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Assessment of the Role of Niacin in Managing Cardiovascular Disease Outcomes

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Assessment of the Role of Niacin in Managing Cardiovascular Disease Outcomes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6481429/

キーポイント

質問

米国食品医薬品局（FDA）が承認した心血管疾患患者に対するナイアシンの残りの適応を裏付ける証拠は何か？

所見

35 760人の参加者を含む119の臨床試験のシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、17の試験でナイアシンの心血管系アウトカムに対する効果が報告されており、ナイアシンが心血管系疾患全体を予防することは示唆されていなかった。しかし、層別化メタアナリシスでは、単剤療法としてのナイアシンが一部の心血管イベントの減少と関連していることが示されており、主に1970年代と1980年代に実施された2つの試験から得られた結果である。

意味

ナイアシンはスタチン不耐症患者における脂質コントロールの単剤療法薬としての役割を持つ可能性があるが、1990年以降の心血管疾患管理の実質的な進歩を考えると、通常のベースラインケアを受けている現在の患者では、この適応は再検討されるべきである。

要旨

重要性

ナイアシンは心血管疾患患者の治療選択肢として残っているが、最近の研究では、高密度リポ蛋白コレステロール値を上昇させる他の薬剤の有効性が疑問視されている。

目的

米国食品医薬品局（FDA）が承認している心血管疾患予防におけるナイアシンの現在の使用を支持する証拠を体系的にレビューし、評価すること。

データソース

MEDLINE、Embase、Cochrane Controlled Clinical Trial Register（Central)ClinicalTrials.gov、TrialResults-center、データベース開始から 2017年10月まで。

研究の選択

このシステマティックレビューには、心血管疾患の治療薬としてナイアシンが関与している臨床試験が含まれている。メタ解析には、少なくとも1つの長期的な心血管疾患の転帰に対するナイアシンの効果を暴露として報告したランダム化臨床試験が含まれていた。

データの抽出と合成

2017年11月から 2018年1月までの間に、3人の独立した査読者によって研究レベルの集計データが抽出され 2018年2月に解析が行われた。逆分散加重法を用いて、研究間の不均一性を考慮したランダム効果モデルを用いてプールされたリスク比を作成した。高密度リポ蛋白コレステロール値の変化とプール結果の対数リスク比との関連を評価するために、ランダム効果加重メタ分解分析を用いた。

主なアウトカムと尺度

心血管疾患，冠動脈疾患死亡率，急性冠症候群，致死的および非致死的脳卒中，再灌流，主要な心臓有害事象を含むその他の心血管イベント。

結果

119の臨床試験のうち、17試験で少なくとも1つの心血管疾患の転帰に対するナイアシンの効果が報告された。メタ解析には、心血管疾患または脂質異常症の既往歴のある患者35 760人が含まれていた。累積エビデンスでは、ナイアシンと二次予防における心血管疾患転帰との予防的関連は認められなかった。層別メタアナリシスでは、ナイアシン単剤療法とスタチン治療を受けていない患者におけるいくつかの心血管系イベントの減少との関連が示された（急性冠症候群：相対リスク,0.74;95%CI,0.58-0.96;脳卒中：相対リスク,0.74;95%CI,0.59-0.94;再灌流：相対リスク,0.51;95%CI,0.37-0.72）。これらの結果は、主に1970年代と1980年代に実施された2つの試験から得られたものである。

結論と関連性

ナイアシンは単剤療法として二次予防のための脂質コントロールに使用されることがあるが、おそらくスタチンに不耐性な患者では使用される可能性があるが、証拠は現在の患者を代表するものではない可能性がある集団を対象とした古い研究から得られている。

はじめに

ナイアシンは、ニコチン酸やビタミンB3としても知られているが、米国では複雑な歴史を持っている。ナイアシンは、ビタミンサプリメントとして、また脂質レベルを調整するために使用され、何十年にもわたって市販品として入手可能であったが、その使用は、共通の不快な副作用：潮紅によって制限されていた。1997年、ナイアシンの処方用徐放型ナイアシンが、潮紅のリスクを低減し、心血管疾患（心血管疾患）の二次予防に使用することが米国食品医薬品局（FDA）によって承認された1。 1 承認された適応症はその後、原発性高脂血症および混合性脂質異常症の管理、トリグリセリド値の低下、胆汁酸結合樹脂との併用による動脈硬化性疾患の治療、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）との併用による脂質レベルの調整および心血管イベントの予防などに拡大された2)2) しかし 2016,FDAは29,087人の患者を含む2つの大規模プロスペクティブ試験の結果に基づき、後者の適応症を撤回した3,4) これらの試験では、スタチン系薬剤にナイアシンを添加しても、予防効果や死亡率の低下はみられなかった。しかし、処方されたナイアシンはFDAが承認した他の適応を保持しており、今でも何十万人もの米国人患者に使用されている6。

