薬剤のベネフィット：リスク比の評価-無作為化と自然主義的エビデンス

2011年6月

要旨

臨床試験からのランダム化されたエビデンスと、薬理疫学やファーマコビジランス活動から収集された自然なエビデンスの両方が、医薬品のベネフィットとリスク、すなわち治療上の有効性と安全性リスクのバランスの初期および継続的な評価に貢献する。ベネフィット・リスク評価（BRA）は、主に定量的データの定性的評価に依存している。BRAを定量化するための現在の試みについて、食品医薬品局（Food and Drug Administration）や欧州医薬品庁（European Medicines Agency）などの規制当局の期待と併せてレビューし、議論している。なぜなら、他の治療法が役割を果たす中で、BRAの多次元的な側面を単純な指標に還元することは困難だからである。一貫性と透明性がこの評価では重要であり、薬剤のライフサイクル全体を通して実施される。BRAは主に臨床開発中の無作為化臨床試験に基づいて行われ、薬剤が上市された後は自然主義的なデータによって継続され、統合される。

キーワード

ベネフィットリスク、有効性、安全性、医薬品開発、ベネフィット：リスク比、BRA

はじめに

薬物は，病気を治したり，病気の進行を遅らせたり，症状を和らげたりといった治療上の利益をもたらすが，薬物には副作用（ADR）のリスクも伴う。治療的介入のこのような二面性は、例えば、出血や感染症などの合併症のリスクを伴う手術や、精神療法においても、精神療法的介入が精神症状の悪化を誘発することがあるため、薬理学を超えて見られる。

薬剤のベネフィットとリスクを検討することをBRA（Benefit:Risk Assessment)またはベネフィット・リスクバランス、またはベネフィット・リスク比評価という。BRAは基本的に2つの次元の評価である。利点の次元は、主に治療効果、すなわち薬剤が適応されている状態の治療が成功したことで測定される。他にも、生活の質の向上や薬事経済的な側面など、医療費がクローズアップされている今の時代には関心の高いベネフィットがある。リスクの次元には、すべてのADRの総和という形で観察される安全性プロファイルだけでなく、作用機序に基づいて予測される観察されないADRの潜在的なリスクも含まれている。

医薬品のベネフィット

リスク比の評価は、医薬品のライフサイクル全体を通して不可欠である。創薬段階では、生物学的ターゲットの解析と医学化学的な解析により、数百の候補分子の中から最高のBRAポテンシャルを持つリード分子を選択することが可能になる1,2。BRAは静的なプロセスではなく、患者さんに投与される臨床開発、登録プロセス、販売期間の間に進化していく。しかし、常にBRAは大きく複雑な概念であることに変わりはない。一般に、BRAのダイナミックな側面は、薬剤の安全性プロファイルをよりよく特徴づける新しい知見によるものであり、時には副作用が明らかになり、薬剤の安全性プロファイルをより好ましくないものにしてしまうこともある。「ブロックバスター」のステータスを持つ医薬品であっても、有効性の知見に直面して改訂された安全性評価が良好なBRAを支持しなくなったため、上市から数年が経過した医薬品が取り下げられることがある4。

BRAの改訂は、適応症の制限やモニタリングなどのリスク管理措置を導入することで正当化される可能性がある。例えば、多発性硬化症モノクローナル抗体ナタリズマブは、重篤な感染症の症例があったため臨床試験が中止された後、対象患者を大幅に制限して登録されたが、BRAの改訂は、適応症の制限やモニタリング対策などのリスク管理措置を導入することで正当化できる。

例外的に、旧薬に新たな効能が発見されたことでBRAのポジティブな側面が高まるなど、好ましくないBRAがポジティブに転じた例もある。

上記のコメントは、医薬品のBRAは世界的な医療・製薬の文脈で行われているため、孤立したものではないことを示している。この評価では、その薬剤がどのような適応症で計画されているかが重要である。致死的な可能性のある重度のADRのリスクを含む安全性プロファイルを持つ薬剤は、がん領域では受け入れられ るかもしれないが、重症度の低い疾患の治療に導入すべきではない。

