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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7970394/
JAMA Cardiol.2021年5月;6(5):509-520.
2021年3月17日オンライン公開doi:10.1001/jamacardio.2021.0131
キーポイント
質問
左室駆出率と歪みに基づく収縮機能の微妙な障害は、晩年の心不全リスクと関連するか？
所見
この地域ベースのコホート研究では、3552人の高齢者参加者のうち、983人（27.7%）が以下の1つ以上を有していた。中央値5.5年の追跡調査において、左室駆出率、縦ひずみ、および周方向ひずみがこれらの閾値を下回る値は、臨床的併存疾患、拡張機能、および互いに独立して、心不全および駆出率低下を伴う心不全の発生とそれぞれ関連していた。
意味
現在のルーチン的な左室機能評価では、晩年における予後的に重要な収縮機能障害の有病率を大幅に過小評価している可能性がある。
概要
重要性
微妙な潜在的収縮機能障害と晩年の心不全発症との関連性については、限られたデータしか存在しない。
目的
収縮能の不顕性障害と晩年の心不全発症との独立した関連性を評価すること。
デザイン、設定、参加者
本研究は、前向き地域密着型コホート研究であるAtherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究の心不全のない参加者で、5回目の研究訪問時（2011年1月1日から2013年12月31日）にプロトコル心エコーを受けた人を対象に、タイムトゥイベント解析を行ったものである。所見は、Copenhagen City Heart Study（CCHS）の参加者において独立して検証された。データ解析は、2018年6月1日から2020年2月28日まで実施した。
露出度
左室駆出率、縦方向ひずみ、円周方向ひずみを2次元およびひずみ心エコーで測定した。
主な成果・指標
主なアウトカムは、追跡期間中央値5.5年（四分位範囲5.0～5.8）における心不全と左室駆出率維持および低下を伴う心不全の発症と判定されたものである。Cox比例ハザード回帰モデルでは、人口統計学，高血圧，糖尿病，肥満，喫煙，冠動脈疾患，推定糸球体濾過量，左室 mass index，e′，E/e′，left atrial volume indexを補正した。心血管系疾患や危険因子のない374人の参加者において、10%下限値を決定した。
結果
ARIC参加者4960人（平均[SD]年齢75[5]歳;2933[59.0%]女性;965[19%]黒人）のうち、左室駆出率が50%未満だったのは76人（1.5%）のみであった。左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの評価が完了した3552名において、983名（27.7%）は以下の所見のうち1つ以上を有していた。左室駆出率が60%未満、縦ひずみが16.0%未満、円周方向ひずみが23.7%未満であった。連続的または二分法でモデル化すると、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの悪化はそれぞれ独立して心不全の発症と関連していた。左室駆出率の1SD減少あたりの調整後ハザード比（HR）は1.41（95%CI、1.29-1.55）、左室駆出率60%未満のHRは2.59（95%CI、1.99-3.37）であった。連続縦ひずみ（HR,1.37;95%CI,1.22-1.53)と二分化縦ひずみ（HR,1.93;95%CI,1.46-2.55)と連続円周方向ひずみ（HR,1.39;95%CI,1.22-1.57)と二分化円周方向ひずみ(HR,2.30;95%CI,1.64-3.22)について同様の所見が観察された。左室駆出率の障害に関連する心不全または死亡の発生リスクの大きさは、ARICベースの限界値（HR、1.88,95%CI、1.58-2.25）と比較して、ガイドラインを使用した方が大きかったが、障害と分類された参加者の数は少なかった（左室駆出率<60%に基づいて692[13.9%]に対してガイドライン基準では104[2.1%])．左室駆出率が60%未満の場合の集団帰属リスクは、ガイドラインに基づく制限値を用いた場合の5%と比較して11%であり、この知見はCCHSの908人の参加者でも再現された。
結論と関連性
これらの知見は、収縮機能の比較的微妙な障害（左室駆出率または歪みに基づいて検出）が、晩年の心不全および左室駆出率低下を伴う心不全の発生と独立して関連していることを示唆している。現在推奨されている左室機能の評価は、この集団における予後的に重要な収縮機能の障害の有病率を大幅に過小評価する可能性がある。
はじめに
心不全の有病率および発症率は、加齢とともに増加する。1加齢はまた、左室（左室）質量の増加、2室サイズの減少、3左室駆出率や分数短縮などの室レベルでの収縮機能測定値の上昇と関連している。3左室歪みは、左室駆出率が保たれているにもかかわらず、収縮期変形の障害を検出し4、高齢は、左室駆出率が高いにもかかわらず、収縮期変形5および予備能6の低下と関連している。7これらの障害は、一般集団における心不全の発症8および心不全有病者における転帰と関連している。9,10これらの知見を総合すると、左室駆出率のみの評価、特に主に若年層から得られた既存の正常下限値（米国心エコー図学会[ASE]ガイドライン11に基づく男性52%未満、女性54%未満）を用いる場合、高齢者における臨床的に関連する収縮機能不全の有病率を過小評価しかねないことが示唆された。私たちは、Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究の高齢者で、5回目の研究訪問時に包括的な心エコー検査を受けた人を対象に、収縮期測定（左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみ）の標準値を調べ、心不全発症や心不全表現型との関連を評価した。私たちは、独立したコホート（Copenhagen City Heart Study[CCHS]）でこの知見を検証した。
メソッド
研究対象者
