pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31192204
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6549539/
Front Bioeng Biotechnol.2019;7: 121.
2019年5月29日オンライン公開doi:10.3389/fbioe.2019.00121
pmcid:pmc6549539
PMID:31192204
概要
本稿では、これまで認識されていなかったバイオテロやバイオ犯罪の可能性について議論する。新しい遺伝子編集技術は、植物自体への影響という点でも、その植物によって作られた食品を消費する人々への害という点でも、有害な方法で遺伝子組み換えを行った植物を作り出す可能性があることが示唆されている。
抗生物質耐性の病原菌、合成生物学、非遺伝子組み換え種子の遺伝子組み換え種子との混合など、遺伝子組み換え作物に関わるリスクシナリオは以前から認識されていたが、今回の脆弱性は、遺伝子組み換え作物を密かに操作して損害を与えるという、異なるパラダイムに根ざしている。
植物に積極的に病気を与えることができれば、人間や動物に深刻な健康被害を与え、経済に悪影響を及ぼし、食糧供給を直接脅かすことになる。この種の研究は今回が初めてであり、吸血攻撃、特に遺伝子ドライブのような技術を意図的に悪用した攻撃の全容と影響について、さらなる調査が必要である。
ここでは、(1)認識されていないリスク要因として、所有権と原産地の問題（特にイベント専用の遺伝子組み換え植物）を取り上げ、(2)遺伝子組み換え作物のユニークな役割、なぜ、どのように認証された遺伝子組み換え作物がこのような攻撃の新しい場となり得るかを調査し、(3)現代のテクノロジーと遺伝子組み換え、植物品種改良や作物改良を目指す研究の二重使用の可能性を分析することによって、いくつかの新しいリスクの妥当性を解析する。
遺伝子組換え植物（GMOおよび非GMO）を攻撃のベクトルとして利用する有害な遺伝子操作の特定と分析は、これらの懸念を真剣に受け止める必要があることを示しており、直接的な被害だけでなく、より起こりうる影響として、社会の懸念、農業バイオテクノロジー企業の風評被害、訴訟、特定の植物またはその派生製品の輸入禁止が増加する見込みを高めている。
キーワード 未認識生物兵器、攻撃ベクトルとしての植物、GMO認証、未認証GMO、GMO偽造、生物媒体の秘密操作、非GMOの秘密操作
1.動機付け
現在の定義によれば、生物兵器は、病気を引き起こす感染性物質の感染力によって、意図した標的の効果を達成するものである。CDC1は、バイオテロリズムを、人、また動物や植物に病気や死を引き起こすために用いられるウイルス、細菌、その他の薬剤を意図的に放出することと定義している（Jansen et al.、2014）。
細菌やウイルスといった従来の感染症に注目が集まっているが、本稿ではこれまであまり認識されていなかった脆弱性について述べる。それは、新しい遺伝子編集機やその他の科学的進歩により、すでに市場に出回っている遺伝子組み換え植物2が密かに操作される可能性があるというものだ。こうした懸念は、これまで遺伝子組み換え作物について提起されてきたもの（「意図された標的効果」のカテゴリーには当てはまらない）とは異なるものである。
雑草性、スーパーバグや抗生物質耐性の発達、人間の健康への影響、あるいは遺伝子ドライブのような能力をスケールアップした技術による「近隣農家、地域、国」（ブラウン、2017）への不可逆的な影響への懸念など、これまでのGMOに対する懸念は、意図しない結果として悪性の効果が生じるという理解が中心であった。これに対し、本稿では、現代の遺伝子編集技術を、遺伝子組み換え作物を敵対的に操作するための可能なプラットフォームとして考える。
畑で直接作物の染色体を編集するために操作された感染性遺伝子組み換えウイルスを介した新興農業技術の文脈で、Reevesら（2018）は、「水平環境遺伝子改変剤」を介した「比較的良性の仮説的標的兵器化シナリオ」を説明している。この例では、「標的兵器化」は、「放出されたウイルス感染昆虫が規定よりも長く生存する可能性がある」という事実に依存している。その結果、「畑は食糧や種子の不足を経験する」ことになる。これらの著者の懸念は、より深刻な形態の攻撃についてである。
最も巧みな攻撃は、自然環境や偶然に依存しない。Berns et al.(2012)が詳述しているように、「私たちは今、生命科学における革命的な時代の真っただ中にいる」技術的な能力は劇的に拡大し、選ばれた微生物の複雑な生物学に対する理解も進み、微生物ゲノムを操作する能力も格段に向上している。…しかし、同じ科学が意図的に悪用され、その結果が壊滅的なものになる危険性も高まっている」
本稿は、これまで認識されていなかったバイオクライムの一形態、すなわち遺伝子組み換え作物の兵器化について述べたものである。このことは、次のような、すでにおなじみの、再びニュースになった種子混入の問題で説明できるかもしれない。2019年2月7日、ヨーロッパで、バイエル・モンサントから購入した天然種子に混じって、未承認の遺伝子組み換え種子が確認された。正式な回収が行われた時点で、すでに一部の種子が植えられており、フランスで8,000ヘクタール、ドイツで3,000ヘクタールに及んでいた。
「未承認遺伝子組み換え作物」（UGMOs)とは、事前の承認なしに特定の法域の市場でリリースされた遺伝子組み換え作物のことである（Arulandhu et al.、2016）。これには、ある国では承認されているが他の国では承認されていないもの（例えば、何らかの閾値制限のため）だけでなく、どの国でも（まだ）規制上の承認を受けていないもの（例えば、実験室や野外試験の過程であるため）も含まれる。
単なる未承認の遺伝子組み換え作物が偶然に意図せず混在するのではなく、既存の遺伝子組み換え作物が被害を与える目的で密かに交換される可能性が示唆されている。つまり、植物への攻撃ではなく、悪意のある遺伝子操作によって、植物そのものが有害な攻撃媒体となる可能性が考えられる。この可能性は、自然の植物を悪意を持って改変するか、あるいは（おそらくより悪質な）以前に承認された遺伝子組み換え作物を妨害することによって、バイオテロやバイオクリムのための未認識の道を開くものである。さらに問題を深刻にしているのは、このような導入の検知が難しいということである。特に、誰もそのような操作を探していない場合には、なおさらである。しかし、もう一つの要因も同様に重要である。現在のGMO識別・認証技術には、悪用される可能性のある重大な脆弱性が存在することが示される。さらに、植物そのものや、その植物によって生産された食品を消費する人々に対して、加害者がどのように害を及ぼそうとするか、いくつかの攻撃シナリオを分析する。これらのいくつかは、遺伝子組み換え作物や農業バイオテクノロジー企業に対する社会の認識や受容性に影響を与えるため、真剣に考慮する必要がある。
概要2項では、新たな脆弱性の最も重要な要素について説明する。第3章では、遺伝子組み換え作物と植物に関する研究から生じる二重のリスクの可能性に焦点を当て、攻撃者が遺伝子組み換え作物を武器として利用しようとする具体的な狙いを説明する。最後に、第4章では、実用的な側面、そのような攻撃の実現可能性、およびいくつかの未解決の質問について議論している。様々な要因の相互作用の概要については、図1を参照されたい。
遺伝子組み換え作物の秘密操作という名のバイオ犯罪。主な要因のまとめ。これらの脆弱性の詳細と実現可能性については、次節で分析する。
2.コアとなる脆弱性の検証