絶対的な意味では、薬剤のBRAは代替治療薬の存在とは無関係であるが、ある適応症で他の治療薬が利用可能な場合、規制当局や処方者はより有利なBRAを持つ薬剤を好むことは明らかである。ここにも経済的な考慮事項が関与しており、この価値尺度に影響を与える可能性がある。本レビューでは、無作為化臨床試験と自然主義的研究によって収集されたエビデンスに基づいて、BRAの相対的な価値について議論する。自然主義的研究の定義は以下の通りである。「自然主義的研究とは、無作為化臨床試験では得られないが、ファーマコビジランスや薬理疫学の活動の中で得られ る観察を基本的にはすべてのタイプのものを指す。」医薬品のライフサイクルの中でのBRAの作成と、医薬品規制の枠組みの中でのBRAの作成に用いられる異なるアプローチに基づいて、この評価において両方の設定がどのように関心を持つかを議論する。

自然主義的対無作為化エビデンス

20世紀前半には，新薬，特に抗感染症薬の治療効果のエビデンスは，患者の治療成功の自然観的観察だけで十分であることが多かった。7 薬効の実証とは、基本的には新薬と比較対照薬、プラセボ、標準活性薬を比較して評価するものである。治療法の臨床効果は臨床試験によって評価されるが、その方法論は1950年代にオースティン・ブラッドフォード・ヒル卿が初期の実験を行って以来、開発され、完成されていた8。統計学的な観点から、有効性の実証は、帰無仮説の棄却、すなわち、実験治療と比較対照治療の間に差がないことに基づいている。

医薬品開発の際にはいくつかの臨床試験デザインが使用されており、一般的には、いくつかの無作為化比較試験で、実験的治療法が比較対照薬よりも統計学的に有意に優れていることを証明する必要がある。例えば、米国食品医薬品局（FDA）は、新薬の登録を許可するために、少なくとも2回の第III相臨床試験で良好な結果が得られることを要求している9。欧州医薬品庁（EMA）の欧州医薬品委員会（CHMP）などの規制当局は、異なる治療適応症における医薬品の有効性と安全性を評価し、実証する方法に関するガイドラインを定期的に発表しているが、例えば20以上のCHMPガイドラインは、欧州における神経精神科治療薬の臨床開発と臨床試験の方法論の枠組みを定めている。規制当局は、有効性のエビデンスを裏付けるために、基本的に無作為化比較試験に頼っている。有効性の確立は第Ⅲ相試験の終了時に行われ、登録プロセスを支える鍵となる重要な臨床試験の結果が得られた時点で達成される。10 セレンディピティで新たにサブグループの患者さんに有効性が認められた場合には、第Ⅲ相試験で得られた無作為化エビデンスを確認し、適応拡大の承認を得る必要がある。薬効実証の観点からは、自然主義的試験は臨床的・統計的な質・パワーの点で弱いデザインである。積極的な治療法と比較対照薬との比較は自然主義的に行うことは可能であるが、無作為化がないため、有効性の推定におけるすべてのバイアスをコントロールすることはできない。無作為化されたエビデンスは、大多数の薬剤についてBRAで期待される有益性を実証するための裏付けとなるものである。症例数の少なさや難病の末期であること、あるいは感染症による人口への差し迫った医学的脅威のために、適切な臨床試験を省略することが正当化される可能性のある例外は稀に存在する11 。また、パンデミック感染症の脅威がある場合には、無作為化臨床試験の情報が限られているにもかかわらず、医薬品やワクチンの上市が必要となることがあるが、この場合も自然観的観察に基づく情報がほとんどなく、緊急時の治療の決定は代理結果に基づいて行われることになる。自然観的観察がBRAに影響を与えるもう一つの状況は、無作為化臨床試験で示された薬剤の有効性が臨床現場では維持されていないように思われる場合である。

薬物の安全性プロファイルの評価は、その有効性の実証よりも複雑である。臨床試験は薬の有効性を実証するために設計され、実施されているが、無作為化試験では多くの安全性情報が収集されているが、これらの情報は基本的には頻繁に発生するADR、正確には薬物反応というよりも頻繁に発生する有害事象を対象としている（事象と薬の服用との因果関係はまだ確立されていないため）。実際、臨床開発は患者の曝露と曝露期間の点で限られており、臨床開発期間中に薬剤を投与される患者は数千人にすぎず、そのほとんどは比較的短期間に行われている。一般的なADRは臨床開発中に確認できるが、頻度が0.1%未満の稀な反応は一般的には確認されていない。13 第Ⅰ期から第Ⅲ期に実施された無作為化比較試験では、医薬品の安全性プロファイルを十分に評価する力がなく、登録時に設定された医薬品の安全性プロファイルやBRAの安全性プロファイルは、このような困難性のために、まれな、あるいは遅発性のADRを捕捉することができないままである。登録後の期間においては、自発報告によるファーマコビジランスが薬剤の安全性プロファイルを定着させるために重要である。しかし、処方者による自発的な申告は稀であり、有害事象の因果関係の評価が複雑であることから、市販後期間中のBRAの特徴を十分に把握するにはファーマコビジランスでは不十分であるとの考えに至っている14。