ARICは、現在進行中の前向きコホート研究であり、そのデザインと方法については以前に詳述した。121987年から1989年にかけて、米国の4つの地域から合計15 792人の中年者が登録された。1987年から1989年にかけて、ノースカロライナ州フォーサイス郡、ミシシッピ州ジャクソン、ミネソタ州ミネアポリス郊外、メリーランド州ワシントン郡という米国の4つの地域から、合計15,792人の中年者が登録された。2011年1月1日から2013年12月31日までに、10330人の生存者のうち合計6538人が、心エコー検査と臨床検査を含む5回目の研究訪問のために再来訪した。本解析では、心エコー検査を受け、5回目の訪問時に心不全の有病がなかった4971人を対象とした。データ解析は、2018年6月1日から2020年2月28日まで実施された。研究プロトコルは、各フィールドセンターの機関審査委員会の承認を得ており、参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提供した。本試験は、Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）報告ガイドラインに従った。
左室収縮期測定値の基準値を設定するために、既往の心血管疾患や危険因子がない参加者の低リスクサブグループを同定した（既報）。このサブグループは、心血管疾患（心不全、冠動脈疾患[CHD]、心房細動、中等度以上の弁膜症）、高血圧、糖尿病、肥満度30以上18未満（体重を身長の2乗で割った値）、慢性腎疾患（推定糸球体ろ過率[eGFR]60mL/min/1.73m2未満）、120ミリ秒以上のQRS時間または喫煙がないことに基づいて定義された13。
臨床的共変量の評価
心血管疾患の有病率は、CHD（心筋梗塞、冠動脈インターベンションの既往、来院時の心エコーによる局所壁運動異常）、心不全または心房細動の有病率、来院時の心エコーによる大動脈または僧帽弁疾患の中度以上のものを対象とした。有病率は 2005年以前は国際疾病分類第9版（ICD-9）退院コード428の入院に基づき、14、2005年以降は既報のとおり医師による判定を追加した。15心房細動の有病率は、1〜5回目の診察時の心電図と退院時の記録を基に、既報のとおりとした。16高血圧と糖尿病の有病率は、1〜5回目の診察時に測定した血圧と血清グルコース、自己申告、投薬に基づくものである。
心エコー図法
ARIC第5施設での心エコー検査のデザインと方法については、左室駆出率、左室容積、ひずみの再現性指標を含めて以前に説明されている。17心エコー図は、認定された超音波検査士によって、統一された撮影装置と撮影プロトコルを用いて実施された。定量的な測定は、ASEの勧告に従って、専用のコアラボで盲検化されたアナリストによって行われた。11,18その他の詳細は、付録のeMethodsに記載されている。左室駆出率は、頂部4室および2室ビューを用いてmodified Simpson法で算出した左室体積から求めた（n=4833）。左室体積測定に頂部画質が不十分な場合、左室駆出率はTeichholzの式を用いて左室寸法から算出した（n=133）。V=D^3∙7/(2.4+D)ここで、Vは体積、Dは寸法である。19左室駆出率は、体積と寸法を正確に測定するための画質が不十分な5名の参加者について、認定心エコー検査医（A.M.S.とH.S.）が目視で推定した。TomTec Cardiac Performance Analysisパッケージを使用して、2次元の頂部4および2室画像で縦ひずみを、50～80フレーム/秒で取得した短軸中位乳頭レベル画像で円周方向ひずみを測定した。
インシデント心不全イベントの把握
この分類には、心不全関連のICD-9コードを持つ入院の医療記録（左室駆出率に関する情報を含む）の包括的な抽出と、その後の医師の判断が含まれる（付録のeMethods）15。左室駆出率が保たれている心不全は、心不全入院時に左室駆出率が50%以上の心不全と判定されたもの、心不全入院時に左室駆出率が50%未満の場合は左室駆出率が低下した心不全（収縮性心不全（HFrEF）と定義された。死亡はNational Death IndexのARICサーベイランスによって確認された。20
独立した再現性のあるコホート：CCHS
CCHS研究は、デンマークの前向きコホート研究である。8,21,22私たちは、65歳以上で心不全の既往がない、第4回CCHS検査（2001〜2003）の心エコーサブ調査から908人を対象とした。左室駆出率は、Teichholzの式を用いて左室寸法から算出した。19参加者は、2014年10月まで、デンマークの登録で、以前に記載されたICD-9コードを使用して、心不全の発生または死亡について追跡調査された。8
統計解析
低リスクサブグループ（n=374）全体および高齢者における先行研究と一致する性別による層別化における左室容積、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの分布の10%および90%パーセンタイル限界（関連する95%CIとともに）を決定するために、分位点回帰（STATA qreg）を使用した。23,24,25,26,27これらの参照限界は、次にARICサンプル全体（n=4971）に適用された。自己申告の人種は、性および人種で調整した分位値回帰モデルにおいて基準値と有意な関連を示さず、人種は性と基準値との関連を有意に修飾しなかった。補足的な解析は、基準値を定義するために、10%ではなく5%の限界値を用いて行われた。
ARIC参加者のうち、5回目の訪問時に心不全の有病がない者を対象に、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみと対数変換したN末プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、中央値5.5年（四分位範囲[IQR]、5.0～5.8）のフォローアップ中の心不全イベント（心不全全体、拡張不全維持、収縮性心不全（HFrEF）、心不全と死亡の複合）についての関連を、多変数の線形およびCox比例ハザード回帰を用いて評価した。モデルは、年齢、性別、人種、高血圧、糖尿病、肥満、喫煙、CHDの既往、心房細動、肥満指数、eGFR、高血圧および抗糖尿病薬の使用、過剰飲酒（週14杯以上と定義）28、および癌歴について調整された。Cox比例ハザード回帰モデルでは、さらに左室 mass index、e′、E/e′、左心房容積指数を調整した。拡張不全の発症リスクについては、収縮性心不全（HFrEF）または左室駆出率不明の心不全を発症した参加者は心不全イベント発生時に打ち切り、収縮性心不全（HFrEF）の発症についてはその逆を行った。