ナイアシンによる治療が（脂質修飾経路を介して）心血管疾患に影響を及ぼす可能性があるという概念は、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）レベルと心血管疾患の発生率との間に逆の関係があることを確認したFramingham Heart Studyに遡る疫学的証拠に基づいている7,8。また、血漿中のHDL-C値は、すでに冠動脈イベントを経験している人の再発と死亡を予測しており、二次予防治療の指針となるHDL-Cの潜在的な役割を示唆している9,10。このHDL-C仮説は、ナイアシンのようにHDL-C値を上昇させる薬剤が、心血管疾患リスクを低減するための介入の可能性として関心を高めている。HDL-Cバイオマーカー仮説に後押しされて 2002年から 2009年にかけてナイアシンの使用量が約200%増加し 2009年末までにナイアシンの処方件数は月70万件、米国の年間支出は9億ドルに達した11。2013年には、徐放性ナイアシンのジェネリック版が米国で発売され、全世界での売上高は10億ドルを超えた12。

しかし、現在ではHDL-C仮説に反する証拠が蓄積されている13,14,15,16 それでも、ナイアシンには心血管疾患患者に対するFDA承認のいくつかの使用法が残っている2。これらのナイアシンの残りの使用法を支持する証拠の強さを評価するために、ナイアシンの脂質修飾および心血管リスクに対する効果を試験したすべての臨床試験の文献検索および系統的レビュー、および時間の経過とともに証拠がどのように変化したかを評価するためのメタアナリシスを実施した。

方法

データ収集は2017年11月から 2018年1月の間に実施した。ナイアシン療法の心血管リスクに対する効果を試験しているすべての臨床試験を同定するためにシステマティックレビューを組織した。このコホートの試験から、心血管系アウトカムに対するナイアシンの効果のメタアナリシスと、HDL-Cレベルの変化と心血管疾患の罹患率および死亡率との関連性に関するメタ分解解析の対象となる試験を抽出した。データ解析は2018年2月に実施した。一次データ収集を伴わなかったため、プロトコルは機関審査委員会の承認を得るために提出されず、インフォームドコンセントも必要としなかった。システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）報告ガイドラインのPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses（PRISMA）報告ガイドラインに従ったデータ報告を行った。

システマティックレビュー

MEDLINE、Embase、Cochrane Controlled Clinical Trial Register (Central)、ClinicalTrials.gov、TrialResults-centerで、データベース開始から 2017年10月までの間に、心血管疾患治療薬としてナイアシンが関与する臨床試験を検索した。検索文字列は、薬剤（ナイアシン OR ニコチン酸 OR ナイアスパン OR ニコチン酸誘導体）に基づいて検索した。有効性アウトカム（死亡率 OR 心血管疾患* OR 冠動脈疾患 OR 心筋梗塞 OR 冠動脈疾患 OR 冠動脈疾患 OR 急性冠症候群 OR 脳卒中 OR 心不全 OR 再灌流 OR うっ血性心疾患 OR コレステロール OR HDL OR トリグリセリド OR LDL OR 高コレステロール血症 OR 動脈硬化 OR 脂質異常症)試験デザイン（臨床試験）を検索した。検索は、共著者の言語能力に基づいて、英語、イタリア語、スペイン語の論文に限定した。また、含まれている研究の参考文献リストをスクリーニングした。

3人（E.D.、S.P.H.、C.L.R.）が独立して重複論文を削除し、関連性のある可能性のある論文のタイトルと要旨をレビューした。我々は、ニコチン酸を単剤療法として、またはプラセボ、従来の治療法、または他の脂質低下介入（例えば、スタチン、食事療法）と他の薬剤との併用を比較する臨床試験を求めた。所見の一般化を制限する競合する心血管疾患リスクを有する集団を対象とした研究は除外した（例えば、慢性腎臓病、18 糖尿病、19 HIV20）。矛盾は、査読者の間のコンセンサスまたは、必要に応じて、すべての著者の間で解決された。研究除外の理由は記録されている（のe表1）。