2.1.UGMOの検出問題は、遺伝子組み換え兵器流通の入り口となる可能性がある
遺伝子組換え作物は厳密な調査が続けられ、国際規則やコーデックスガイドラインによって規制されているが（FAO/WHO,2003;Johnson,2014など参照）、統一した国際規制の実現は困難であることが判明している。Bar-Yamら（2014）は、米国だけの状況を、「断片化、調整の欠如、製品の種類によって異なる基準が顕著な規制システム」と表現している。さらに悪いことに、2013年には、世界中で知られている遺伝子組換え植物のイベントのうち、イベント特有の識別のための有効な方法が記載されているものは30%未満であった。特に発展途上国では、遺伝子組み換え作物の評価と認証のための適切な技術さえ整備されていないかもしれない。また、未承認の遺伝子組み換え作物（UGMO）の出現は、この問題をさらに複雑にしている。攻撃の可能性という文脈では、重要なのは、それらが真正品と容易に区別できないことである（Holst-Jensenら、2012年、Yangら、2013年、Arulandhuら、2016年）。
ドイツやフランスのように規制が厳しい地域でも、未承認の遺伝子組み換え作物がどのようにして食物や飼料の連鎖に入り込むかは不明なままである。つまり、偶然に、あるいは意図せずに、種子の混在がどのように起こるかである。正確なメカニズムは不明だが、例えば、管轄権の違いやギャップ、検出方法の限界、あるいは野外試験からの意図的な放出など、特定の状況が悪用される可能性はある。
さらに、市販後の分析方法や規制が限定的であることも懸念される。遺伝子組み換え作物は承認前に重要なリスク評価を受けるが、追加、削除、または操作された遺伝子の存在は、そうした承認が得られた後では明らかにならないかもしれない。攻撃者は、操作された（したがって危険な）遺伝子を認証されたGMOに見せかけるかもしれないし、そうするよう脅すかもしれない。
2.2.遺伝子組み換え種子の模倣品検出の課題
トレーサビリティとラベリングは、遺伝子組み換え作物を認証するために重要な要素である。現在、これはユニークな識別子によって実現されている。Bar-Yamら（2014）によると、「ユニークな識別子」とは、GMOを識別し、そのGMOに関連する特定の情報を取得するための手段を提供する単純な数字または英数字のコードを指す。コードは、登録からGMOの特定の情報にアクセスし、その識別、検出、および監視を容易にするために使用されるかもしれない」
このようなコードは、製品の真正な記述を可能にするが、遺伝子組み換え作物自体の真正性を自動的に検証するものではない。すでに15年前に、ゲノムレベルで直接識別できるようにすることが重要であることが分かっていた。これは、ユニークなフランキング配列によって実現され（Levine,2004）、数十年にわたって最も信頼性の高い遺伝子組み換え作物識別方法の基礎となっている。
2.3.遺伝子組換え作物の原産地が損なわれる可能性
遺伝子組み換え植物に固有の識別子が存在すること自体（例えば、事象特異的特徴づけによって）、調査対象の製品を正当化するように思われるかもしれない。しかし残念ながら、これはそのようなGMOシグネチャーの機能性に関する誤った理解に基づいている。
従来、署名文字列は、電子署名や認証方法が電子的な送信者とその製品の完全性を保証するように、特定の文書の起源と内容を保証するものであった。しかし、遺伝子組み換え作物については、現実的な問題がある。自己認証する署名要素（たとえ暗号化手法で強化されていたとしても、Mueller,2014;Mueller et al.,2016）は、信頼性の低い識別形式であり、まさに攻撃を招きかねないものである。遺伝子組み換え作物は改ざんできないものではなく、攻撃者は害を及ぼす目的で、既存の認証済み遺伝子組み換え作物に変更（例えば、毒物や有害な製品3につながる遺伝子改変の形）を入れることができる。攻撃者は、認証識別子に影響を与えることなく変更を加えることができるため、認証識別子の検査さえ行えば、不純物が混入した製品を本物として扱うことができる。例えば、遺伝子組み換え作物は、リスクアセスメント後に操作され、認証されたオリジナル製品の模倣品として流通することが可能である。このような操作された遺伝子組み換え作物が、認証されたものを装っているとすれば、遺伝子組み換え作物の真正性、開発企業や認証機関の身元について、誤った保証を与えることになる。
2.4.検出限界の方法
問題は、遺伝子組み換え作物の操作だけではない。さらに悪いのは、実質的にこれらはむしろ簡単にゲノム内に隠蔽できること、そして攻撃は様々な場面で行われる可能性があることだ（後述）。圃場で直接ベクターを介して植物を狙うだけでなく、サプライチェーンの隙間をついて（Frazar et al.、2017）本物を操作された種子に置き換えたり、小規模ではあるがエージェントが偽造種子を直接ばらまいたりすることも可能であろう。
遺伝子組み換え食品および飼料中の外来DNAを検出するために多数の技術が開発されているが（Baiら、2007;Chenら、2012;Holst-Jensenら、2012;KamleおよびAli、2013;Arugulaら、2014;Datukishviliら、2015参照）、これらの手順は依然として手間、費用、および時間がかかるため、記載したような種々の状況において日常的かつ迅速に分析するには容易に適用することはできない。同様に、次世代シーケンス（NGS）法（例えば、van Dijkら、2014;Goodwinら、2016を参照）にも限界がある。例えば、それらは、新しいGMOの開発中に転移DNA（T-DNA）およびその挿入（Schnellら、2015;Schoutenら、2017）内で起こり得る意図しないゲノム変化によって複雑である（Parkら、2017）。さらに、植物には、自然発生的なものと従来の育種方法のために起こる他の多くの遺伝的変化がある（例えば、Cao et al.,2011;Schouten et al.,2017を参照のこと）。その結果、必要とされるシーケンスの深さと膨大なデータ量のために、NGS法でさえ、遺伝子組み換え作物の秘密操作を検出するために必要とされる迅速なタイプの分析に容易に適用できない可能性がある。
規制上の懸念を軽減するため、CRISPRを用いた技術は徐々にトランスジーンDNAの使用を避けつつある。このことは、問題をさらに複雑にしている。攻撃者は、dsRNAに基づく翻訳後遺伝子サイレンシング法を通じて、植物内の遺伝子発現を直接操作することができる（技術的および科学的課題については、「議論」のセクションを参照）。このような改変は、検出がはるかに困難である。GM植物が作る二本鎖RNAが農薬として作用することを意図していない限り、RNAそのものがリスク評価で正式に考慮されることはほとんどない。多くの新規RNA分子についてまだ十分な知識がないため（Heinemannら、2013;Arpaiaら、2017）、そのような意図的な操作を発見することは極めて困難であろう。
2.5.これらの脆弱性がどのように悪用されるかについての仮想的なシナリオ
以上のことをまとめておくとよいかもしれない（一般的な概要については図2を参照）。それぞれのリスクは重大であるが、それらの組み合わせによって、遺伝子組み換え作物の悪質な偽造を含む新しい形のバイオテロ/バイオ犯罪の舞台が整えられる。
害を及ぼす意図のある遺伝子組み換え植物の秘密交換を介した攻撃の一般的な概要 右側の結果は、実現可能性と可能性の観点から、上から下へ大まかに並べたものである。これらの攻撃の中には、深刻な影響を及ぼすものがあるかもしれない。
- 攻撃を行おうとするエージェントは、特定の遺伝子組み換え作物の事象特異的な特性（典型的には、導入遺伝子の側面／境界領域）を学習する。(この情報は一般に公開されている）。