左室駆出率不明の心不全のイベントを拡張不全または収縮性心不全（HFrEF）に割り当てる感度分析を追加で実施した。比例性の仮定は、シェーンフェルト残差を用いて検証され、違反は認められなかった。年齢，性，人種を調整した制限付き三次スプラインを用いて、対数変換したNT-proBNP（4ノット）および心不全発症（3ノット）との非線形な関連の可能性を評価した。結び目の数は、モデルのAkaike情報基準を最小化するように選択した（3～5結び目をテスト）。3つの収縮期指標（左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみ）すべてについて完全なデータがあり、心不全の有病がない3552人を対象に、障害された収縮期指標の数と心不全または死亡の発生との関連を評価した。訪問5の不参加に起因する潜在的なバイアスの影響を評価するために、付録のeMethodsに記載されているように、逆減少確率重み付け（IPAW）を使用して追加の感度分析を行った。29,30縦ひずみと円周方向ひずみのデータ欠損の影響を評価するために、付録のeMethodsに記載されているように、連鎖式による多重代入を用いた感度分析を追加で実施した。31
ARIC限界値またはASEガイドラインの閾値（男性52%未満、女性54%未満）を用いて定義した左室駆出率低下による死亡または心不全発症の集団帰属リスク（PAR）を決定した。11PARはSTATAのpunafコマンドを使用して以下のように算出した。PAR%=pdi×[(RRi-1)/RRi],pdiは母集団における総症例のうちi番目の暴露区分の割合、RRiはi番目の暴露区分の修正相対リスクである。左室駆出率に関する私たちの知見を再現するために、左室駆出率とproBNP濃度および心不全または死亡の発生との関連に関する並行分析がCCHSコホートで行われた。CCHSの多変量モデルは、CCHSが主として白人のコホートであるため、年齢と性別でのみ調整した。
2サイドP<0.05を統計的に有意とした。すべての解析はStataソフトウェア、バージョン14.2（StataCorp、LLC）を用いて行った。
結果
ARIC参加者4960名（平均[SD]年齢75[5]歳、平均[SD]、2933[59.0%]女性、965[19%]黒人）において、左室駆出率は全参加者で、縦ひずみは4672名、円周方向ひずみは3703名で入手可能だった（表1）。平均（SD）左室駆出率は65.7（5.9%）、50%未満は76人（1.5%）であった。平均（SD）縦ひずみは18.1（2.4%）、平均（SD）円周方向ひずみは28.0（3.6%）であった。
表1 ARIC参加者の心不全危険因子の状態による臨床的特徴a
| 特徴 | 全体(N=4971) | 低リスク参照群（n=374） | 心不全の危険因子を持つ参加者(n=4579) | P値 |
|---|---|---|---|---|
| 人口統計 | ||||
| 年齢、平均（SD）、歳 | 75.3(5.1) | 74.1(4.6) | 75.4(5.1) | <.001 |
| 女性の性 | 2933(59.0) | 252(67.4) | 2681(58.5) | .003 |
| ブラック | 965(19.4) | 26(7.0) | 939(20.5) | <.001 |
| フィールドセンター | ||||
| ノースカロライナ州フォーサイス郡 | 1195(24.0) | 104(27.8) | 1091(23.8) | <.001 |
| ジャクソン（ミシシッピ州 | 869(17.5) | 24(6.4) | 845(18.5) | |
| ミネアポリス（ミネソタ州 | 1547(31.1) | 154(41.2) | 1393(30.4) | |
| メリーランド州ワシントン郡 | 1360(27.4) | 92(24.6) | 1268(27.7) | |
| 臨床的共変量 | ||||
| 高血圧症 | 4017(80.8) | 0 | 4017(87.7) | <.001 |
| 高血圧症治療薬の使用 | 3129(62.9) | 0 | 3129(68.3) | <.001 |
| 糖尿病 | 1692(34.0) | 0 | 1692(37.0) | <.001 |
| 糖尿病治療薬の使用状況 | 845(17.0) | 0 | 845(18.5) | <.001 |
| 肥満 | 1599(32.2) | 0 | 1599(34.9) | <.001 |
| 慢性腎臓病 | 1241(25.0) | 0 | 1241(27.1) | <.001 |
| 心房細動 | 289(5.8) | 0 | 289(6.3) | <.001 |
| 冠状動脈性心臓病 | 496(10.0) | 1(0.3) | 495(10.8) | <.001 |
| 現在の喫煙状況 | 284(5.7) | 0 | 284(6.2) | <.001 |
| 喫煙歴のある方 | 3009(60.5) | 198(52.9) | 2811(61.4) | .002 |
| がんの既往歴 | 158(3.2) | 0 | 158(3.4) | .003 |
| 過度のアルコール使用 | 108(2.1) | 0 | 108(2.4) | <.001 |
| BMI、平均値（SD） | 28.3(5.4) | 24.9(2.7) | 28.8(5.6) | <.001 |
| 血圧、平均（SD）、mmHg | ||||
| シストリック | 130(18) | 121(11) | 131(18) | <.001 |
| 拡張期 | 67(10) | 64(8) | 67(10) | <.001 |
| 心拍数、平均（SD）、拍/分 | 62(10) | 60(8) | 62(10) | <.001 |
| バイオマーカー | ||||
| NT-proBNP、中央値（IQR）、ng/mL | 116(58-226) | 85(52-150) | 120(59-233) | <.001 |
| 高感度トロポニンT、中央値（IQR）、ng/L | 10.0(7.0-15.0) | 8.0(6.0-10.0) | 10.0(7.0-15.0) | <.001 |
| 高感度C反応性蛋白、中央値（IQR）、mg/L | 1.9(0.9-4.1) | 1.3(0.7-2.5) | 2.0(1.0-4.1) | <.001 |