著者、発表年、薬剤曝露期間、サンプルサイズ、アウトカムに関する情報を抽出した。研究者がサロゲート尺度（HDL-C値の上昇など）のみを評価した試験と、少なくとも1つの臨床的心血管疾患転帰を含む試験を別々に分類した（のe表2）。

メタアナリシス

メタアナリシスを実施するために、我々はメインコホート内のランダム化された試験、ナイアシン療法の有無（ナイアシン対プラセボ、スタチン対ナイアシン、スタチン対スタチンなど）に関して群が異なる対照群を有する試験、フォローアップ期間が少なくとも6ヵ月（心血管疾患に対する効果が現れると予想される最低期間）である試験、21を対象とした。 22 の試験で、心血管死亡率（すなわち、心血管疾患死亡率と冠動脈性心疾患死亡率）またはその他の心血管アウトカム（すなわち、急性冠症候群、脳血管イベント、再灌流処置、主要な心血管有害イベントの複合体）に関連する少なくとも1つのアウトカムを、各試験群ごとに個別に報告した（のe表2）。このサブセットの試験のうち、基本的特徴（すなわち、国、盲検化、ナイアシン製剤、介入レジメンと投与量、対照レジメンと投与量)参加者情報（すなわち、試験集団、年齢、性別)アウトカム（すなわち、各心血管疾患アウトカムの症例と症例なしの比較、実験群と対照群のベースラインとフォローアップ終了時の脂質測定値）を抽出した。試験の本文に正確な脂質濃度が報告されていない場合は、グラフからデータを抽出するか、対応する著者に連絡を取った。異なる用量のナイアシンを比較した試験については、FDAまたは臨床ガイドラインで推奨されている用量のデータを抽出した。アウトカムデータは、最後に報告された患者の追跡調査の時点で特定した。

この一連の試験については、ランダム化（割り付け順序の作成と割り付けの隠蔽)盲検化、解析の妥当性（脱落と離脱を含む）23,およびアウトカムの選択的報告に基づいて、我々2人（E.D.とC.L.R.）がCochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventionsから各試験の方法論的質を独立して評価した24。方法論的品質に関する結果は、のe表3に示されている。

Review Manager version 5.3（コクラン共同研究）とStata version 15（StataCorp）を用いて、ランダム効果モデルを用いてデータを解析し、相対リスク（RR）を計算した25。28 さらに感度解析では、バイアスのリスクがアウトカムに及ぼす影響を調査し、バイアスの高い試験や不明瞭な試験を除外した。最後に、各心血管疾患アウトカムの効果推定値の要約に対する個々の研究の影響を検出した。ナイアシンとスタチンの併用と非併用の効果を調べるために、サブグループ分析を実施した。

メタレグセッション分析

メタ解析の対象となる研究の中から、ベースライン時および薬物曝露終了時のHDL-C測定値を報告していない研究を除外した。次に、ナイアシン群と対照群のHDL-C値の変化の差とメタアナリシスの心血管疾患転帰の対数リスク比との関連を評価するために、ランダム効果加重メタ分解分析を使用した29。我々は、HDL-Cレベルが心血管アウトカムに及ぼす影響に影響を及ぼす可能性のある共変量（低密度リポ蛋白質コレステロール（LDL-C）レベルの変化およびサンプルサイズ）を含む一変量解析および多変量解析を実施した30,31。

結果

システマティックレビューでは119の臨床試験を同定した（図1）。17試験（14.3%）がナイアシンの心血管疾患転帰に対する効果を報告している3,4,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45に対し、残りの102試験（85.7%）は、主にHDL-Cレベルの上昇またはLDL-Cまたはトリグリセリドレベルの低下といった代替指標のみに基づいて結論を出している（図2）。心血管疾患に関する情報を得た17件の研究のうち、1件以上の心血管イベントを研究結果に含めたのは6件のみでした3,4,31,32,40 全体では、87件（73.1%）の研究が、心血管イベントの既往歴の有無にかかわらず脂質異常症を有する集団、26件（21.8%）が冠動脈イベントおよび／または動脈硬化の進行を有する集団、6件（5.0%）がハイブリッド集団または他の疾患を有する患者を対象としていた。

図1　システマティックレビュー、メタ解析、メタ解析、メタレグセッション解析の対象研究のフロー図

心血管疾患は心血管疾患、HDL-Cは高密度リポ蛋白コレステロールを示す。

図2　システマティックレビューに含まれる無作為化臨床試験の散布図

このプロットは、我々のシステマティックレビューに含まれている無作為化臨床試験の期間に対する発表の経時変化を示している。黒丸は、長期的な心血管系の転帰に関する情報を提供した試験を示し、灰色の丸は、サロゲート測定のみの情報を提供し、追跡期間が6ヵ月未満のその他の試験を示している。円の大きさは、各試験のサンプルサイズによって異なる。