- 攻撃者は、重要なリスク評価と認証プロセス（その法域に存在する場合）が完了するまで待つ（または、これらが十分にサポートされていない状況で攻撃を実行する）。あるいは、攻撃者は、UGMOが市場に参入する方法のいくつかを模倣する（Rostoks et al.、2019）。
新規技術（例えばCRISPR/Cas-科学的、技術的、運用上の課題については第4章を参照）を利用することにより、攻撃者は遺伝子組み換えや農業研究からの未認識の洞察を利用し、ゲノムまたはプロテオミクスレベルで様々な悪性腫瘍を導入するかもしれない（表3-5を参照のこと）。
表3 Bt毒素
| 遺伝子組換え作物の研究領域 | デュアルユースポテンシャルへの懸念 |
|---|---|
| バチルス・チューリンゲンシス（Bt)から殺虫タンパク質を生産する遺伝子組み換え作物に対する害虫抵抗性の進化を遅らせるために、「ピラミッド」戦略では、同じ害虫を殺す2つ以上の毒素を生産する植物を用いる（Wei et al.、2015年）。 | 重要な特徴である。このようなピラミッドの根拠は、ある毒素に耐性のある昆虫は、ピラミッド内の他の毒素によって殺されるからである(Brévault et al.,2013)。 攻撃の可能性。ピラミッドを逆さにすることで、その逆を実現することができる。例えば、Weiら（2015）は、2つの特定のピラミッド型毒素が協調してうまく機能することを示している。しかし、1つだけでは自動的に交差耐性をもたらすことになる。攻撃者は、これらの慎重に研究されたピラミッド型の毒素を「積み上げず」、最適な組み合わせの代わりに、例えば、既知の拮抗作用を示す毒素と置き換えることができる。その結果。害虫の適応を遅らせる代わりに、このような悪質な遺伝子組み換え作物は、いくつかの害虫における抵抗性の進化を急速に加速させるかもしれない。 |
| 最近、Bt毒素耐性に対抗する新しい方法がBadranらによって提案された（2016）。それは、次のようなものに基づいている。 -Bt毒素は昆虫中腸細胞表面のタンパク質受容体と相互作用し、細胞膜に孔を形成して細胞死を引き起こす（Adang et al.、2014）。 -昆虫の新たな腸管細胞受容体タンパク質に高親和性で結合する新規Bt毒素を進化させることで、Bt毒素耐性を克服することができる（Badran et al.、2016）。 -進化したBt毒素の変種は、非常に効果的に毒素の特異性を変え、毒素の効力を向上させ、受容体関連の耐性機構を迂回させることができる。 |
主要な特徴Badranら（2016）が示したアプローチは、特定の標的昆虫タンパク質に結合する高親和性Bt毒素変異株の進化を通じて、Bt耐性害虫のターゲティングを可能にする。 攻撃の可能性。Badranら（2016）が予想したように、「原理的には、この戦略は、様々な昆虫害虫を標的とするために適用できるはずである。…..”-らか？攻撃者は、代わりに、植物自体、その微生物の一部、昆虫や草食動物、あるいは人間のものなど、他の敏感なタンパク質を標的にする可能性がある。 結果的にBtの毒素が人間の健康に与える影響については、現在も論争が続いている。Btは人間の消化管に穴を開ける能力があるのではないかと主張する人さえいる（Mesnage et al.)新しい技術である試験管内進化システム（多様なタンパク質クラスの迅速な実験室内進化を仲介する）を使えば、攻撃者はまさにそれを実現できるかもしれない。その結果、昆虫のTrichoplusia ni（植物を食べているとき）ではなく、植物が生産した食品を摂取している人間や動物の腸内タンパク質を標的にしている可能性があるのだ。異なる種をターゲットにすることの実現性は、次のように裏付けられている。Badranら（2016）によって得られた進化した毒素は、近縁の昆虫種に対してのみ活性を示し、親Bt毒素と同様の殺虫スペクトルを維持したが、彼らの方法の拡張により（Domínguez-Floresら、2017）、異なる目の昆虫に対する活性を有する新規変異株を得ることができた。 |
| 遺伝子組み換え作物に対する害虫抵抗性の進化を遅らせるために非常に有効な方法は、同じ作物のBt植物と非Bt植物の種子をランダムに混合した「袋入り避難所」アプローチである。 | 明らかな攻撃形態は、異なる種子の混合物を作成することからなる。例えば、交差耐性はより類似した毒素の間で強くなると予想されるため（Carrière et al.、2016）、攻撃者は、すべて類似の3ドメイン構造を共有するCry1、Cry2、Cry3毒素のミックスを作成することができる。これは耐性管理戦略の目的を失うだけだが、より劇的な状況は、有害な機能を密かに導入する同様のミックスバッグのトリックによって可能になるかもしれない。 |
Bt毒素に対する昆虫抵抗性の進化は、トランスジェニック作物がもたらす利益を持続させるための最も深刻な脅威のひとつであると多くの人が考えている。この表では、これまでに開発された抵抗性管理戦略のいくつかを検討し、その二次利用の可能性を調査している。
表5 遺伝子ドライブのデュアルユースの可能性
| 主な特徴／デュアルユーズコンポーネントの可能性 | 潜在的な有害事象 |
|---|---|
| 遺伝子ドライブはもともと、有性生殖の野生個体群を改変するために考案された（Esvelt et al.、2014）。それにもかかわらず、攻撃者は、有性および無性生殖の混合を採用する植物のために遺伝子ドライブを構築することができる。 -そのような植物が自立した個体群を形成することができる状況では、ドライブ（特に悪性機能を付加したもの）が現実の問題となる。 -これは、遺伝子組換え植物と野生植物のハイブリッドを作り出すための標的遺伝子導入や、遺伝子組換え植物のボランティアや野生の個体群の開発に資する植物の種子を戦略的に汚染することによって意図的に追求することができる。 -例えば、野生のナタネは広く知られた現象であり（Pivard他、2008）、植物集団を通じて危険な形質を推進するための基盤となる可能性がある。 |
遺伝子操作によって、防御機構の破壊や除草剤への耐性など、悪性形質を含むさまざまな形質が拡散するため、遺伝子操作によって野生化した場合の影響は、一般に深刻、あるいは破滅的であると考えられている。 このような野生植物は、事実上駆除不可能な雑草となり、化学物質の毒性を高めて直接的に、あるいは有毒菌や細菌の宿主として間接的に、人間や動物に毒を与える可能性がある。 現在のところ、このような有害なドライブが環境や食物連鎖に与える影響を評価することは困難である。 |
この表で説明されているシナリオは、商業的な種子供給の一部として使用される種子内で行われる遺伝子操作に関わるものではなく、作物が成長する過程で干渉する可能性のある遺伝子組み換えサプライ・チェーン外の他の生物に関わるものである。このような攻撃の影響は壊滅的なものになる可能性がある。
- これらの操作の意図する範囲と影響に応じて、攻撃者は、どのように、いつ、侵入を公開するかを調整することができる（例えば、脅迫、本当の脅威、または単なるデマ、以下のセクション4.5と図3を参照）。
図3 遺伝子組み換え作物の敵対的利用を伴う潜在的な攻撃の種類
個々の脅威は、リスクと可能性が高い順に並べられ、攻撃者がその攻撃を効果的に実現するために直面している困難さと相関している。また、その影響も階層的である。下位レベルのリスクは上位レベルの攻撃で継承される。個々の攻撃の実現可能性とさらなる議論については、4.2節、4.3節、および4.4節を参照のこと。HEGAA、Horizontal environmental genetic alteration agents。