| eGFR、平均（SD）、mL/min/1.73 m2 | 71(16) | 78(10) | 70(17) | <.001 |
| 糖化ヘモグロビン、平均（SD）、%。 | 5.9(0.8) | 5.5(0.3) | 5.9(0.8) | <.001 |
| 心エコー図検査所見、平均値（SD） | ||||
| 左室駆出率,%. | 65.7(5.9) | 66.4(4.8) | 65.5(6.2) | .02 |
| 拡張終末期容積、mL | 80.7(23.3) | 75.0(18.9) | 81.2(23.5) | <.001 |
| 収縮末期容積、mL | 28.1(11.1) | 25.4(8.1) | 28.3(11.3) | <.001 |
| 左室縦ひずみ、%. | 18.1(2.4) | 18.8(2.2) | 18.1(2.4) | <.001 |
| 左室円周方向ひずみ、%. | 28.0(3.6) | 28.1(3.5) | 28.0(3.6) | .60 |
| 左室マスインデックス、g/m2 | 77.9(18.6) | 70.1(13.5) | 78.5(18.8) | <.001 |
| 中隔E′、cm/s | 5.7(1.5) | 6.2(1.6) | 5.7(1.5) | <.001 |
| E波、cm/s | 66.6(17.8) | 65.1(15.6) | 66.7(18.0) | .09 |
| セプタルE/E′ | 12.2(4.1) | 10.9(3.1) | 12.3(4.1) | <.001 |
| LA容積指数、mL/m2 | 25.4(8.5) | 22.8(6.2) | 25.6(18.6) | <.001 |
SI換算係数。C反応性タンパク質をミリグラム/リットルに変換する場合は10倍、NT-proBNPをナノグラム/リットルに変換する場合は1倍、トロポニンTをマイクログラム/リットルに変換する場合は1倍となる。
aデータは特に断りのない限り、患者数（%）で表示されている。
収縮機能測定の基準限界値
低リスク基準サブグループの374人（研究サンプルの7.5%）は、他の研究サンプルと比較して、若く、男性および黒人の割合が低く（表1）、NT-proBNP、高感度トロポニンT、高感度CRPの値が低値だった。低リスク基準サブグループでは、左室駆出率の10%限界値は女性60.4%、男性59.6%、縦ひずみの10%限界値は女性16.0%、男性16.0%、円周方向ひずみの10%限界値は女性24.0%、男性22.8%となった（付録の表1参照）。IPAWを組み込んだ解析でも同様の基準値（左室駆出率：女性59.4%、男性60.5%、縦ひずみ：女性・男性とも16.0%、円周方向ひずみ：女性22.9%、男性24.1%）が認められた（別添表2）。
収縮期測定とNT-proBNP濃度
全試験サンプルにおいて、左室駆出率は4971人中692人（13.9%）で基準値60%未満，縦ひずみは4672人中839人（18.0%）で基準値16%未満，円周方向ひずみは3703人中377人（10.2%）で基準値23.7%未満であった。左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの基準値未満は、女性と比較して男性で、白人と比較して黒人でより頻繁に見られた（別添の表3）。3552人中983人（27.7%）で、左室駆出率または歪みの少なくとも1つの測定値が損なわれており、3つの測定値すべてが得られていた。
左室駆出率，縦ひずみ，円周方向ひずみの低下は、それぞれNT-proBNP濃度の上昇と非線形に関連していた（図1A，C，E）。NT-proBNP濃度の急峻な上昇は、ARICに基づく基準値に近い値で観察された。性別は縦ひずみおよび円周方向ひずみとNT-proBNPの関連を有意に修飾し、女性に比べて男性でその関連が強かった（別添図）。人種による有意な影響修飾は観察されなかった。
図1 左室収縮期指標およびN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）と心不全（心不全）発症の関連性
制限付き三次スプラインは、収縮機能の指標（左室駆出率[左室駆出率]，縦方向のひずみ[縦ひずみ]，周方向のひずみ[円周方向ひずみ]）およびNT-proBNPと心不全発症（100人年当たりの発症率）の関連を、年齢，性，人種／民族で補正して示したものである。ARICはAtherosclerosis Risk in Communities（地域社会における動脈硬化リスク）を示す。網掛けは95%CIを示す。
収縮期の指標、心不全の発症、心不全の表現型
ARICに基づく限界値を用いて連続的および二項対立的にモデル化すると、人口統計（性、年齢、人種）、臨床共分散（高血圧、糖尿病、肥満、喫煙、心筋梗塞の既往、eGFR）、拡張期指標（e′、E/e′比、左房容積指数、左室 mass index）を調整したモデルにおいて、左室駆出率低下と心不全発生または死亡リスクがそれぞれ中央値5年半で大きく関連することがわかった。5年（IQR,5.0-5.8 years）（表2;図1B、D、F）、各収縮期指標に同様の大きさの効果があった（左室駆出率のSDあたりのHR,1.20;95%CI,1.12-1.29;縦ひずみのSDあたりのHR,1.19;95%CI,1.10-1.29;および円周方向ひずみのSDあたりのHR,1.17;95%CI,1.07-1.28）。縦ひずみと円周方向ひずみは、左室駆出率を追加調整しても、心不全入院との関連は保たれた（別添表4）。左室駆出率と心不全発症との関連は、女性よりも男性で強かった（男性：SDあたりのHR、1.51;95%CI、1.34-1.70;女性：SDあたりのHR、1.25;95%CI、1.07-1.45;相互作用についてP=0.01）。性別や人種による他の効果修飾は観察されなかった。左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの低値は、心不全対全死亡のリスクとより強固に関連していた（SDあたりのHR、1.41;95%CI、1.27-1.55 vs SDあたりのHR、1.08;95%CI、0.99-1.17、左室駆出率は1.25;95%CI、1.07-1.45;相互作用はP=0.01）。左室駆出率では17;SDあたりのHR、1.37;95%CI、1.21-1.55 vs SDあたりのHR、1.09;95%CI、0.99-1.19;縦ひずみではSDあたりのHR、1.41;95%CI、1.21-1.55、円周方向ひずみではSDあたりのHR、1.09;95%CI、0.99-1.19）(表2).