Are the Independent Actually Dependent? Is Cochrane’s Ivermectin Analysis Biased?
コクランのイベルメクチン分析はバイアスがかかっているのか？
トライアルサイトスタッフ
2021年5月6日
コクランは、医療従事者、患者、政策立案者の健全な介入を伴うエビデンスに基づく選択を追求する、権威ある独立した不偏の医学研究の非営利団体としてのブランドを確立している。世界各地の研究機関に53のレビューグループを持ち、3万人のボランティアの専門家が参加している。エビデンスに基づいた医療の分野では、長年にわたり信頼のおけるプレイヤーとして活躍しているが、最近TrialSiteが注目したのは、ドイツ語圏での活動であった。最近、コクラン・オーストリアは、”Ivermectin against corona: probably ineffective “と題した文書でイベルメクチンを評価することを選択した。今、客観的で偏りのないシステマティックなレビューを誇りとする組織は、ポジティブな結果を示す50以上の臨床試験をより注意深く見るかもしれない。献身的な生物医学研究者のリストが増えてきており、イベルメクチンが何らかの形で緊急使用の認可を受けることを検討すべきだと、メタ分析によって主張している。例えば、医学的証拠の専門家であるTess Lawrie博士は、業界からの報酬を受けていないが、包括的なメタ分析を行い、彼女や他の多くの人々が主張する安全性と有効性に関する説得力のある証拠を紹介している。また、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）では、医師によるイベルメクチンのメタ分析研究がAmerican Journal of Therapeuticsに掲載された。しかし、コクランの審査員はこれらをすべて無視している。さらに、10件の研究のうち、彼らが「バイアスが低い」と評価しているのは、おそらく最も物議を醸した研究である、コロンビアのカリで行われたLopez Medinaら（2021 JAMA）の研究だけである。
Jana Meixner博士が執筆し、メディカルエディターのJulia Harlfinger氏がサポートしたCochraneのイベルメクチンに関する見解は、オーストリアとドイツの多くの著名な研究者の注目を集めた。彼らは、これまで重要な独立組織であったものが、残念ながら偏向している可能性があることに大きな懸念を示した。彼らがコロンビアの研究を高く評価していることは、規制当局から業界、主流メディアまで、他の製薬業界の関係者の間でテーマとなっており、TrialSiteはこの問題を取り上げるためにいくつかのスペースを割かなければならなかった。
トライアルサイトは、Lopez Medinaらの研究の重大な欠陥について報告していた。例えば、TrialSiteの頻繁な寄稿者であるPeter Yim氏は、研究者が露骨な倫理違反で被験者を公然と騙していたことを証明している。Yim氏はまた、エンドポイントの変更を自己申告したことや、研究が “介入群と対照群のハザード比の差が1.4未満であることを検出するように設計されていない “ことを認めたことなど、多くの問題を指摘している。また、Yim氏は、ウイルス学的評価が行われていなかったことなども指摘している。さらに、何百人もの医師や科学者が参加した公開書簡では、科学的詐欺を理由に撤回を求めている。これもまた、研究デザインの誤り、盲検化の誤り、プラセボとイベルメクチンの味の違いなど、多くのミスや間違いを指摘している。
さらに、Lopez-Medianら（2021年）の研究は、純粋に自己申告に基づいており、研究期間中、イベルメクチンとプラセボを投与された後、自宅で行われた。イベルメクチン/プラセボの消費量の管理は、純粋に研究期間終了後の空のボトルを数えることに基づいてた。
試験担当者によるプラセボとイベルメクチンの誤供給と味の違いの他に、イベルメクチンの血清レベルの分析は行われなかった。また、ウイルス量の動態など、その他の重要な臨床データも行われなかった。
さらに、イベルメクチンは研究期間前にカリ市長によって自由に配布・宣伝されており、カリではイベルメクチンが市販されていた。自己申告による症状や副作用は、プラセボ群とイベルメクチン群で同等であった。両群の被験者は、目のかすみや消化不良など、高用量のイベルメクチンを投与しすぎた場合の典型的な重篤ではない症状を同程度に報告した。
また、Cochraneは限られたイベルメクチンの研究のみを紹介している。イベルメクチン研究に関するはるかに優れた概要は、Koryら（2021年）が提供しており、RCTの優れた統計的評価はBryantら（2021年）が提供している。また、FLCCCのウェブサイト（https://covid19criticalcare.com/）には、最終的に決定されたイベルメクチン研究の最新の概要が掲載されており、実際には合計53件の研究が行われている。
Lopez-Medinaら（2021年）によるこの欠陥のある研究が、なぜ、どのようにしてコクランによってコビッド-19の治療に対するイベルメクチンの効果を示す研究として選ばれたのかを明らかにする必要がある。もしこの誤りが修正されず、説明されないのであれば、エビデンスに基づく医療の世界におけるコクランの価値を注意深く観察し、最終的には再評価しなければならない。
最後に、この研究では、読者がプラセボ群とイベルメクチン群を区別できるような基準が示されていない。試験参加者が自分でイベルメクチンを追加使用したのか、あるいは試験参加者の自宅にボトルを配布した看護師がイベルメクチンを誤って配布したことが、両群でイベルメクチンの副作用が同等であるという観察結果に寄与しているのかどうかは、レトロスペクティブに評価することはできなかった（イベルメクチンの血清分析は非常に有用であったはずであるが、達成されなかった）。しかし、今回の試験では、イベルメクチンを摂取したプロバンドと摂取しなかったプロバンドを確実に区別することができないため、Covid-19に対するイベルメクチンの効果に関する信頼性の高い情報を得ることができなかった。 そして最後に、間違ったインフォームド・コンセントが提供されたため、ヘルシンキ宣言に基づく倫理的な許可が得られないまま研究が終了した。
ゲルマニアからのうわさ