- 重要なのは、操作された遺伝子組み換え作物には、オリジナルの本物の識別子が残っていることである。したがって、独立した研究所で検証可能なこれらの公式識別子に関しては、操作された製品はオリジナルと同じように扱われる。
これを一般化して、図3は、攻撃の階層とその主要な課題（詳細は後述）を説明したものである。
3.具体的な狙いとギャップの開拓の可能性
3.1.潜在的な攻撃の狙いの一般的な概要
ここでは、攻撃者が狙っていると思われる様々な効果を挙げている。これらを表1、表22にまとめた。
表1 想定される直接のターゲットと攻撃目標
| GM植物への攻撃 | 操作された／対象となった効果と考えられる結果 |
|---|---|
| 攻撃者は、従来の方法（例えば、アグロバクテリウムを媒介とする方法）を利用して、有害なウイルスまたは組み換え遺伝物質を標的（選択）または標的外の種に移植したり、ウイルスを「ハイジャック」（遺伝子改変）してすでに植えられている感受性の高い作物の遺伝子編集を行ったりすることができる。 | (a)標的宿主（食物連鎖の特定標的）への毒素や有害物質の計画的拡散。 (b)植物と生物環境との相互作用の阻害（植物に病気を与える、毒素を間接的に拡散させる）。 |
| 植物は、害虫や病原菌などの脅威から身を守るために、生得的なプレーヤーとメカニズム（毒素）を持っている。毒素を生成する能力は、必要に応じたものである（一部の毒性植物経路は不活性である）。攻撃者は -植物の天然毒素産生をアップレギュレートする。 -害虫や病原体から身を守る能力をダウンレギュレートする。 |
-植物から飼料や食品への化学的毒性の増加;植物を消費に対して病原性にする既存の（弱い）メカニズムのオーダーメイドの増加（例えば、追加の植物部分および／または栽培／収穫／加工サイクルの様々な段階での毒性増加の可能性）。 -害虫／病原菌によって植物に与えられる病気とその結果としてのマイコトキシンによる汚染;植物の微生物相の崩壊;有毒真菌または有毒土壌細菌による食物および飼料の汚染。 -病害を受けた植物は、多くの産業用途の原料として利用することができない。 |
| 特定のプロモーターは、発現レベルを上昇させるだけでなく、特定の組織における導入遺伝子の発現の差異をもたらすことができる（Arpaia et al.) | -これによって、食品や飼料に使われる人気のある植物部分を装って、毒素や有害な製品を（密かに）持ち込むことができるかもしれない。 -特定の植物の部分における特定の製品の（密かに持ち込まれた）または濃度の上昇は、食用作物または特定の産業用途の原料としてその作物を不適格とする可能性がある。 |
| 細胞経路を標的として干渉し、植物を摂取した人の免疫反応のアップレギュレーションを引き起こす。 | 免疫反応の阻害;動物およびヒトにおいて特定の栄養素に対する過敏性反応を誘発する。 |
これらの操作の実現可能性と影響については、4.3節、4.2節、4.4節で説明する。
表2 オフターゲットや間接的な攻撃の可能性
| GM植物への攻撃 | 操作された／対象となった効果と考えられる結果 |
|---|---|
| 植物保護作用を有する遺伝子や機構を意図的に欠失させたり、サイレンシングしたりすること。 | 保護機構の崩壊（例えば、二次代謝産物のレベルの低下、Arpaiaら、2017年）により、植物は、食品調理のプロセスを通じて活性を維持し得る有毒な真菌またはバクテリアの影響を受けやすくなる。 |
| 認識不足の関係やオフターゲット効果という形での攻撃。例えば、Bt作物は植物体内で特定のCryタンパク質を発現する。その作用様式は、標的となる害虫の特定の中腸タンパク質との相互作用に依存する。攻撃者は、新たな標的を妨害するために、Cryタンパク質の変異株の毒性を高めたり、広げたりすることができる（表3も参照）。 | オフターゲット種（例：ヒトマイクロバイオームやビオーム）が関与するメカニズムの解明、それらの関係、相乗効果。 |
| 攻撃者は、新しい形質の優位性を高める（例えば、遺伝子ドライブによって）、あるいは感染性の遺伝子組み換えウイルスやその他の水平環境型遺伝子改変剤の悪用によって、Reevesら（2018）を参照することができる。 | 害虫や病原菌に対する感受性の増大、非標的生物への有害な影響、生物多様性の撹乱、種の変位および絶滅、土壌微小環境および生態学的に懸念される種の撹乱。 |
これらの実現可能性および影響に関する分析については、「考察」セクションを参照してほしい。
3.2.遺伝子組み換え研究が育む二重利用の可能性？
遺伝子組み換え製品の安全性を確保するために、動員遺伝子や起源配列を含む既知の構造が日常的にスクリーニングされる中、攻撃者は、遺伝子組み換え研究に由来する新しい知見という形で、未認識の脆弱性を見つけようとする可能性がある。
遺伝子組み換え作物の利用を支援するための有力な手法が、攻撃の根拠となる可能性もある。
例えば、表3は、Bt毒素に対する昆虫抵抗性の進化に対して開発された抵抗性管理戦略のいくつかを考察し、その一部が積極的に悪用される可能性があることを明らかにしたものである。
さらに、CRISPR/Cas技術のデュアルユースの可能性を表4に示す。加害者は、様々な植物防御機構を破壊し、植物とその環境に害を及ぼす可能性がある。最も重要なことは、これらの攻撃の中には、収穫時や食品加工時に活性化されたり（例えば、腐敗したキャノーラ油として）、間接的な手段でフードチェーンに入る（例えば、植物に積極的に与えられた病気に続くマイコトキシンとして）毒性生成物につながるものがあるかもしれないということである。
表4 RNA誘導型CRISPR-Cas9システムの植物をターゲットとした二次利用の可能性
| 主な特徴/潜在的なデュアルユースコンポーネント | 潜在的な有害事象 |
|---|---|
| 攻撃者はCas9に植物の基本的な維持機構に関わる配列を切断するよう指示することができる。 | 植物の弱体化、病気の発現、植物と他の生物相との相互作用の阻害 |
| 事実：植物では、miRNAは、脂肪酸生合成、成長・発達、様々なストレスへの応答など、数多くの発生的・生理的プロセスにおいて必須の役割を果たしており、多くのmiRNAは種を超えて保存されている（Ding et al.,2018and references therein参照）。 | このような「miRNAスタッキング攻撃」は、植物の重要な遺伝子の発現を停止させ、植物そのものに害を与えたり、微生物や昆虫、草食動物との相互作用を阻害したりすることがあるため、その標的となりうる。 |
| 潜在的なターゲット攻撃者は、相互作用や相乗効果の可能性を利用し、特定のmiRNA、またはそれらの組み合わせを沈黙させる可能性がある。 | -昆虫による草食とは対照的に、油糧ミールの加工過程で生じる特定の植物二次代謝産物（グルコシノレート）の分解は、動物の甲状腺機能に有害な影響を与える。これらのグルコシノレートを含む動物用飼料を使用すると、甲状腺ホルモンが発生するため、動物の栄養状態に悪影響がある（Borgen et al.、2010）。 -毒性を最小化し、区分けするために開発されたあらゆる形態の知識と技術がひっくり返る可能性がある。攻撃者は、その逆を行うことができるかもしれない。その結果、不適切な食品加工技術によって毒性が誘発・増強された特定の植物部分を食べている一部の人たちだけに毒性があるのではなく、現代の遺伝子編集者の手段によってプロセス全体が破壊される可能性がある。毒素の巧みなアップレギュレーションは、動物や人間にとってかなりの健康被害につながるかもしれない。 |