この追跡期間中の死亡率は、100人年当たり2.2（95%CI、2.0-2.4）人であった。収縮期の3つの指標をすべて同時に含む解析（n=3552）では、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの値が基準値を下回っても、心不全の発生とは独立して関連していた（左室駆出率ではHR、1.97;95%CI、1.39-2.79;縦ひずみではHR、2.17;95%CI、1.57-2.99;円周方向ひずみではHR、1.71;95%CI、1.18-2.48）（付録のeTable5）。心不全または死亡の発生率は、それぞれの基準値以下の収縮期測定の回数が増えるにつれて段階的に増加した（図2）。しかし、連続的にモデル化した場合、3つの収縮期変数のすべてを同時に解析しても、左室駆出率と縦ひずみだけが心不全の発生と独立して関連していた（左室駆出率はHR,1.35;95%CI,1.16-1.56;縦ひずみはHR,1.45;95%CI,1.16-1.56;円周方向ひずみはHR,1.08;95%CI,0.93-1.25)(別紙の表5)。同様の結果は、シンプソン法で左室駆出率が測定可能な参加者（n=4833）のみに限定し（補足の表6）、ベースライン（訪問5）と心不全入院時の間に間隔心筋梗塞があった参加者（n=151）を除く感度分析でも観察された（補足の表7）。
表2 ARICに基づく基準値aを用いた左室収縮機能の障害と死亡または心不全入院および心不全の表現型との関連性
| バリアブル | 患者数 | イベント数(%) | イベント発生率（95%信頼区間）、100PY当たり | 人口統計学的および臨床的共変量による調整後 | 人口統計学、臨床共分散、左室Mi、拡張機能で調整 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P値 | 1SD減少あたりのHR（95%CI | P値 | HR（95%CI） | P値 | 1SD減少あたりのHR（95%CI | P値 | ||||
| 心不全による入院または死亡の発生 | |||||||||||
| 左室駆出率,%. | |||||||||||
| 減損していない | 4279 | 587(14) | 2.6(2.4-2.8) | 1【参考 | <.001 | 1.26(1.18-1.35) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.20(1.12-1.29) | <.001 |
| 障害者 | 692 | 175(25) | 5.1(4.4-6.0) | 1.63(1.36-1.97) | 1.54(1.27-1.86) | ||||||
| 縦ひずみ,%. | |||||||||||
| 減損していない | 3833 | 495(13) | 2.4(2.2-2.7) | 1【参考 | <.001 | 1.27(1.18-1.37) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.19(1.10-1.29) | <.001 |
| 障害者 | 839 | 211(25) | 4.9(4.3-5.7) | 1.68(1.41-2.00) | 1.50(1.25-1.80) | ||||||
| 円周方向ひずみ、%。 | |||||||||||
| 減損していない | 3326 | 441(13) | 2.5(2.3-2.8) | 1【参考 | <.001 | 1.19(1.09-1.30) | <.001 | 1【参考 | .002 | 1.17(1.07-1.28) | <.001 |
| 障害者 | 377 | 87(23) | 4.4(3.6-5.4) | 1.58(1.23-2.03) | 1.49(1.15-1.91) | ||||||
| 心不全入院の発生 | |||||||||||
| 左室駆出率,%. | |||||||||||
| 減損していない | 4279 | 194(5) | 0.9(0.7-1.0) | 1【参考 | <.001 | 1.58(1.43-1.75) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.41(1.27-1.55) | <.001 |
| 障害者 | 692 | 96(14) | 2.8(2.3-3.4) | 2.68(2.04-3.52) | 2.34(1.77-3.09) | ||||||
| 縦ひずみ,%. | |||||||||||
| 減損していない | 3833 | 166(4) | 0.8(0.7-1.0) | 1【参考 | <.001 | 1.63(1.45-1.83) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.37(1.21-1.55) | <.001 |
| 障害者 | 839 | 107(13) | 2.5(2.1-3.0) | 2.55(1.95-3.32) | 1.92(1.44-2.55) | ||||||
| 円周方向ひずみ、%。 | |||||||||||
| 減損していない | 3326 | 151(5) | 0.9(0.7-1.0) | 1【参考 | <.001 | 1.52(1.33-1.74) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.41(1.24-1.61) | <.001 |
| 障害者 | 377 | 49(13) | 2.5(1.9-3.3) | 2.56(1.79-3.66) | 2.18(1.50-3.16) | ||||||
| 全死因死亡率 | |||||||||||
| 左室駆出率,%. | |||||||||||
| 減損していない | 4279 | 464(11) | 2.0(1.8-2.2) | 1【参考 | .05 | 1.11(1.03-1.21) | .01 | 1【参考 | .13 | 1.08(0.99-1.17) | .07 |
| 障害者 | 692 | 112(16) | 3.1(2.6-3.7) | 1.25(1.00-1.57) | 1.20(0.95-1.51) | ||||||
| 縦ひずみ,%. | |||||||||||