メタアナリシス

心血管疾患の転帰に関するデータを提供した17の研究には35 760人の患者が含まれており、ナイアシン群には17 105人（47.8%）が無作為に割り付けられ、プラセボ、通常治療、または他の脂質低下剤を投与された18 655人（52.2%）が含まれていた（表1）。6件の研究は全体的にバイアスのリスクが低かった3,4,32,35,39,40を示したが、4件は全体的にバイアスのリスクが高かった34,37,38,43を示した（のe表3）。最も一般的なバイアスは、アウトカムデータが得られないアトリションであった。

表1. 17件の無作為化臨床試験の一般的特徴

ソース; 国	RCT名	研究デザイン、センター、盲検	フォローアップ、mo	レジメンと投与量、g / d		総サンプル（介入、コントロール）、いいえ。	人口目標	年齢、平均（SD）、y		男性、番号（％）
ソース; 国	RCT名	研究デザイン、センター、盲検	フォローアップ、mo	介入	コントロール	総サンプル（介入、コントロール）、いいえ。	人口目標	介入	コントロール	男性、番号（％）
Schoch、³¹ 1969; アメリカ	VAドラッグ	階乗、シングルセンター、ダブルブラインド	38	IR-ナイアシン、4	プラセボ	220（77、143）	MIの歴史	53.7（NR）	53.7（NR）	220（100）
CDP、³² 1975; アメリカ	CDP	並列、多施設、二重盲検	60	IR-ナイアシン、3	乳糖プラセボ	3908（1119、2789）	MIの歴史	45（NR）	43（NR）	3908（100）
ブランケンホーンら、³³ 1987; アメリカ	CLAS I	パラレル、シングルセンター、ダブルブラインド	24	IR-ナイアシン、4.3 +コレスチポール、30 ^a	プラセボ	188（94、94）	CABG、アテローム性動脈硬化症の病歴	53.9（4.85）	54.5（4.85）	188（100）
カールソンとローゼンハマー、³⁴ 1988; スウェーデン	ストックホルム	パラレル、シングルセンター、オープンラベル	60	IR-ナイアシン、3 +クロフィブラート、2	プラセボ	555（279、276）	MIの歴史	60.7（NR）	61.1（NR）	442（79.6）
Brown et al、³⁵ 1990; アメリカ	脂肪	並列、多施設、二重盲検	32	IR-ナイアシン、4 +コレスチポール、30	プラセボ+コレスチポール、30	100（48、52）	冠状動脈アテローム性動脈硬化症の病歴	47（NR）	47（NR）	100（100）
Kane et al、³⁶ 1990; アメリカ	UCSF-SCOR	パラレル、マルチセンター、オープンラベル	26	IR-ナイアシン、7.5 +コレスチポール、15-20	プラセボ+コレスチポール、15-20	97（48、49）	hFHとアテローム性動脈硬化症の病歴	41.4（12）	42.4（13）	42（43）
Sacks et al、³⁷ 1994; アメリカ	ハープ	パラレル、シングルセンター、シングルブラインド	30	SR-ナイアシン、1.5-3 +ゲムフィブロジル、0.6-1.2およびコレスチラミン、8-16	プラセボ+ダイエット	79（40、39）^b	CHDとアテローム性動脈硬化症の病歴	57（8）	59（9）	70（89）^b
Caruzzo et al、³⁸ 1995; アメリカ	過去	パラレル、シングルセンター、オープンラベル	36	アシピモックス、0.5 +ダイエット	ダイエット	85（40、45）	高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および/または以前の心筋梗塞	51（2.8）	51（2.8）	81（95）