| 潜在的な標的。攻撃者は、植物が病原菌から身を守るために用いる自然の、あるいは人工的な仕組みを破壊する可能性がある。CRISPR/Casのような遺伝子編集ソフトを利用すれば、植物の直接的な防御機構を破壊するために重要な毒素の発現を狙ったり、草食動物の天敵を引き寄せる揮発性物質の発現を狙ったりすることができる（間接的な防御機構を破壊するためにね）。 | |
| 事実:直接的な防御については、例えば、ナタネや関連作物の植物と、「マスタードオイル爆弾」として知られるようになったその防御システムについて考えてみよう。 -多くの植物や植物製品が毒を持つが、毒素は収穫、加工、調理に耐えられないことがあり、そのためバイオテロリストの関心を引くことはない。マスタードオイル爆弾」のユニークさは、何十年も前から知られており、人間や動物の健康にかなり大きな影響を与えるからだ。 -カノーラの種子を圧搾する際に有毒な生成物が放出され、その油を消費すると、人間の間でさまざまな健康上の懸念が生じる可能性があるのだ。 -有毒化合物を（ほぼ）除去した遺伝子組換え植物の生産が可能になった（Borgen et al. |
|
| 潜在的な攻撃攻撃者は、逆にこれらの毒素の産生を増加させることができるかもしれない。 | |
| 間接的な防御と植物性草食動物の天敵を誘引する揮発性物質の発現について。具体的な事例を挙げて説明する。 事実：トウモロコシでは、真菌感染に伴うマイコトキシンのプランへの混入が大きな問題になっている。マイコトキシンの中でも、アフラトキシンB1（真菌の病原体であるアスペルギルス・フラバスによって生産される「自然界に見られる最も発がん性の高い化合物」、Pechanova and Pechan,2015）である。 潜在的なターゲット：皮肉にも、ゲノム／プロテオミクスレベルでの新しい洞察が、悪の権化を助けるかもしれない。例えば、Pechanova and Pechan（2015）は、「A. flavusに対する反応において、耐性遺伝子型と感受性遺伝子型の間にとてつもない違いが観察された」ほか、かなり多くの害虫／病原体について記述している。彼らは、その違いを特定の誘導・抑制タンパク質に関連付けることができた。 |
アフラトキシンに汚染された穀物は、年間10億ドル以上の損失につながる莫大な農学的問題を引き起こす。..制御されない場合、アフラトキシンはトウモロコシベースの食品や飼料、乳製品の広い範囲に存在する可能性がある」と、攻撃ポイントである揮発性物質の発現弱化による多くの有害な影響がPechanova and Pechan（2015）（トウモロコシの場合）で述べられている。アフラトキシンは、汚染された食品や飼料を経由して消化された場合、人間と動物の両方に深刻な健康被害をもた＄1す。ヒトの場合、アフラトキシンは肝臓で代謝されるため、肝細胞がんに直接関係している。..」とある。 |
その結果、植物に有害な影響を与え、人間や動物に深刻な健康被害を与える可能性がある。
最後に、遺伝子操作の二重利用の可能性4を表5に示す。この表で述べられている悪用のメカニズムは、植物がベクターとして使われ、遺伝子組み換え作物種子のサプライチェーンに違法な形質が入り込むという前述したものを拡張するものである。
遺伝子操作の本来の目的は、野生の害虫や病原体の集団を巻き込んで、集団全体に新しい形質を送り込むことである。つまり、自然界の生物と交配し、あるいは自然界の生物によって受粉された遺伝子ドライブ生物の子孫は、すべてドライブされた形質を持つことになる。とはいえ、影響を及ぼすには、遺伝子操作が十分な数の世代を通じて行われることが必要である。したがって、栽培作物の場合、（操作された）遺伝子ドライブの影響はほとんどないと思われる。
しかし、非遺伝子組み換え環境など、植物が自立した集団を形成できる状況に遺伝子ドライブを導入した場合、新たな懸念が生じる可能性がある（下記4.7項も参照）。この場合、攻撃媒体は市販の遺伝子組み換え種子ではなく、実は天然の作物である。このような攻撃の正確なメカニズムと影響については議論の余地があるが、その結果は壊滅的なものになる可能性がある。
3.3. なぜそのような攻撃が行われるのか-動機と意図について
従来、セキュリティの問題は暗号技術によって捉えられてきたが、その後、サイバーセキュリティや情報理論の様々な分野へと拡大した。生物学的領域も（生物学的な）「情報」に関心があるが、後者はサイバー領域でモデル化されたものよりも多くの付加的な特徴を含んでいる。それでも、サイバー領域と生物学的領域で脅威を引き起こす可能性のある動機を並列させることは有益であると思われる。これを表6に示す。
表6 動機と意図について
| 既存、既知のインターネット攻撃の理由 | 遺伝子組み換え植物（GMO）が関与するバイオテロ攻撃の考えられる理由 | 技術的・運用的な課題 |
|---|---|---|
| 政治的・社会的な目的のために、政府や国民を威嚇・強要する目的で、情報に不正にアクセスすること。 | 脅迫という形で権力に不正にアクセスする。加害者は、操作された種子を合法的なサプライチェーンに紛れ込ませたと主張し、その種子を標的として（あるいは大規模に）放出・流通させるよう脅すことがある。 | 低い。 |
| 以下の目的で、他のユーザーまたは製品になりすますこと。 -不正な情報を発信すること -既存の情報を変更すること。 -取引を不正に承認すること、または取引を支持すること。 |
開発企業や認証されたGMOになりすまし、以下の目的で使用すること。 -危険な遺伝子組換え作物の生産 -認証された遺伝子組み換え作物を改変すること。 -認証された遺伝子組み換え作物を不正に販売すること。 |
高い。 |
| 以下の目的で、他のユーザーまたは製品になりすますこと。 -不正な模倣品を作成すること。 -偽造品の不正改造が発覚した際に、そのユーザーの評判を落とすこと。 |
相似形。 | 高い。 |
| 政治的、社会的または宗教的な目的に基づき）重要な標的を機能不全に陥れること。 | 経済（または競争相手）に害を与え、食糧供給を脅かし、人間や動物に健康被害を与えるために植物にかけられた病気（おそらく人種差別的な意図もある）。 | 高い。 |
| -他人のライセンスを不正に制限すること。 -不正確な情報を持ち込んで、他者に規約違反をさせること。 |
バイオテクノロジー企業に対する訴訟を引き起こし、特定の生産者や企業の信用を失墜させるために、（a)違法または（b)有害な機能を認証された遺伝子組み換え作物に導入する。 | 中（a)、高（b)。 |
| システムに明らかな不具合を生じさせることにより、プロトコルやサービスの信頼性を損なうこと。 | 遺伝子組み換え作物の生産、販売、政治への信頼を損なう。 | 予測不能。 |
| インサイダー攻撃（復讐、個人的利益、個人的または政治的動機）。 | 類似している。これには、（a)試験段階や試行錯誤の実験中に性能の不十分な遺伝子組み換え作物を公開すること、（b)秘密裏に操作されたものを不正に公開すること、が含まれるかもしれない。 | 低（a)、高（b)。 |
| 安全だと思われているものを破る挑戦、侵入されやすい人の素朴さや無知を利用すること、攻撃やセキュリティ侵害が可能であることを最初に証明することなどが挙げられる。 | 相似形。 | 高い。 |
| (a)直接的に、または(b)恐怖とショックを与える目的で、危害を加えること） | 相似形。 | 低（b)、高（a)。 |
サイバー領域は、他の領域よりも多くの攻撃を受けている可能性がある。遺伝子組換え作物を介した攻撃の動機を理解するために、インターネット上の攻撃と比較する。一般に、生物試料を含む攻撃は、特に大規模な効果という点で実現がはるかに困難である（詳細は 4.1節と4.3節を参照）。それでも、いくつかの類似点は存在し、真剣に考慮する必要がある。