| 減損していない | 3833 | 384(10) | 1.9(1.7-2.0) | 1【参考 | .004 | 1.13(1.04-1.24) | .01 | 1【参考 | .03 | 1.09(0.99-1.19) | .07 |
| 障害者 | 839 | 143(17) | 3.2(2.7-3.7) | 1.36(1.10-1.67) | 1.27(1.02-1.58) | ||||||
| 円周方向ひずみ、%。 | |||||||||||
| 減損していない | 3326 | 346(10) | 1.9(1.7-2.1) | 1【参考 | .50 | 1.04(0.94-1.15) | .43 | 1【参考 | .68 | 1.03(0.94-1.14) | .51 |
| 障害者 | 377 | 52(14) | 2.5(1.9-3.2) | 1.11(0.81-1.52) | 1.07(0.78-1.47) | ||||||
| 左室駆出率≧50%の心不全の発症。 | |||||||||||
| 左室駆出率,%. | |||||||||||
| 減損していない | 4279 | 106(2) | 0.5(0.4-0.6) | 1【参考 | .58 | 1.08(0.90-1.29) | .42 | 1【参考 | .86 | 1.04(0.87-1.23) | .68 |
| 障害者 | 692 | 23(3) | 0.7(0.4-1.0) | 1.15(0.69-1.92) | 1.05(0.63-1.75) | ||||||
| 縦ひずみ,%. | |||||||||||
| 減損していない | 3833 | 90(2) | 0.4(0.4-0.5) | 1【参考 | .14 | 1.16(0.96-1.39) | .12 | 1【参考 | .86 | 1.00(0.83-1.20) | .98 |
| 障害者 | 839 | 31(4) | 0.7(0.5-1.0) | 1.40(0.90-2.18) | 1.05(0.65-1.69) | ||||||
| 円周方向ひずみ、%。 | |||||||||||
| 減損していない | 3326 | 82(2) | 0.5(0.4-0.6) | 1【参考 | .88 | 0.88(0.70-1.10) | .25 | 1【参考 | .74 | 0.85(0.68-1.07) | .16 |
| 障害者 | 377 | 10(3) | 0.5(0.3-0.9) | 1.05(0.53-2.10) | 0.88(0.43-1.81) | ||||||
| 左室駆出率が50%未満の心不全が発症した場合 | |||||||||||
| 左室駆出率,%. | |||||||||||
| 減損していない | 4279 | 59(1) | 0.3(0.2-0.3) | 1【参考 | <.001 | 2.22(1.96-2.52) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.90(1.66-2.18) | <.001 |
| 障害者 | 692 | 64(9) | 1.9(1.5-2.4) | 5.78(3.89-8.60) | 4.71(3.15-7.05) | ||||||
| 縦ひずみ,%. | |||||||||||
| 減損していない | 3833 | 51(1) | 0.3(0.2-0.3) | 1【参考 | <.001 | 2.34(1.96-2.78) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 1.95(1.62-2.35) | <.001 |
| 障害者 | 839 | 64(8) | 1.5(1.2-1.9) | 4.89(3.26-7.34) | 3.63(2.37-5.57) | ||||||
| 円周方向ひずみ、%。 | |||||||||||
| 減損していない | 3326 | 44(1) | 0.3(0.2-0.3) | 1【参考 | <.001 | 2.49(2.08-2.98) | <.001 | 1【参考 | <.001 | 2.24(1.87-2.68) | <.001 |
| 障害者 | 377 | 37(10) | 1.9(1.4-2.6) | 5.97(3.62-9.82) | 5.09(3.06-8.47) | ||||||
a低リスクサブグループの10%限界値を用いて、左室駆出率の低下は女性59.4%未満、男性60.4%未満と定義された。縦ひずみのカットオフ値は女性で16.0%、男性で16.0%であった。円周方向ひずみのカットオフ値は女性で22.8%、男性で24.0%であった。イベント数、パーセンテージ、イベント発生率は、正常（参照）群と障害（ARICカットオフで定義）群について記載した。Cox比例ハザード回帰モデルによるHRは、人口統計（年齢、人種、性別）、臨床共分散（高血圧、糖尿病、喫煙、冠動脈疾患、心房細動、肥満度、eGFR、高血圧および糖尿病治療薬の使用、過剰飲酒、癌歴）、左室Mi、拡張機能（中隔e′、中隔E/e′、LAVi）により調整された。心不全入院時に左室駆出率が50%未満または左室駆出率が不明の心不全イベントを起こした参加者は、左室駆出率50%以上の心不全をエンドポイントとしたインシデント解析で打ち切られた。逆に、左室駆出率が50%未満の心不全発症をエンドポイントとした解析では、心不全入院時の左室駆出率が50%以上の心不全イベント、または左室駆出率が不明の心不全イベントは打ち切られた。
図2 左室収縮機能障害の分布と心不全および死亡との関連性
A,Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）参加者で、5回目の来院時に心不全を発症していない者における収縮機能の各測定値の単独および組み合わせによる異常値の割合。左室駆出率（左室駆出率）が50%未満の割合は1%（n=50）で、そのうち35人は縦方向のひずみ（縦ひずみ）と周方向のひずみ（円周方向ひずみ）に異常があり、9人は縦ひずみに異常があるが円周方向ひずみはない、3人は円周方向ひずみに異常があるが縦ひずみはない、であった。左室駆出率が40%未満の者は5名で、その全員が縦ひずみと円周方向ひずみにも異常があった。B,収縮期障害の回数に応じた心不全または死亡の発生率（100人年当たり）。年齢、性別、人種、医療機関によって補正したCox比例ハザード回帰モデルによるP値を示す。エラーバーは95%CIを示す。