Taylor et al、³⁹ 2004; アメリカ	ARBITER-2	階乗、シングルセンター、ダブルブラインド	12	ER-ナイアシン、1 +任意のスタチン、NR	プラセボ+任意のスタチン、NR	167（87、80）	CHDとスタチン療法の歴史	67（10）	68（10）	152（91.0）
Whitney et al、⁴⁰ 2005; アメリカ	AFREGS	パラレル、シングルセンター、ダブルブラインド	30	IR-ナイアシン、2.5 +ゲムフィブロジル、1.2±コレスチラミン、8.4 ^a	プラセボ±コレスチラミン、NR	143（71、72）	低HDL-CレベルとCHDの病歴	63.3（7.5）	63.1（6.8）	132（92.3）
Guyton et al、⁴¹ 2008; アメリカ	NA	並列、多施設、二重盲検	6	ER-ナイアシン、2 +シンバスタチン、0.01およびエゼチミブ、0.02	プラセボ+シンバスタチン、0.01およびエゼチミブ、0.02	603（391、212）^b	IIa型またはIIb型高脂血症	56.9（10.9）	57.5（10.3）	472（49.8）
Taylor et al、⁴² 2009; アメリカ	アービター6-停止	パラレル、シングルセンター、オープンラベル	14	ER-ナイアシン、2 +任意のスタチン、NR	エゼチミブ0.01および任意のスタチン、NR	208（97、111）^b	CHDとスタチン療法の歴史	64（11）	65（11）	167（80.3）^b
Sang et al、⁴³ 2009; アメリカ	NA	パラレル、シングルセンター、NR	12	ER-ナイアシン、1 +アトルバスタチン、0.01	アトルバスタチン、0.01	108（52、56）	高総コレステロールとアテローム性動脈硬化症	72.9（6.9）	68.8（10.0）	66（61）
Boden et al、³ 2011; アメリカ合衆国とカナダ	AIM-HIGH	並列、多施設、二重盲検	36	ER-ナイアシン、1.5-2 +シンバスタチン、0.04-0.08±エゼチミブ	プラセボ+シンバスタチン、0.04-0.08±エゼチミブ	3414（1718、1696）	CHDと脂質異常症の病歴^c	63.7（8.8）	63.7（8.8）	2910（85.2）
Sibley et al、⁴⁴ 2013; アメリカ	NIAプラーク	パラレル、シングルセンター、ダブルブラインド	18	ER-ナイアシン、1.5 +任意のスタチン、0.021	プラセボ+任意のスタチン、0.021	117（59、58）^b	CHDとアテローム性動脈硬化症の病歴	73（NR）	72（NR）	118（81.4）
Brunner et al、⁴⁵ 2013; アメリカ	ELIMIT	並列、多施設、二重盲検	24	ER-ナイアシン、1.5 +シンバスタチン、0.04およびエゼチミブ、0.01	プラセボ+シンバスタチン、0.04	95（47、48）^b	脂質異常症、高血圧症、または糖尿病およびPADの病歴^c	62.1（7.8）	63.9（7.1）	89（94）^b
Landray et al、⁴ 2014; 英国、スカンジナビア、中国	HPS2-THRIVE	並列、多施設、二重盲検	45	ER-ナイアシン、2 +シンバスタチン、0.04およびラロピパント、0.04	プラセボ+シンバスタチン、0.04	25 673（12 838、12 835）	CHD、PAD、または糖尿病の病歴	64.9（7.5）	64.9（7.5）	21229（82.7）