暗号の考え方は、生物学・医学の分野で一般的な考え方とは根本的に異なることを強調しておきたい。後者の場合、生命を救い、支えることが目的である。このような分野に携わる者にとって、システムを破壊する挑戦のような、ある種、逆の原動力を評価することは困難である。アンダーソン（2010）はこのように表現している。「お金をかける覚悟がない限り、（システムを守るために開発された）メカニズムは、（システムを壊すことが）知的挑戦である人々によって打ち破られるだろう」
4.考察
4.1.CRISPRから遺伝子組み換え作物の生産へ
現代の合成生物学技術が悪用されるために必要な最小限の能力に関する懸念は、すでに以前から提起されている。Frazarら（2017）は、「非国家主体が合成生物学を用いて懸念される製品を獲得したり、能力に応じて生成したりする能力は、バイオテクノロジーの技術、テクノロジー、サービスが急速に成熟しているため、向上している」と書いている。分子生物学の基本的な知識と遺伝子編集技術の経験を持つ人は、希望する材料を調達し、完全に機能する生物学的システムを設計するための多くの選択肢にアクセスすることができる」さらに、「要するに、敵対者が原料を入手し、懸念される配列を設計するだけでなく、その配列を合成し、それを生体システムに組み込むことは、ますます容易になっている」
さらに、すでに10年前に、Graham and Talent(2009)は、「生物兵器の開発と拡散は高価ではなく、今後ますます安価で容易になるであろう・・・大量生産とその材料の「兵器化」、つまり効果的に拡散できる形態にするために必要な装置は、デュアルユースの性質を持ち、インターネット上で容易に入手できる」と論じている。数年後-CRISPR/Casの出現後-Dunlap and Pauwels（2017）は次のように状況を説明している、「この容易さは、現在企業が家庭での使用をターゲットにしたキットを販売しており、中学校が科学の授業でこの技術を使っているので、この技術がすでに研究室を脱出することにつながっている。これらのキットは、わずか150ドルで、専門知識のない人向けに作られた説明書を使って、週末よりも少し早く、細菌の遺伝子を編集することができる」
その意味するところは、気が遠くなるようなものである。Dunlap and Pauwels(2017)は、「新たなテクノロジーは、潜在的な生物兵器を作るために必要なツールへのアクセスが、もはや資金力のある政府や学術プログラムだけで維持されるわけではないことを意味する」非国家グループやならず者も同様に危険かもしれない」と結論づけている。同様に、DiEuliis and Giordano（2017）は、「生物学においてすでに存在する強固な「DIY」（Do It Yourself)コミュニティの存在を認めることが不可欠であり、オープンコミュニティ研究所がいずれも全国で活動している」と指摘している。
CRISPR-Casシステムは、最も有効な遺伝子編集ツールであることは間違いなく、また、容易に入手可能である。このシステムは、個々の細胞を対象としているが、様々な生物あるいは生物由来の細胞の編集に用いられてきた。植物に関しては、植物編集のための最初のCRISPR-Cas9技術の編集効率は当初比較的低かったが（Maoら、2013）、最近の改善につながった（例えば、Aliら、2015;Globus and Qimron、2018）。
顕著な効果を得るための重要な障壁の一つは、植物細胞へのゲノム操作試薬の導入にある。植物は複雑な多細胞生物であるため、攻撃者は、最高レベルの害をもたらすために、十分に多くの細胞を操作する方法を見つける必要がある（図3参照）。
実質的にはアグロバクテリウムを介した形質転換法またはその代替法で実現できるが（例えば、Globus and Qimron,2018参照）、これは要するに攻撃者が遺伝子組み換え作物の生産プロセス全体を経由しなければならないことを意味している。これは大きな課題ではあるが、その可能性を無視することはできない。ここで特に懸念されるのは、インサイダー攻撃（表6参照）と、生物学とサイバー領域の境界で発生する過小評価されたリスク要因である。
この点を説明するために、むしろ良質の事件がPeccoudら（2018）によって記述されている。特定のプラスミドを郵送で注文した。到着後、ある学生がすぐにプラスミドにコードされた遺伝子の発現測定を開始した。発表されたデータを再現する試みが6カ月間失敗した後、プラスミドの配列決定により、実際の（物理的な）配列情報と発表された配列情報との間に大きな食い違いがあることが判明した。
遺伝子組み換え作物の生産パイプラインにも、同様の脆弱性が潜んでいる可能性がある。攻撃者が利用できるのは、製品の（デジタル）記述が製品そのものと同じである必要がないことである。その結果、熟練した攻撃者は、自動化およびデジタル化の手順を操作して、CRISPR-Cas9コンポーネントをコード化した構築物の真正な記述を密かに改ざんすることが可能になる。
ゲノム工学の指示を捏造した本物のすり替えは深刻な脅威であり（最近のFrontiers Research Topicとして「Mapping the Cyberbiosecurity Enterprise」も参照）、EUにおける重大な飼料汚染事件の一因になった可能性がある。2014年7月、ドイツは中国から輸入されたビタミンB2飼料添加物から、生存可能な遺伝子組み換え枯草菌の菌株を検出した。この菌株は、自然界に存在しないDNA配列の組み合わせを保有していることが確認された。この菌株は欧州連合では無許可である。さらなる分析により（Barbau-Piednoir et al.,2015;Paracchini et al.,2017）、汚染株は製造者が使用していると主張するものの中にはなかったことが判明した。
ドイツの外交官、中国当局、製造会社の間のやり取りにより、同社が使用していると主張する株とドイツで検出された株との間に重大な遺伝的差異があることが確認された。Paracchiniら（2017）は、これらの認識されていない起源による遺伝子改変を、他の文献に記載されている特定のプラスミドに関連付けることができた。彼らは、「生産菌株は、生産前または生産中に汚染されたか、切り替わったに違いない」と結論付けた。
デジタルと物理の境界で発生する脆弱性には、これまで十分な注意が払われてこなかった。今回のB2飼料混入事件も、そのような脆弱性が原因であった可能性がある。今回の事件を完全に説明できるかどうかは別として、遺伝子組み換え作物の生産パイプラインを改ざんする可能性は無視できない。
4.2.運用上の注意点
消費者に観察可能な健康被害をもたらすためには（図3）、遺伝子組み換え作物を悪用する攻撃者は、十分なレベルの汚染を達成する方法を見出す必要がある。まず、表現型に実質的な影響を及ぼすことができるような方法でゲノム・レベルの操作が行われたと仮定すると、攻撃者は操作された遺伝子組み換え作物を食物連鎖に導入するという難題に直面することになる。
不正な遺伝子組換え作物の輸入に関する過去の事件が示すように、同様の経路で操作された種子が混在する可能性は深刻に受け止めなければならない。さらに、実験室や野外試験で採取された種子が混在するリスクもある（4.3項も参照）。Holst-Jensenら（2012）は、「開発中や野外試験中に未承認のGMOにアクセスできる人が、自分用に種子を採取したり、そうした種子を他人に譲渡したりするリスクは無視できない」と書いている。さらに、このリスクは、個人的なコスト・ベネフィットの認識と相関し、作業者の教育レベルとは負の相関があると思われる。遺伝子組み換え作物が野外試験から環境に流出したり、あるいは最終的に適切な認可を受けずに食品のサプライチェーンに流れ込む可能性は排除できない。同様に、攻撃者が不十分な形質や不正な形質を持つ変種を除去することはもっともなことである（下記参照）。