訪問5日目以降に心不全を発症した290人のうち、心不全発症時の左室駆出率は129人（44.5%）が50%以上、123人（42.4%）が50%未満、38人（13.1%）が入手不可能であった。各収縮期測定値の基準値以下は、臨床的共変量および拡張期測定値で調整した後でも、収縮性心不全（HFrEF）発症のリスクと関連していた（表2）。さらに、縦ひずみと円周方向ひずみは、左室駆出率でさらに調整した後（付録の表4）、および左室駆出率が60%以上の人に限定した分析でも収縮性心不全（HFrEF）との関連が保たれた（1SDあたりの完全調整HR、1.52;95%CI、1.15-2.03;縦ひずみのP=.004;1SDあたりの調整HR、2.55;95%CI、1.79-3.63;円周方向ひずみのP<0.001）。一方、収縮期の指標は、調整モデルにおいて拡張不全の発症と関連していなかった。これらの知見は、左室駆出率不明の心不全イベントを拡張不全または収縮性心不全（HFrEF）として扱う解析（付録の表8）およびより少ない共変量で調整するモデル（付録の表9）でも一貫していた。すべてのtime-to-event解析において、以下の感度解析で同様の結果が得られた。(1)基準限界を定義するために、10%限界の代わりに低リスク基準群の5%限界を使用する（補足の表10）;(2)IPAWを組み込む（補足の表11）;(3)欠損縦ひずみおよび円周方向ひずみデータに対して多重代入を使用する（補足の表12）;(4)横または円周方向ひずみデータを調整する（補足の表12）。(4)中隔の代わりに側方または平均のe′およびE/e′を調整する（Supplementの表13）;(5)安定冠動脈疾患と心筋梗塞の既往を別々に調整する（Supplementの表14）。
CCHSにおけるARICに基づく左室駆出率の参照限度の検証
ARICでは、左室駆出率と心不全による入院または死亡との関連は非線形であり、ガイドラインのカットオフ値と比較して、左室駆出率がARICに基づく基準限界に近いほどリスクが急増していることが示された（図1D）。CCHSの65歳以上の心不全を持たない908人（平均[SD]年齢、74.4[6.3]歳、606[66.7]女性）（付録の表15）では、左室駆出率とNT-proBNP（図3A）、心不全の発症または死亡（図3B）の間に同様の非線形関係が認められたが、心不全発症または死亡との関連は統計的に非線形でなかった。
図3 Copenhagen City Heart Studyの65歳以上の参加者における左室駆出率および転帰の関連性
制限付き三次スプラインはCopenhagen City Heart Studyの参加者における左室駆出率（左室駆出率）とN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）（A）と心不全（心不全）発生（B）の関連を示す。ARICはAtherosclerosis Risk in Communities（地域社会における動脈硬化リスク）を示す。網掛けは95%CIを示す。
ARICでは、左室駆出率の低下に関連する心不全または死亡の発生リスクの大きさは、ARICに基づく制限値（HR,1.88;95%CI,1.58-2.25）と比較してガイドラインの閾値を用いた方が大きかったが、低下と分類された参加者の数は少なかった（左室駆出率<60%に基づく692人[13.9%]に対してガイドライン閾値を用いた104人[2.1%])．その結果、ARICに基づく制限値で定義された左室駆出率の低下に関連する心不全または死亡の発生確率は11%（95%CI、7%-15%）であったが、ガイドラインのカットポイントでは5%（95%CI、3%-7%）にすぎなかった。これらの知見はCCHSでも再現され、左室駆出率の低下に関連した心不全または死亡の発生率は、ARICに基づく定義では9%（95%CI、2%-15%）、ガイドラインの定義では4%（95%CI、0%-9%）であった。
考察
この大規模な高齢者縦断コホート研究からの最新の心エコーデータは、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの低値が臨床的危険因子とは無関係に心不全発症と関連し、特に収縮性心不全（HFrEF）の発症と関連していることを示唆している。重要なことは、左室駆出率と歪みの両方を用い、年齢別の基準値を適用した場合、収縮機能の障害が983人（27.7%）で検出され、左室駆出率が52%未満（男性）または54%未満（女性）の104人（2.1%）よりはるかに多いということであった。ARICに基づく左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの基準値は、心不全発症のリスクが高い参加者を特定するものであった。左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの障害は完全に重複しておらず、それぞれが独立した心不全発症の付加的なリスクとなることが示された。これらの知見を総合すると、現在推奨されている左室駆出率の評価は、晩年における収縮機能障害の有病率を大幅に過小評価するものであることが示唆される。これらの指標による予後の相加的な価値は、（左室駆出率やひずみに基づいて検出される）これらの比較的微妙な収縮機能の障害が、晩年の心不全のリスクを持つ人々を特定する上で重要な役割を果たすことを示唆する。
Framingham Heart Studyで得られた縦断的な心エコー図データは、加齢が左室壁の厚さの増加、左室空洞サイズの減少、左室収縮機能の室レベルでの測定値（左室駆出率と分数短縮）の増加と関連していることを示している。3さらに、従来の心不全危険因子はこれらの通常の加齢に関連した変化を修飾し、壁の厚さと質量の増加は誇張され、空洞サイズは減少せず、分数短縮は増加する。2,3これらの観察に一致して、左室収縮機能の最も一般的な指標である左室駆出率の基準下限は、本研究では60%であり、診療ガイドラインが推奨する52%から54%のカットポイントより高い。11この高い値は、Normal Reference Ranges for Echocardiography studyのバイプレーン左室駆出率基準値（下限57%）とよく一致しており、この研究でも男女とも高齢になるほど左室駆出率が高くなることが示されている。7