これは、観察的コホート研究（欧州では承認後安全性試験とも呼ばれている）15 のような薬理疫学的研究によって補完することができる。ファーマコビジランスサーベイランスや観察的薬理疫学研究は、登録後のより包括的な安全性プロファイルを構築し、登録前のBRAを確認するために必要不可欠な、自然主義的な観察環境を提供している。

薬物給付リスク評価のための定量的手法

BRAの定量的な推定値への関心が高まっている16 。これらの方法にはそれぞれ利点と限界があり、今のところ全会一致の承認を得ているものはなく、規制当局や製薬会社によって体系的に使用されているものもないことを意味している。ここで紹介する方法は、患者集団の平均的なBRAを提供するものであり、個々の患者におけるベネフィット・リスクの推定を目的としたものではない。

治療に必要な数

NNTとは、薬剤が標的とする疾患の効果的な治療をもう一回行うために、薬剤による治療が必要な患者数のことである。NNTは絶対的な値ではなく、実験薬か無治療か、あるいは多かれ少なかれ効果的な代替薬かどうかなど、比較する条件によって異なる。NNHとは、ADRが発生するまでに治療が必要な患者の数を意味する。NNH:NNT比18は、基準治療ではなく目的の薬剤を使用した場合に発生するADRを追加するごとに達成された治療上の成功数の増加を測定するための簡単なツールである。NNILNNTが1よりも大きい場合、ADRが1回発生するよりも、薬剤の効果を観察するために治療を受ける必要のある患者数の方が少ないことになる。この指標は、概念が単純で計算が簡単なため、臨床医だけでなく、償還機関や保険会社でも広く使用されている。このアプローチの利点は、有効性と安全性について同様の指標を使用できることである。しかし、1つの治療上の成功と1つのADRを直接比較することには疑問がある。実際、治療上の成功は症状の軽減など臨床的な影響が少ないのに対し、ADRは重症化する可能性がある。したがって、単に1回の成功の確率と1回のADRのリスクを数えることは単純すぎる。さらに、薬剤のリスクプロファイルは複数の異なるADRに関係しており、このような複雑さを1つのNNH値だけでまとめることは困難である。

安全性プロファイルの違いを考慮するために、アウトカムの患者効用値を考慮に入れることができる。このため、計算がより複雑になり、相対的な効用スコアには若干の主観性が含まれる。

症状と毒性のない時間を質的に調整したもの

症状と毒性のない質調整時間は、ADRによって失われた時間を治療によって得られた時間から差し引く方法である。この計算では、QALYs（Quality-Adjusted Life Years）を使用することもでき、これは生活の質と量の両方を測定するものである。この方法では、利益（ベネフィット）と損失（リスク）を一つの指標として直接比較することができる。個々の患者については、この推定は有効であるが、患者の集団については、この値について個人の意見が分かれているため、得られた、あるいは失われた1年の生命の価値を帰属させることはより困難である。多少類似したアプローチとして、インクリメンタル・ネット・ヘルス・ベネフィット（INHB）があるが、ここでは上記の方法を2つの薬剤間で比較する方法が用いられる22。

多基準意思決定分析

多基準意思決定分析(Multi-Criteria Decision Analysis: MCDA)は、複数の利点とリスクを考慮に入れることができる意思決定を支援するためのツールである。この手法は、当初、経営・管理の領域での意思決定を支援するために開発されたものである。薬物関連のMCDAでは、ADR、治療中止、薬物/薬物、薬物/疾患相互作用などで測定される複数のリスクを考慮する一方で、生化学的または臨床的な有効性のエンドポイントやQOLのエンドポイントなどの複数のベネフィットを表現することができる23,24。異なる期待性能スコアが得られ、各オプションの異なる加重スコアを計算することができる。MCDAでは、不確実性パラメータと感度分析も計算できる。このアプローチは、どの領域（リスクや利益）がより影響力があり、より精査が必要なのかを特定し、より明確な意思決定プロセスを可能にするので、有望である。しかし、モデルは非常に複雑で統計的にトリッキーであり、割り当てられた重みはモデルに主観のバイアスをもたらす可能性がある。