4.3.分子生物学的考察と課題
植物遺伝子の機能と制御に関する私たちの機構的理解はかなり限られているため（例えば、Rhee and Mutwil,2014参照）、現代の作物改良技術のエンジニアリングにおいて、試行錯誤の方法の重要性が増してきている。例えば、標的形質に対する最適なアレルを同定するために、ゲノム編集に基づくガイド付き試行錯誤アプローチがRodríguez-Lealら（2017）により開発された。
攻撃者にとってのこの手法の意義は、「エラー」の出力にある。遺伝子を破壊する機能喪失変異は表現型に極端な影響を与える可能性があり、また制御要素の編集は予測できない結果をもたらすことが知られている（Rodríguez-Lealら、2017;Scheben and Edwards、2018）。それにもかかわらず、内部攻撃者がこれらの「望ましくない」変異株のプールの中から変異株を与えることは可能であると思われるが、狙った（意図した）有害な表現型効果を有する変異株を得るために試験を弱めることはかなり困難であろう。
ほんの数年前にCRISPR/Cas技術が導入されて以来、多大な進歩があったが、最も単純なタイプの植物編集は、遺伝子への機能喪失型変異を含む（Scheben et al.、2017）。シス制御領域の変異は一般に、収量や果実の大きさなど量的な影響が期待され（Wittkopp and Kalay,2012）、毒素導入を意図する攻撃者にとっては決定的な関心事ではないかもしれない。一方、作物の質的変化は、遺伝子の産物を変化させることで実現する可能性が高い（Scheben and Edwards,2018）。さらに、転写因子（Jin et al.,2013）やクロマチン変化など、遺伝子制御の付加的な影響も確認されている。これらは、しばしば効果を発揮しないCas9が作り出す小さなインデルよりも、制御要素の機能を変化させる効果が高い可能性さえある（Canverら、2017年）。
このように、特定の突然変異の表現型をin silicoで予測することはほとんど不可能であるため、特定の有害な効果を実現しようとする攻撃者の課題は重大である。しかし、それでもなお、さまざまな種類やレベルの（任意の）改変が攻撃者にとって有用であることは強調しておく必要がある（図3参照）。
4.4.リスクアセスメントと影響
私の知る限り、この論文で紹介されているようなタイプのリスクは、これまで記述されたことがない。新しい技術に精通していないことは、ハザードとその結果の可能性と大きさを正確に特定したいと願うリスクアナリストに課題を突きつけている。”The Regulation of Synthetic Biology-a Guide to United States and European Union Regulations,Rules and Guidelines”(Bar-Yam et al.,2014)は、合成生物学と新技術の苦境を明確に示している。” The problem of developing methods for appraising risks and benefits associated with increasing novelty has yet to be addressed.”.
新しい技術は、植物育種や農業問題の解決に重要な示唆を与えているが、その一方で、未認識のリスクポテンシャルを確立している可能性がある。表3-5は、このような知識の一部が、どのようにひっくり返り、攻撃の根拠となりうるかを説明したものである。例えば、Borgenら（2010）は、毒素の発現に関する詳細なゲノム上の知見を提供している。しかし、このことは、加害者が単に関与する遺伝子を改変すれば、（植物自体やそれを食べる人々、あるいは経済的影響という観点から）十分に有害な毒性レベルを、正確に予測可能な方法で自動的に達成できることを意味しない。とはいえ、いくつかの重大な要因は見過ごせない。
攻撃者は、単なるデマ（図3には含まれていない）から、バイオテクノロジー企業を妨害し、寒天や食品分野に害を及ぼすことを目的とした腐敗した遺伝子組み換え作物を販売することまで、さまざまなレベルの攻撃を行うことができる（図3参照）。後者の場合、攻撃者は文字通り、自分たちで遺伝子組み換え作物を設計し、大規模な流通に乗せなければならない。これは簡単なことではない。遺伝子組み換え作物の第一世代以来、大きな進歩があったが、それでも現代の技術には、かなりの量の実験室での作業と実地試験が必要である。
しかし、攻撃者は、合法的な遺伝子組み換え作物の生産時に追求される目標とは正反対の目標を追求することになることに注意しなければならない。後者は生体適合性の問題に関心を持ち、健康や環境に対する予期せぬリスクについて考える。これらの実践は、新しい形質が予期せぬ効果をもたらしたり、非標的生物に害を与えたりすることなく導入されるようにすることを目的としている。さらに、CRISPRを用いた遺伝子組み換え作物の生産における大きな課題は、CRISPR-Casの特異性が低いために、オフターゲット編集が頻繁に起こることにある。規制当局の認可が必要な場合、この問題は避けなければならず、この問題を軽減するために多大な努力が払われてきた。このような方向性は、非常に正確な目標、すなわち意図された改変のターゲットとなる重要な表現型の発現レベルを達成することだけを念頭に置いたものである。特定の目標以外のことはすべて受け入れられない。
しかし、攻撃者は逆のシナリオで対処することになる。可能性としては、彼らは（標的を定めた）効果すら求めていない（図3参照）。彼らは、特定の因果関係や関係を証明するために、重要な規制プロトコルを通過する必要はないのだ。例えば、重要な遺伝子の発現をターゲットにしていたとしても、起こりうる副作用は彼らにとって有利に働く可能性がある。
たとえ密かに導入された改変が、予想された直線的な因果関係（すなわち意図された害）に結びつかなかったとしても、それでも有害な予期せぬ影響を与える可能性がある。このような悪影響は、植物そのものに関わることもあるが、細胞レベルから政治的・経済的なレベルまで、より一般的なレベルに及ぶ可能性がある。ここで重要なのは、世論である。パロット（2018）によれば、非遺伝子組み換えは現在、米国の食品市場で最も急速に成長している分野である。GMOの政治や規制に対する国民の受け入れにさらなる影響を与える可能性があるため、（非GMOの可能性もある）秘密工作の主張そのものを無視することはできない。反GMO政治に厳しい議会では、恐喝のような脅しが劇的な影響を与える可能性がある。
一つの、あるいは多くの操作が行われたことを発表するだけで、相当な不安と動揺がもたらされるかもしれない。攻撃者は、導入された改変の一部がゲノム内に意図的に隠されているとか、毒性作用を導入する生化学的経路の一部は臨床的に重要だが診断が困難であると主張することによって、一般の人々の恐怖心をさらにあおることができる。表4で説明した化学物質の毒性を例にとってみよう。主張される効果には、リーキーガット、甲状腺障害（Pechanova and Pechan,2015）、自己免疫疾患などの医学的症状が含まれるかもしれない。それにもかかわらず、これらの症状がまさに存在することは、有害とされる遺伝子組み換え作物が原因物質であることを意味しない。
さらに、有害とされる遺伝子編集を分析的に特定する問題も加わっている。遺伝子組み換え作物の新品種は、そのバイオセーフティ、商業利用、および規制に関する実質的な議論を引き起こしている。植物を介した攻撃や植物への攻撃（おそらく非遺伝子組み換え作物にも及ぶ、4.7節参照）の検出が困難であるという事実そのものが、さらに人々の不安を煽り、これらの新技術やそれを生産する企業に対する疑念を増大させるだろう。