左室駆出率が45%から50%を超えることは、有病性心不全の有害な転帰のリスクと関連していないが32、Multi-Ethnic Study of AtherosclerosisとFramingham Heart Studyのデータから、地域ベースの若いコホート（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosisでは平均62歳、Framingham Heart Studyでは60歳）では左室駆出率が55%以上と比較して50%から55%で心不全発症リスクが高くなることが示される32,33。32,33本研究の高齢者サンプル（平均年齢75歳）では、左室駆出率が低いほど、左室駆出率値が60%から始まる心不全入院または死亡の発生率が高く、このパターンは独立したコホート（CCHS）でも再現された。この高い基準値は、スピロノラクトン34やサクビトリル-バルサルタン35などの収縮性心不全（HFrEF）に有効な治療法が、左室駆出率が57%から60%未満の拡張不全患者には有効だが、それ以上には有効でないことを示している、主に高齢者を対象とした最近の拡張不全臨床試験のポストホック分析とも一致している。これらの知見を総合すると、臨床的に低正常と呼ばれる50〜55%の左室駆出率は、高齢者では異常に低く、高度の心不全リスクと関連することが示唆される。
左室歪みは、左室駆出率よりも負荷依存性の低い収縮機能の指標であると考えられ、その測定は臨床心エコー検査室でますます一般的になってきている。左室駆出率の低下は収縮性心不全（HFrEF）の有害な転帰を予測するが拡張不全では予測しないが36、縦ひずみの低下は収縮性心不全（HFrEF）と拡張不全の両方で予後と関連性がある。9,10さらに、地域ベースの研究において、縦ひずみと円周方向ひずみの両方の障害は心不全の発症と関連している。8,37これらの先行研究と一致するように、私たちのコホートにおいても、縦ひずみと円周方向ひずみの両方は、左室駆出率とは無関係に心不全の発症と関連しており、お互いに関連していた。さらに、第5診察時に左室駆出率が60%以上の被験者に限定した場合でも、縦ひずみと円周方向ひずみの悪化は収縮性心不全（HFrEF）のリスクと関連していた。左室駆出率が50%未満の参加者の多くで、縦ひずみと円周方向ひずみの両方が損なわれていた。しかし、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの障害は、年齢相応の基準限界を用いた場合、完全に重なることはなく、障害のある指標の数が多いほど、心不全の発症リスクが高いことに関連した。
このような比較的微妙な収縮機能の低下と心不全リスクとの関連は不明である。左室駆出率が保たれているにもかかわらず、加齢に伴い左室拡張機能が低下することはよく知られている。13,38,39安静時の縦ひずみと円周方向ひずみの変化は、運動による左室拡張能の低下と関連している。40重要なことは、左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの障害は、収縮性心不全（HFrEF）の発症リスクと最も強く関連しており、左室収縮機能のこれらの緩やかな障害は、初期の収縮機能障害を反映しており、機能障害の悪化と左室駆出率の率直な低下を予告しているという仮説が支持される。さらに、左室駆出率の低下と左室歪みの障害は、冠動脈疾患や拡張機能の低下と関連しているが、これらの指標と心不全、特に収縮性心不全（HFrEF）発症リスクとの関連は、私たちの研究では、心筋梗塞を除外し、左室質量と拡張機能を考慮しても、効果の減衰はほとんど見られなかった。一方、左室駆出率および縦ひずみの低下と拡張不全の発症との関連は、左室駆出率および拡張機能の測定値における付随的な変化で説明できるようであった。
制限事項
この研究にはいくつかの限界がある。ARIC参加者の多くは5回目の訪問前に死亡した。解析では主に後期高齢者まで生存した人の収縮機能に焦点を当てたため、これは制限事項とはならなかった。しかし、5回目の訪問時に生存していたすべてのARIC参加者が参加を選択したわけではないので、出席バイアスが生じる可能性がある。IPAWを用いた感度解析でも、基準値や心不全リスクとの関連性に関して同様の結果が得られたが、IPAWでは出席バイアスの影響を完全に補正することはできない。左室駆出率は、他の疫学研究と同様に、一部の参加者では心不全入院時に入手できなかったが、これらの心不全症例を拡張不全または収縮性心不全（HFrEF）として扱う感度分析では、私たちの主要分析と一致した結果が得られた（別添の表8）。左室駆出率は、トモグラフィーを用いない心エコー検査のため、過大評価された可能性がある。しかし、経験豊富なソノグラファーがすべての画像を取得し、基準値はNormal Reference Ranges for Echocardiography studyで得られたものと一致し7、左室駆出率を異なる方法で測定した2つの独立したコホートで所見は一貫している。また、この左室駆出率の評価方法は、臨床的に最もよく使用されている方法である。CCHSでは左室駆出率はTeichholz法で算出されたが、これは再現コホートの限界である。左室駆出率、縦ひずみ、円周方向ひずみの低値は互いに独立して心不全発症と関連していたが、この解析では心不全リスク予測における縦ひずみと円周方向ひずみの左室駆出率を超える増分値については触れていない。ARICでは、5回目の来院時に心肺機能の測定ができなかった。さらに、特に円周方向ひずみについては、画質のために一部の歪みデータが欠落しており、特に拡張不全または収縮性心不全（HFrEF）の発症に関する多変量解析の検出力が制限されていた。この欠損の大きさは、他の地域ベースの研究で観察されたものと同様であり、37,44、多重代入を用いた解析でも同様の所見が観察された（別添の表12）。拡張不全と収縮性心不全（HFrEF）のモデルは過剰適合している可能性があるが、より少ない共変量で調整したモデルでも同様の結果が観察された（付録の表9）。
結論
これらの結果から、地域在住の高齢者において、左室駆出率の悪化、縦ひずみ、円周方向ひずみは、心不全の発症、特に収縮性心不全（HFrEF）の発症と独立して関連していることが示唆された。年齢相応の基準値は、13.9%の左室駆出率の低下（60%未満）と関連し、縦ひずみと円周方向ひずみを組み込むと27.7%の参加者の収縮機能の予後的な障害と関連した。左室駆出率または歪みに基づいて検出される収縮機能の比較的微妙な障害は、晩年の心不全の発症と関連しているようであり、現在の左室機能のルーチン評価では実質的に検出されていない可能性が高い。