TrialSiteによると、様々な分野の著名な研究者がこの分析結果にショックを受け、残念ながらコクラン自体の倫理性や独立性に疑問を抱いているとのことである。例えば、ドイツの著名な微生物学者2名が最近TrialSiteの編集委員会に伝えたところによると、COVID-19の治療にイベルメクチンを使用しないというWHOと欧州EMAの判断は、この誤ったコクランの評価にある程度依存しているとのことである。つまり、コロンビアのCaliで行われた欠陥のあるイベルメクチンの研究を前提にして、全体的な見解が決められているのである。また、学術関係者からヨーロッパの臨床現場に至るまで、懸念を伝えている人もいる。
イベルメクチンを用いた研究に参加した医師、研究者、医療従事者、あるいは適応外治療の一環としてイベルメクチンの投与を成功させた人々は、欠陥のある研究に基づくこのような偏った狭い見解が、世界中で毎日何千人ものCOVID-19患者を救う可能性を阻んでいると指摘している。
TrialSiteは、コクラン・オーストリアだけではないと指摘している。ニューヨーク・タイムズやCNNなどは、TrialSiteが報告した何十ものイベルメクチンを使った臨床試験を何ヶ月も無視していた。一旦、中立的な結果の研究が表面化すると、主流メディアは獲物を狙うライオンのように襲いかかった。
資金調達モデル
Cochrane社は、自らを独立した透明な企業と位置づけ、Cochrane Libraryやその他の「Cochrane製品」からの収益を組み合わせて収益を上げ続けている。コクランは、各国政府、NGO、大学、財団、病院などの支援を受けたグループのグローバルネットワークを維持している。彼らは、「コクランが権威ある信頼できる情報を生み出すことができるのは、商業的あるいは相反する資金を決して受け入れないからである」と位置づけている。それゆえ、彼らは読者に対して、心配しないでほしい、彼らは 「自由に仕事ができる」、つまり 「商業的、金銭的な利益に制約されない 」と宣言しているのである。しかし、システム上の利益についてはどうであろうか？
組織は「2020年までの戦略」の中で、「コクランのエビデンスを世界中の健康に関する意思決定の中心に据える」ことを目指している。
年次報告書にもあるように、組織は野心的な願望を持っている。ウェブでのアクセス数が急上昇し、主要メディアでもよく取り上げられていることから、「エビデンスの本拠地」になるという目標は、さまざまな戦略によってさらに細かく分析することができる。
コクランは、独立した客観的かつ公平なブランドとして、イベルメクチンに関連するかなりのポジティブなデータと、低コストで入手でき、安全で効果的と思われる補助療法の潜在的な選択肢としてのイベルメクチンの可能性を体系的に反論する上で、重要な役割を果たしている。COVID-19で、医療制度のシステム改革の必要性や医療製品のエビデンス確立のプロセスについての調査が行われることになれば、コクランはその調査対象となるであろう。
文献
- López-Medina, Eduardo, et al. “Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults with Mild COVID-19.” JAMA, March 4, 2021. Doi:10.1001/jama.2021.3071.
- Scheim, David, et al. “Protocol violations in López-Medina et al.: 38 switched ivermectin (IVM) and placebo doses, failure of blinding, widespread IVM sales OTC in Cali, and nearly identical AEs for the IVM and control groups.” Preprint, March 8, 2021. Doi:10.31219/osf.io/u7ewz.
- Bryant et al. 2021. Ivermectin for prevention and treatment of COVID-19 infection: a systematic review and meta-analysis Research Square, doi:10.21203/rs.3.rs-317485/v1 Research Square Preprint, https://www.researchsquare.com/article/rs-317485/v1
- Kory et al. 2021 Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 American Journal of Therapeutics: Volume 28 – Issue 3 – p e299-e318 doi: 10.1097/MJT.0000000000001377https://journals.lww.com/americantherapeutics/Fulltext/2021/00000/Review_of_the_Emerging_Evidence_Demonstrating_the.4.aspx
- trialsitenews.com/ivermectin-fails-to-statistically-beat-placebo-in-columbian-study-mass-media-finally-takes-notice-an-interesting-observation/#comments
- jamaletter.com
- …trialsitenews.com/did-the-lopez-medina-study-in-cali-colombia-ivermectin-trial-include-protocol-deviations-and-38-switched-ivermectin-and-placebo-doses/#comment
- trialsitenews.com/beyond-the-roundup-did-cali-colombia-ivermectin-trial-include-protocol-deviations/#respond
- trialsitenews.com/jama-unable-to-confirm-ivermectin-study-consent-form-used-ivermectin/#comments