略語。AFREGS、Armeded Forces Regression Study、AIM-HIGH、Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides trial、ARBITER-2,Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterolists trial、ARBITER 6-HALTS、Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis trial。CDP、Coronary Drug Project;CABG、冠動脈バイパスグラフト;CHD、冠動脈性心疾患;CLAS I、Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study I;ELIMIT、Effect of Lipid Modification on Peripheral Artery Disease After Endovascular Intervention Trial;ER、extended release;FATS、Familial Atherosclerosis Treatment Study。HARP、Heart and Renal Protection study;HDL-C、高密度リポ蛋白コレステロール;hFH、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症;HPS2-THRIVE、Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events;IR、即時放出;MI、心筋梗塞;NA、該当なし;NIA Plaque、National Institute on Aging Plaque Study;NR、報告なし。PAD、末梢動脈疾患、PAST、Prevenzione Aterosclerosi Studio Torino、RCT、無作為化臨床試験、SR、徐放性、STOCKHOLM、ストックホルム虚血性心疾患二次予防研究、UCSF-SCOR、カリフォルニア大学サンフランシスコ動脈硬化症専門センター研究介入試験、VA Drug、退役軍人局医薬品研究。

a滴定過程で達成された最大投与量。
b数字には、当初割り当てられた治療を完了した参加者のみが含まれている。
c低HDL-C値（<50mg/dL;1リットル当たりミリモルに換算して0.0259倍)トリグリセリド値の上昇（150～400mg/dL;1リットル当たりミリモルに換算して0.0113倍)およびLDL-Cの小粒で緻密な粒子（<180mg/dL;1リットル当たりミリモルに換算して0.0259倍）。
メタ解析では、冠疾患、動脈硬化、脂質異常症の既往歴のある患者における心血管疾患死亡率（RR,0.98;95%CI,0.90-1.07）または冠動脈疾患死亡率（RR,0.90;95%CI,0.76-1.06）とナイアシンとの関連は認められなかった（図3;補足のe図1）。また、脳卒中（RR,0.95;95%CI,0.85-1.06)急性冠症候群（RR,0.87;95%CI,0.74-1.02)または主要な心臓有害事象の複合エンドポイント（RR,0.88;95%CI,0.76-1.01）とのナイアシン治療の有意な関連は認められなかった。これらの結果は、スタチン共役療法を行ったサブグループで得られた結果と一致していた。

図3　ナイアシン療法の心血管疾患死亡率への影響に関するメタアナリシスのフォレストプロット

背景療法としてのスタチンの存在に基づく個々の試験およびサブグループの試験について、割り付けられた治療法別のイベント数と効果の大きさのポイント推定値を示す。ウェイトはランダム効果分析によるものである。個々の試験またはサブグループの試験のリスク比（RR）は二乗で、95%信頼区間は横線で示す。プールされた推定値とその95%信頼区間はダイアモンドで示されている。二乗とダイアモンドの大きさは、相対的な効果量に割り当てられた重みに比例する。CDPはCoronary Drug Programを示す。

累積メタアナリシスでは、当初、Coronary Drug Project研究（1975）32およびStockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study（1988）34の結果を受けて、ナイアシンと心血管系の転帰との予防的関連性が推定されていた（のe図2）。1990年から 2011年までに発表された9つの研究は、累積推定値にさらなる予測値を与えることはほとんどなかった35,36,37,38,39,40,41,42,43,44。その後、Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides試験（AIM-HIGH 2011）3やHeart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce of Vascular Events（HSP2-THRIVE 2014）4が実施されたことにより 2011年以降はNULLの方向へと変化している（のe図2）。

スタチン治療を受けていない患者のサブグループを対象としたメタ解析

スタチン治療を受けていない患者のサブグループでは、ナイアシン群は副次的なアウトカム測定で改善を示した。例えば、急性冠症候群に関するデータを報告した試験3,4,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45では、ナイアシン群は、スタチン治療を受けていない患者において、対照群と比較して26%の低率（RR,0.74;95%CI,0.58-0.96）と関連していた。別の例として、ナイアシン治療は、コスタチン治療を受けていないサブグループにおいて、脳卒中イベントの26%の減少（RR,0.74;95%CI,0.59-0.94）と関連していた。最後に、再灌流処置のリスクを測定した13の試験3,4,32,33,35,37,38,39,40,42,43,44,45において、ナイアシン治療は両群ともにリスクの減少（RR, 0.79; 95% CI, 0.64-0.98）と関連していた。減点推定値は、背景にスタチン治療を受けていない患者のサブグループでは、スタチン治療を受けている患者のサブグループ（RR,0.91;95%CI,0.84-0.99）と比較して低かった（RR,0.51;95%CI,0.37-0.72）。心血管疾患、冠動脈性心疾患死亡率、主要な心臓有害事象などの他の臨床転帰では、関連性は方向的に類似していたが、有意ではなかった（補足の図3およびe-Figure 1）。

メタ分解分析

全体として、HDL-Cレベルの変化と心血管系アウトカムとの関連を解析するためのデータが14件の研究から得られた3,4,33,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45のデータが提供された。HDL-C値の変化は、一次心血管系アウトカムの対数リスク比とは関連していなかった。HDL-Cレベルの変化は、心血管疾患および冠動脈性心疾患死亡率、急性冠症候群、脳卒中、再灌流術、または主要な心臓有害事象の違いを説明するようには見えなかった。

表2. HDL-C値の変化と臨床転帰の対数リスク比との関連を調査したメタ分解モデル

回帰モデル	HDL-Cの1％増加あたりのリスクの変化（95％CI）	SE	P値
CVD死亡率
一変量	−0.028（−0.105〜0.049）	0.035	.44
多変数^a	-0.028（-0.113〜0.058）	0.038	.48
冠状動脈性心臓病による死亡率
一変量	−0.047（−0.205〜0.111）	0.061	.47
多変数^a	-0.025（-0.268〜0.218）	0.076	.76
急性冠症候群
一変量	-0.017（-0.084〜0.050）	0.031	.60
多変数^a	-0.034（-0.125〜0.057）	0.040	.41
脳血管イベント
一変量	−0.068（−0.201〜0.065）	0.058	.27
多変数^a	-0.075（-0.242〜0.091）	0.068	.31
血行再建術
一変量	-0.016（-0.061〜0.029）	0.021	.44
多変数^a	-0.020（-0.090〜0.049）	0.030	.52
すべてのCVDイベント
一変量	−0.008（−0.042〜0.025）	0.015	.59
多変数^a	-0.014（-0.062〜0.035）	0.022	.54