他の多次元アプローチ

他のアプローチも提案されている。このうちの一つ25 のアプローチでは、ベネフィットの強さ（正の有効性反応の大きさなど）に反応率を乗じて矩形を形成し、その矩形にエビデンスの次元（定量化）を乗じて三次元の有効性立方体を形成している。この矩形にエビデンスの次元（定量化）を掛け合わせて三次元の有効性立方体を形成する。与えられたADRについて、重症度、頻度、エビデンスの強さが3次元の安全性キューボイドを構成する。効能キューボイドの体積が異なるADRのすべてのキューボイドの合計を上回ったときに、正の利益：リスク比が示される。利点は、異なるADRを一緒に考えることができることである。しかし、この概念が理論的に興味深いものであるとしても、ベネフィットとリスクのキュボイドを比較する実用的な方法はなく、ADRの総和によって表される体積が、ある薬剤のベネフィットを測定する体積と幾何学的に比較できるかどうかは確かではない。

上記の方法は、その複雑さにもかかわらず、特定の適応症における医薬品のベネフィットとリスクの相対的な重要性を簡単な方法で決定することはできない。今のところ、専門家による定性的な判断に取って代わるものではない。

規制当局の見解

規制当局は、公衆衛生を保護しつつ、医薬品治療の進歩を促進するという二重の目的を持っているため、BRA問題に関する規制当局の立場は有益である。規制当局は基本的に定性的な評価と専門家の意見に依存している。上述のような定量的手法は、登録または医薬品モニタリングプロセスにおいて補助的な役割を果たすにすぎない。定性的評価や専門家の意見に依存することで、規制プロセスの有効性、一貫性、透明性を確保する必要がある22 。

FDA は BRA の定量的評価は行わず、医薬品開発時に収集された定量データの定性的評価に依拠している。FDAでは、医薬品のベネフィットは臨床試験の有効性エンドポイントに由来し、リスクは試験で報告された有害事象や上市後の自然発生的な安全性データに基づいている26。FDAが行うBRAの重要な要素は、医薬品登録前の諮問委員会の意見である。ここでは、FDAから独立した様々な専門家、時には患者団体の代表者が医薬品の提出書類を評価し、投票で決定する。委員会の決定はあくまでも指標であり、最終的な決定はFDAによって行われる。FDAの定性評価は、EMAのそれに類似した方法でフレームワーク27によって導かれることができる。このフレームワークは、BRAの判断をサポートし、形式化するものである。このフレームワークは、特に BRA のプロセスと決定における一貫性と透明性の標準化を可能にしており、これは処方者、患者、製薬業界にとって不可欠なものである。

欧州では、EMAは2008年に「Reflection Paper on the Reflection Paper on the Benefit-Risk Assessment Methods in the context of the Evaluation of Marketing Authorisation Applications of Medicinal Products for Human Use: 28」と題する論文を発表した。EMAにとってもFDAにとっても、BRAにおいては専門家による評価が不可欠であり、定量的アプローチはまだこの定性評価に取って代わるものではない。EMAの論文からは2つの主要な結論が出ている。第一に、EMAは、医薬品の投与量報告書のベネフィット・リスクセクションに特定のテンプレートを使用し、評価者に特定のガイダンスを提供することを提案している。このガイダンスでは、評価された医薬品のベネフィットとリスクに関する主要なデータを構造化された方法で要約することができる。特に、BRAは評価された薬剤の治療文脈を考慮して実施されなければならない。また、この反省文では、これらの推定の不確実性や変動性、およびそれらが意思決定に与える影響についても強調している。第二に、定量的または半定量的なBRA方法論の開発における研究支援の必要性の認識が含まれている。最近設立された European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance は、このイニシアチブの一部である。

明らかに、FDAとEMAは、新薬の登録前にBRAを構築するために臨床試験で得られたエビデンスをまとめるために、専門家の意見や定性的な評価にまだ依存しており、定量的な手法にはまだ頼っていない。しかし、両機関は、評価と決定に一貫性を持たせるために、これらの評価を構成するフレームワークの使用を奨励している。

