ビタミンB群と脳　メカニズム、用量、有効性のレビュー

1推奨一日摂取量;2上限値-米国医学研究所食品栄養委員会は、RDAを算出するのに必要なデータが不足しているため、「十分な摂取量」と推定している;3ビタミンB12欠乏症の方が多い;4葉酸欠乏症の方が多い。

重要なポイントのひとつは、我々や他の動物は進化の過程で、一般的にビタミンの群特異的なパレットを合成する能力を失ってきたということである。生物が生存に必要な化合物を合成する能力を失うと、なぜ得をするのかという明らかな進化論的パラドックスは、進化の過程で、ビタミンは食物連鎖の中で普遍的かつ豊富に供給されてきたという事実によって解決される。したがって、「ビタミン」を環境から単純に隔離することができる生物は、進化的に有利であると考えられる。なぜなら、これらの化合物の内因性酵素によるデノボ合成プロセスは、エネルギー消費、細胞機械の必要性、代謝に伴う酸化ストレスという点で不利なコストを伴うからである[3,4]。ヒトに必要なビタミンに関して、このプロセスの最も明確な例は単糖類の「ビタミンC」である。唯一の例外はモルモット、コウモリ、数羽の鳥類、そして類人猿類（ヒトを含むオナガザル、サル、類人猿）である。ヒトと霊長類の近縁種の場合、ビタミンCを合成できないのは、アスコルビン酸の合成経路の酵素であるl-グロノラクトンの遺伝子が変異したためである。同様にビタミンB群に関しても、脊椎動物と無脊椎動物の分岐以来、ビタミンB6（ピリドキサール5′-リン酸）の合成に必要な酵素を発現する必要遺伝子の1つ以上が、動物界の枝分かれで何度か別々に失われており、すべての哺乳類を含む動物の大多数が、この化合物を内因的に合成できないままになっている[6]。同様に、葉酸（ビタミンB9）を自家合成する能力も、動物界が分岐する以前に失われたが、このクレードは、食事から葉酸をサルベージしてリサイクルするのに必要な合成経路遺伝子を保持している[7]。

もちろん、食物から普遍的なビタミンを隔離する必要性が進化してきたということは、あなたの種が必要なビタミンを食事から容易に摂取し続けられるかどうかにかかっている。植物由来の野菜、果物、ナッツ類に、魚や肉があればそれを食べるという、農業以前の微量栄養素に富んだ食生活は、現代の高エネルギー、高消化性、微量栄養素欠乏の典型的な食生活に取って代わられた。先進国社会で見られる高水準のビタミン欠乏症や、肥満、心血管疾患、認知症など、関連する「生活習慣病」の多くは、このような進化的な食生活と現代の食生活との乖離が背景にあることが示唆されている[25,26,27,28]。確かに、「地中海食」（果物、野菜、豆類、単純炭水化物よりも複雑な炭水化物、オリーブ油、赤ワインを多く摂取し、魚や白身肉を適度に摂取することが代表的である）の遵守率が高まると、ビタミンB群を含むすべてのビタミンとミネラルの摂取量が増加することが研究で示唆されている。逆に、「欧米型」食事パターン（加工肉、赤身肉、バター、高脂肪乳製品、卵、精製された穀物や砂糖の多量摂取に代表される）への固執が強まると、ビタミンやミネラルの摂取量が減少する一般的なパターンと関連する。これにはビタミンB群のほとんどが含まれるが、赤身肉に特に多く含まれるビタミンB12は顕著な例外である[29,30]。

2. ビタミンB群の作用機序と機能

ビタミンB群は、細胞生理機能のあらゆる側面を支える酵素プロセスのかなりの部分で補酵素として作用する。補酵素として生物学的に活性なビタミンは、タンパク質の「アポ酵素」内で結合して「ホロ酵素」を形成し、その結果、触媒できる反応の多様性という点で酵素の能力を高める[8]。このような役割を果たすビタミンB群は、細胞機能の大部分において重要な相互作用を担っている。そのユビキタス性の一例として、ビタミンB6の主要な生理活性型であるピリドキサール5′-リン酸は、アミノ酸の合成、分解、相互変換に必要な140以上の別々のユビキタス酵素の機能において必須の補酵素であり[15]、一方、パントテン酸の活性補酵素型であるコエンザイムA（CoA）は、全哺乳類酵素の約4%にとって必須の補酵素である[31]。ビタミンB群は、代謝基質の直接的な前駆体としても機能することが少ない。例えば、CoAはアセチル化されてアセチル-CoAを形成するが、これは細胞エネルギーの生成と複数の生理活性化合物の合成の両方の中間化合物である。同様に、ナイアシンもADP-リボースの前駆体であり、ADP-リボースは非酵素的な細胞内での複数の役割を果たす。