略語。心血管疾患、心血管疾患;HDL-C、高密度リポ蛋白コレステロール。

aモデルには、低密度リポ蛋白コレステロール値とサンプルサイズの調整が含まれている。

議論

我々の系統的レビューでは、心血管予防におけるナイアシンの有効性を評価するために過去60年間に実施された臨床試験のほとんどが、主にHDL-C、LDL-C、トリグリセリドレベルの変化を評価していたことがわかった。メタ解析の対象となった試験では、ナイアシンはすべての患者の心血管系の有病率および死亡リスクの低下とは関連していなかったが、スタチン治療を受けた患者のサブグループでは同様の結果が得られた。46,47 対照的に、スタチン治療を併用していない患者のサブグループで実施された試験のプールされた推定値は、ナイアシンと3つの臨床的転帰との関連を示した。

処方された徐放性ナイアシンは、原発性高脂血症および混合型脂質異常症の単剤療法としてFDAに承認されている。脂質異常症患者を対象とした多くの臨床試験が実施され、脂質プロファイルの良好な変化が示されているが、心血管疾患の転帰に関する情報はほとんど報告されておらず、3,36,38,41,43,45,さらにはこれらの臨床転帰の変化を検出するために設計されたものはさらに少ない。

また、ナイアスパンは、非致死的心筋梗塞の再発を抑制する二次予防の単剤療法としてFDAに承認された適応を有している。現在の市場では、低価格で高活性のスタチンが普及しているにもかかわらず、患者の中には耐え難い副作用を経験したり、薬物と薬物の相互作用の可能性を避けたいと考える人もいるかもしれない。しかし、これらのサブグループ分析の結果は、主にCoronary Drug Project（1975）32,この特定の適応症のFDA表示の主な参考文献となっている研究（Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study I [1987]36およびFamilial Atherosclerosis Treatment Study [1990]35も表示に引用されている)およびStockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study（1988）から得られたものである。 34 したがって、この適応を支持する結果は、通常の治療を受けている現在の集団には一般化できないかもしれない対象集団に基づいている。スタチン療法の導入とは別に、過去30年間の心血管系のエピソードを予防するための変化としては、アスピリン、抗血小板療法、心筋梗塞歴のある患者に対するβ遮断薬、レニン-アンジオテンシン系の阻害薬の使用がより広く行われている。これらの介入の効果の集合体は、スタチンを服用していない患者においても心血管イベントのリスクを変化させ、その結果、ナイアシンが現代の患者に提供するであろう限界的な利益を減少させている可能性がある。したがって我々は、FDAがナイアシン製品の承認された適応症を再考するために諮問委員会を招集し、新たな臨床試験（おそらく国立心臓・肺・血液研究所の資金提供を受けて）を実施して、この適応症が引き続き関連性があることを確認することを提言する。

さらに懸念されるのは、心保護のためのナイアシンの市販品の使用である。特に市販薬は臨床試験で投与された心保護レジメンよりもかなり低い用量であるため、単剤療法としてのナイアシンの効果の増分はさらに不確定である。また、このような不適切な使用は、アウトカムの改善を伴わない有害事象のリスクの増加と関連している可能性がある。

ナイアシンの臨床使用における他の重要な制限は、有害事象である。皮膚潮紅はよく知られた有害作用であり、ナイアシン治療を中止する主な理由として認識されており、その割合は25%から40%にも上るとされている48,49。

今回の所見は、HDL-Cレベルの上昇が心血管リスクの改善に重要な役割を果たしているという臨床仮説に反する証拠をさらに示している。HDL-Cレベルなどのバイオマーカーや、高血圧や心血管死亡率などの臨床転帰を正確に予測するために有効性が確認されている他の代替指標は、代替指標の変化がより早く、あるいはより簡単に観察できることが多いため、医薬品開発の効率性と迅速性を向上させることができる51 。しかし、代替指標の中には、後の試験で期待された臨床効果が得られなかったり、有害事象の発生率が高かったりするものもある53 。ナイアシン19やコレステリルエステル転移蛋白質阻害薬などの他のHDL-Cレベル上昇薬に関するこれまでの解析結果と同様に、HDL-Cレベルは心血管リスクの修正の感度の高い指標ではないという証拠が蓄積されており、臨床研究や臨床現場でのサロゲート指標としての使用には疑問が残るところである。我々の層別分析では、LDL-Cレベルをスタチンを用いて補正した場合、ナイアシンの添加が臨床的に増分的な有益性をもたらすという証拠はないことを示すことができたが、このような臨床シナリオでは、ナイアシンは主にHDL-Cレベルを上昇させる能力があるためであるはずである。メタ解析では、HDL-Cレベルの変化と心血管系の転帰との関連性も示されなかった。