議論

統計的検定により対照試験デザインで比較対照薬に対する実験薬の優位性を示すことができる薬効とは逆に、治療法の安全性を明確に示す方法論は、無作為化対照試験デザインでは容易ではなく、十分に把握することができない。ある安全性の問題については、有効な治療法と基準治療法のADR発生率を比較することでリスクを推定することができるが、医薬品の安全性プロファイルには多くの安全性の問題が含まれており、このような構成を一次元的な概念にまとめることは困難である。また、安全性リスクを特定した後、ベネフィット・リスクの観点から、それぞれのリスクの許容度を定義する必要がある。薬剤性肝不全のような重篤なADRの許容閾値発生率はどの程度か：1万人に1例の発生率を許容すべきか、10万人に1例の発生率を許容すべきか、あるいはそれ以下か。その対応は薬剤の適応と有効性に依存する。さらに難しいことに、薬剤の有効性は無作為化試験で十分に測定されるが、特定のADRのリスクは、ADRが観察されて初めて評価できる：そうでない限り、ADRは仮説のままで、何らかの生物学的メカニズムに基づいているか、ADRが特異的な場合は無視される。例えば、クロザピンによる無顆粒球症のリスクは、最初の症例シリーズが記録された時に明らかになったが、登録時ではなかった。薬物の既知の作用機序（または薬物の薬理学的クラスの作用機序）に基づくリスクの可能性もバランスに影響を及ぼし、この潜在的なリスクは不確実性が高くなければ定量化することができない。

時間の次元はリスク評価の中心であり、医薬品のBRAは前臨床開発中に開始され、臨床開発と上市段階で継続される。新薬への曝露は、臨床試験に含まれる選択された患者集団と比較して、患者数、曝露期間、患者の不均一性の点で大幅に増加するため、いったん上市されると、最初の数年間は医薬品のBRAにとって非常に重要だ。しかし、市場に出始めの数年間だけでは、完全なBRAを確立するには十分でないことがある。免疫抑制に関連したリンパ増殖性疾患は、発現するまでに約5年かかる30。肝硬変は、メトトレキサートによる治療を数十年受けて初めて発現することがある31。臨床開発中に行われた無作為化試験から収集された情報は、限られた期間の薬剤曝露に対応している。長期安全性に関する国際調和会議（ICH）のガイドラインElaでは、100人の患者を1年間フォローアップすることが必要とされている。BRAは、初期の臨床開発段階では無作為化エビデンスに基づいていたが、市販後の期間では主に自然主義的エビデンス、すなわち薬理疫学的観察研究やファーマコビジランスシステムからのエビデンスに基づいたものになる。

BRAは主に定性的な作業であることに変わりはない。すべての定量的 BRA 推定に内在する重要な制限は、ADR の影響または安全性リスクの推定における主観性の高さである。BRAの定量的手法の中には、計算に効用スコアや患者の嗜好性を用いるものがある。このようなアプローチは、患者の嗜好がすべての状態で利用できるわけではないため、限定的である。また、がんのような生命を脅かす障害を患っている患者は、うつ病のような重症度の低い障害を患っている患者と同じ方法でADRを評価しないかもしれない。薬物のエビデンスに基づいた評価と、主観的で個別化された評価を用いた実用性ベースのアプローチをどの程度まで比較できるかは不明である。定量的BRA法のもう一つの限界は、ベネフィットリスク比のパラメータを単純化しすぎてしまう危険性である。

このレビューでは、公衆衛生の観点、すなわち潜在的な患者の集団に対するBRAに焦点を当てている。平均値に基づく BRA は、（臨床試験や薬理疫学的研究において）患者の集団に対して期待されるものを表している。ある患者に対して、ある治療法の有効性と安全性は、ある患者集団に基づいて結論づけられたものとは異なることがあり、また、しばしばそうなることがある：患者は薬剤に対して反応した人と反応しなかった人があり、医学的に認められている薬剤の有効性が個人レベルでは無効になることがある。同様に、個々の安全性プロファイルは、集団で見られる平均的な安全性プロファイルとは異なることがよくある。また、ADRの主観的な認識も重要な役割を果たしている：あるADRは特定の患者には許容できるが、他の患者には許容できない場合がある。この意味で、個人レベルに還元されたMCDAの手法は、1960年代から医学の分野で使用が提案されてきた経済的手法である意思決定分析と非常によく似ている34。結論から言うと、BRAは、主にその安全性だけでなく、公衆衛生上のリスクの受容性や治療法の代替品の存在など、より一般的な条件に基づいて、医薬品について得られた知識の蓄積に応じて進化する動的なプロセスであるということである。医薬品の登録前にBRAの根拠となるエビデンスを得るためには、無作為化臨床試験のエビデンスが重要であることは明らかであるが、医薬品のライフサイクルの中でBRAプロセスを追求するためには、医薬品が上市された後に曝露された患者の情報を収集することが重要である。