全体として、ビタミンB群が担う多くの機能は、一般に、エネルギーの生成につながる異化代謝と、生理活性分子の構築と変換をもたらす同化代謝における役割に細分化できる。

異化エネルギー産生：ビタミンB群の一つ以上は、細胞内でエネルギーを生成する絶対不可欠な異化過程のあらゆる側面に関与しており[17]、ビタミンB群の一つでも欠乏すると、この過程に悪影響を及ぼす。ここで特に重要なのは、活性型のチアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸は、クエン酸サイクル、電子伝達連鎖、その結果としてのアデノシン三リン酸（ATP）の形成、細胞のエネルギー通貨といった直接的な役割を通じて、ミトコンドリアの好気呼吸と細胞のエネルギー産生に不可欠な補酵素であるということである。アセチル-CoA（パントテン酸を含む）は、このサイクルの主要な基質となる[9,11,14,32,33,34]。加えて、チアミンとビオチン/ビタミンB12は、それぞれグルコース[9]、脂肪酸とアミノ酸のミトコンドリア代謝[11]において、交差する独自の重要な役割を担っており、クエン酸サイクルの基質となっている。ミトコンドリアにおける中心的な異化プロセスであるクエン酸サイクルと電子伝達鎖に対するビタミンB群の相互関連性を図1に示す。

図1　ミトコンドリアのエネルギー生産におけるビタミンB群の役割

クエン酸サイクル（トリカルボン酸/クレブスサイクル）は、真核生物のミトコンドリアでATPの形で、エネルギーを生成する一連の化学反応である。炭水化物、脂肪、タンパク質は、最初にアセチル-CoAに変換され、最も頻繁にピルビン酸を介して、その後、電子輸送チェーンにクエン酸サイクルによって生成されたエネルギーを転送するNADHとFADH2の生産につながる8つの酵素反応を経ている。これは順番にATP、細胞のエネルギー通貨の合成につながる。ビタミンB群は、FAD（B2NAD（B3およびCoA（B5またはCo-酵素Q10（B5）の構成要素として、そのような共因子/酵素としてこのプロセスに（示されているように）貢献している。サイクルの中間化合物はまた、アミノ酸および脂肪酸を含む他の化合物の合成のための基質として隔離され、いくつかはその後、サイクルの外で行われるアナプレロティック合成によって補充されなければならない。最も一般的な例は、メチオニンサイクル内のメチオニンから生成されたα-ケト酪酸からのサクシニル-CoAの増強である（図2を参照およびピルビン酸から直接オキサロ酢酸の合成。略語　BCKDC、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体;CS、クエン酸合成酵素;CoA、コエンザイムA;FAD/FADH2,フラビンアデニンジヌクレオチド（酸化/還元）;IDH、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ;NAD、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（+/H=酸化/還元）。MDH、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ;MCM、メチルマロニル-CoAムターゼ;OGDH、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ;PCC、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ;PC、ピルビン酸カルボキシラーゼ;PD、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ;SCS、サクシニル-CoA合成酵素;SQR、サクシネート-コエンザイムQ還元酵素。

同化プロセス：ビタミンに依存したクエン酸サイクルは、エネルギーだけでなく、アミノ酸、脂肪酸、ピリミジンなど数多くの主要化合物の生合成のための中間体も供給する。アミノ酸、プリン、ピリミジンなどの機能性化合物や、分子が生化学反応に関与するために必要なメチル基が、炭素の一単位の付加によって細胞内で生成される過程である。特に重要なのは、いくつかのビタミンB群の補酵素が、相互に関連する2つのユビキタスな細胞内プロセスに寄与していること：葉酸サイクル”では、食事から摂取されたテトラヒドロ葉酸（葉酸の活性型の一つ）がいくつかの酵素的修飾を経て循環し、最終的に一炭素代謝に必要な一炭素単位を提供する。「メチオニンサイクル」では、アミノ酸のメチオニンとホモシステインが相互変換され、S-アデノシルメチオニン（SAM）の形ですべてのゲノムおよび非ゲノムのメチル化反応に必要なメチル基が合成される。これら2つの酵素サイクルは、他の経路との相互作用を含め、細胞機能に不可欠である。後者の例として、微量アミンとカテコールアミンの神経伝達物質合成と一酸化窒素産生に不可欠な補酵素であるテトラヒドロビオプテリンのジヒドロビオプテリンからの再吸収は、葉酸サイクルによって産生される酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼの供給によって速度が制限される[36,37]。同様に、ホモシステインをシステインに変換し、最終的に強力な内因性抗酸化物質であるグルタチオンの合成とクエン酸サイクルの基質の生成につながるトランス硫酸化経路は、メチオニンサイクルの直接的産物である。葉酸とビタミンB6、B12の役割は、これらの交差するサイクルにおいてよく認識されているが（下記の「ホモシステイン仮説」を参照）、他のビタミンB群の貢献はほとんど認められていない。この点に関して、リボフラビンの活性型は、葉酸サイクルではメチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）との補酵素であり、メチオニンサイクルではメチオニン合成酵素のリサイクルを制限する。同様に、ナイアシンはNADの形で、葉酸/テトラヒドロビオプテリンサイクルのジヒドロ葉酸レダクターゼとメチオニンサイクルのS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの酵素に必要な補因子である。これらの交差する細胞サイクルの最終的な機能産物と、ビタミンB群の全種類による律速寄与を図2に示す。