ナイアシンに関する知識の進化は、心血管試験の研究者や政策立案者が次世代の心血管治療薬を探索するのにも役立つ。我々は、Coronary Drug Project（1975）32が、ナイアシンと心血管系リスクの低減との関連性を最初に定義する上で中心的な役割を果たしたことを発見した。ストックホルム虚血性心疾患二次予防試験（Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study、1988）34もまた、累積推定値の傾向に影響を与え（質の低い試験ではあったが)特定の心血管アウトカムに対するナイアシンの保護作用を強調した。1988年以降、多数の試験が実施され、発表されたが、ナイアシン治療と心血管疾患との間の発展的な関連性を変えるための既存の試験以上の貢献はほとんどなかった。少なくともアドオン療法としての心血管予防におけるナイアシンの役割が明らかになったのは 2011年のAIM-HIGH3試験と2014年のHSP2-THRIVE4試験までであった。Coronary Drug Project32の発表とAIM-HIGH3試験とHSP2-THRIVE4試験の間の4年間のギャップでは、これらの試験に多額の人的・資金的資源が投入されたにもかかわらず、ナイアシンの臨床的有効性は不確実なままであった。55,56 これらの試験の多くは、HDL-Cレベルなどの脂質バイオマーカーを含む代替指標に対するナイアシンの効果を、これらのバイオマーカーが臨床的に有用であることを正式に検証することなく、繰り返し再検証しているため、レトロスペクティブに見ると有用ではないものであった。臨床試験におけるバイオマーカーの妥当性と使用に関するより良いモニタリングがあれば、HDL-Cレベルとナイアシンの試験へのリソースを導くことができ、知識の発展に貢献することができたかもしれない57,58。

私たちの知る限りでは、ナイアシンと心血管疾患予防との関連性について実施された試験の数を定量化した初めてのシステマティックレビューであり、これらの試験のほとんどが代替手段に依存しており、質の高いエビデンスを提供したのはわずか3試験のみであることがわかった。他のメタアナリシス,2,13,14,15,16,47と比較して、心血管予防におけるナイアシンの単剤療法としてのFDA承認の適応の背後にある証拠の強さを調査したのも本研究が初めてであり、これらは不十分であり、一般化できないことが判明した。

限界

我々のメタアナリシスにはいくつかの制限があり、そのほとんどは含まれている研究間の違いによるものである。性別、年齢、試験開始時の平均脂質値、治療量、追跡期間は研究間で異なっている。いくつかの臨床試験では、ナイアシン群はナイアシンとフィブラートまたは胆汁酸塩の併用であった35,36,41 。もう一つの限界は、メタレグセッション解析における生態学的バイアスのリスクである。我々は試験レベルの変数ではなく、2つの個人レベルの変数間の関連性を評価したため、結果はロバスト性が低く、バイアスのリスクが高くなっている。

結論

ナイアシンやHDL-Cレベルの場合のように、当初はサロゲート尺度で導かれていた治療法が、十分なパワーを与えられた臨床結果の試験で研究された場合、処方薬の使用についての広範な認識が変わるかもしれない。ナイアシンのHDL-Cレベルへの効果に基づくスタチン治療のアドオン療法としての役割は 2011年と2014年に2つの大規模試験で臨床効果が認められなかったことから明らかになった。しかし、ナイアシンは心血管イベントや心筋梗塞の主な危険因子である脂質異常症の単剤療法としてFDAに承認された適応を保持している。我々は、このような状況下で臨床的有用性を示すいくつかの証拠を発見したが、これは、基礎となる心血管リスクの点で現代の患者とは異なる可能性が高い研究集団を有する古い試験に基づいていた。この問題を解決し、心血管疾患の管理を目的とした現在の治療法の中でナイアシンがどのような役割を果たすかを決定するためには、ナイアシンのさらなる前向き試験が必要である。