図2　相互に連結した葉酸とメチオニンのサイクル

食事中の葉酸は葉酸サイクルに入り、DNA/RNAとホモシステインからメチオニンを再生するために必要なメチル基の合成に必要な一炭素単位を生成するいくつかの酵素修飾を介して回転する。「メチオニンサイクル」は、S-アデノシルメチオニン（SAM）の形で、すべてのゲノムおよび非ゲノムのメチル化反応に必要なメチル基を提供する。これらの2つの酵素サイクルは、他の経路との相互作用を介しても含めて、細胞機能に不可欠である。後者の例として、テトラヒドロビオプテリンのジヒドロビオプテリンからの再サルベージは、微量アミンとカテコールアミンの神経伝達物質合成と一酸化窒素生産に不可欠な補因子であり、葉酸サイクルによって生成される酵素ジヒドロ葉酸還元酵素の提供によって速度が制限されている。* FAD（ビタミンB2）は、メチオニン合成酵素のためのビタミンB12補酵素のリサイクルにおいて、メチオニン合成酵素還元酵素の補酵素となる。

略語

AADC、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素;AAAH、芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ;ATP、アデノシン三リン酸;BH2,ジヒドロビオプテリン;BH4,テトラヒドロビオプテリン。CBS、シスタチオニンβ合成酵素;CGL、シスタチオニンγ-リアーゼ;DHFR、ジヒドロ葉酸還元酵素;dTMP、チミジン一リン酸;dUMP、デオキシウリジン一リン酸;GR、グルタチオン還元酵素。GSSG、グルタチオンジスルフィド;MAT、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ;MS、メチオニン合成酵素;MTHFR、メチルテトラヒドロ葉酸還元酵素;NOS、一酸化窒素合成酵素。SAH、S-アデノシルホモシステイン;SAHHH、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ;SAM、S-アデノシルメチオニン;SH、セリンヒドロキシメチル転移酵素;THF、テトラヒドロ葉酸塩;TS、チミジル酸塩合成酵素。

これらのビタミンB群のいずれかの欠乏の多くの結果のちょうど1つは（図2を参照その蓄積と潜在的な、負の細胞の結果の数につながる、ホモシステインの自然な分解とリサイクルの潜在的な妨害である。これと一緒に、ホモシステインレベルが心血管疾患や神経変性疾患などの病理学的疾患の範囲に苦しんでいる人に増加しているという観察は、脳機能上のビタミンB群の効果に人間の研究の多くを駆動してきた。「ホモシステイン仮説」をもたらした。この仮説については、以下で詳しく説明し、考察していく。

2.1. ビタミンB群の脳特有の役割

脳は体内で最も代謝活性の高い臓器であり、体重の2%しかないが、体全体のエネルギー消費量の20%以上を占める[38]。したがって、ビタミンB群の一般的な代謝機能は、神経化学合成における役割と並んで、脳機能に特別な影響を及ぼすと考えられる。実際、脳機能におけるビタミンB群の重要性は、各ビタミンが血液脳関門および/または脈絡叢を通過する際に、専用の輸送機構によって積極的に輸送されるという事実からも明らかである。脳内では、特異的な細胞内取り込み機構によって分布が決定され、ビタミンB群はいずれも1日あたり8%から100%という高いターンオーバーを示す一方で、その濃度は脳内の複数の恒常性維持機構によって厳密に調節されている[39,40]。このため、脳内濃度は比較的高く保たれている。例えば、メチルテトラヒドロ葉酸（葉酸の主な循環型）の脳内濃度は血漿中の4倍であるのに対し[39]、ビオチンとパントテン酸は血漿中の最大50倍の濃度で脳内に存在する[41]。