4.5.攻撃の公開
多くのバイオクライムリスクの可能性についての理解は限られているため、これを害を与えようとする者が悪用する可能性がある。Dunlap and Pauwels（2017）は、1つの重要な問題を提起している」現在の能力と利用可能なリソースを使用すると、（様々な形態の生物犯罪を）検出することが可能かもしれない。..しかし、おそらくかなりの時間（数週間）を要するだろう。..意図的な生物攻撃の場合、これは検出および評価するのにあまりにも長い期間となる”と述べている。同様に、Murch（2015）は、「捕まり、責任を問われること、またはその信頼できる脅威は、生物兵器、バイオテロ、または生物拡散に関連する不正な活動に従事する人々の「ハードルを上げる」として、捕まることの重要性を強調している。」
攻撃者は、その目的（図3）によっては、発見されないことを望むかもしれない。例えば、バイオテクノロジーや遺伝子組み換え作物に対する国民の不安を煽り、信頼を損なわせようとする場合、汚染された製品の出現はその効果を高める可能性が高く、操作の正確な起源を特定することが困難であればあるほど、その効果は大きくなる。この点は、何年もの調査と何十億ドルもの資金を投入して生物防衛に取り組んだアメリストラックス攻撃ではっきりと証明された。攻撃者が国民の不安を煽るために必要なことは、未承認の遺伝子組み換え作物（本当に危険なものかどうかは別として）が（おそらく通常のスクリーニングで）検出されるようにすることであろう。
操作された遺伝子組み換え作物を迅速かつ効率的に特定するという課題は、さらに脅迫的な攻撃によって悪用される可能性がある。この場合、加害者は攻撃の信憑性に関する十分な証拠を提供すればよい。そのためには、遺伝子解析や化学分析などによって、何らかの改変が検出されるようにすればよい。このような脅威を軽視することはできない。本物の遺伝子組み換え作物も、操作された遺伝子組み換え作物も、同じDNAシグネチャー要素を持つことを考えると、標的を定めた単独操作から製造会社の妨害行為まで、侵入の程度はすぐには分からないだろう。
遺伝子組み換え作物に対する懸念は世論に大きな影響を与え、未承認の遺伝子組み換え作物をめぐる紛争は経済や貿易にかなりの影響を与えることが知られている（Holst-Jensen et al,2012）。ここに、最近のバイオ製造企業の一部に対する一連の裁判や訴訟（例：Reuters,2019）が加わる。したがって、脅迫的な攻撃者は、彼らの主張する脅威の正確な範囲を評価することが困難であるという事実そのものを利用することができる。
4.6.本調査の対象範囲
現代の技術は、植物に関わる様々なバイオ犯罪に道を開くかもしれないが、偽造の可能性があるため、遺伝子組み換え作物はさらに脆弱である。重要なのは、こうした攻撃がどのように発見されるかということだ。もし、遺伝子組み換えが簡単に見破られるなら、遺伝子組み換えの魅力は半減する。ここに偽造の苦境がある。遺伝子組み換え作物の認証は、何十年もの間、解決されたように思われ、ユニークな塩基配列を利用した方法が最も信頼できると信じられてきた。しかし、残念ながら、現代の遺伝子編集技術やテクノロジーの進歩により、そうではなくなってきている。
本明細書で論じるよりもはるかに簡単に害をもたらす方法は、植物やその微生物相に害を与えるために、より強毒性または耐性のある害虫／病原菌を開発するための遺伝子操作にある。操作された遺伝子ドライブの形で導入された場合、これは植物だけでなく非標的生物にも大規模な有害な影響を及ぼし、食物網全体に連鎖的な影響を及ぼすであろう。現時点では、遺伝子ドライブの操作の可能性を評価することは困難である。
この研究で遺伝子組み換え作物を取り上げたのは、その識別の問題にある。遺伝子組み換え作物を偽物と密かに交換し、実際に本物の識別子を利用し検証することで、羊の皮を被った悪人が出現する。フランキング配列を利用したプロトコルは特に脆弱だが、他の手法も同様である。遺伝子組み換え作物を簡単かつ迅速に認証する方法がない限り、危険な偽造作物の流通を拡大させることになりかねない。
この種の研究は初めてであるため、主にGM植物に焦点を当てた。動物やウイルスなどの生物媒体が関与するバイオクライムの脆弱性の全容については、さらに分析する必要がある（例えば、Reeves et al.，2018参照）。
4.7.公開質問状
熟練した攻撃者は、機能的関係、相乗効果や出現特性、遺伝子発現の可塑性や記憶効果、あるいはタンパク質や代謝の積極的役割、ヒトや植物の微生物叢、エピジェネティック制御など、あまり評価されていない貢献者についての多くの洞察を利用することができるかもしれない。数え上げればきりがない。しかしながら、侵入の規模を拡大するメカニズムがなければ、多くの攻撃はかなり限定的、すなわち局所的な影響しか与えないかもしれない。遺伝子ドライブの発見（Esvelt et al.,2014）は、この状況を一変させるかもしれない。少なくとも、遺伝子ドライブが挿入された作物の種子を、後続世代の作物の栽培に使用できる状況においては、である。
遺伝子ドライブのバイオセキュリティ問題はいくつかの研究の対象になっているが（例えば、Oye et al.、2014;Lunshof and Birnbaum、2017）、ドライブを含む植物の放出-おそらく複数の同時-による意図的な攻撃に関するリスクは、適切に評価されていない。ここで特に懸念されるのは、農家が商業的な種子生産ではなく自分たちの種子に頼っている地域で、非遺伝子組み換え植物に有害な機能を導入するためにドライブを意図的に操作することである。遺伝子ドライブに関するもう一つの疑問は、地元で人気のある植物（オーストリアのトウモロコシなど、Pascher,2016参照）が、どのような状況で、耕作地外で速やかに自立した集団を形成することができるのか、という点である。後作におけるボランティア植物や非農業地域における野生植物の発生は、GM植物に関わるよく知られたリスク要因であるが、積極的な誤用の可能性との関連で十分な評価がなされていない。様々な抵抗性形質を持ち、既存の気候や地理的ストレス要因を利用するために意図的に狙いを定めて設計された遺伝子組み換え植物が、例えば在来種と遺伝子組み換えトウモロコシの両方を乗っ取って、食用トウモロコシの集団を破壊し、さらには関連種と交雑して、ある地理的地域の作物生産全体を一掃してしまう可能性はないのか、という疑問が今、生じている。同じような疑問が、以前は食用であった植物（あるいはその一部）に、化学的毒性を持つものを人工的に交差させることに関しても存在する。
遺伝子の水平伝播（HGT）に関して、関連する疑問が生じる。意図しない）HGTの頻度については議論が続いているが、特定の導入遺伝子の特徴は、野生の対応物への導入を増加させることが知られている（Tsatsakis et al.、2017およびその参照）。これらは、熟練した攻撃者たちによってどの程度まで狙われているかは不明である-彼らは近くの非遺伝子組み換え作物を堕落させようとするかもしれない。より邪悪なタイプの攻撃は、非遺伝子組み換え作物（またはそのように販売されているもの）の直接的な遺伝子操作を伴う。このような攻撃は誰も探さないため、どのようにすれば最も効果的に発見できるかは不明である。
GMOの認証について。最も重要な問題の一つは、(1)コピーや転送ができない署名タイプの機能を提供し、(2)遺伝子組み換え作物の内部に隠されているかもしれない任意の操作を検出する、迅速かつ効果的な遺伝子組み換え方法を開発することであろう。遺伝子組み換え作物が「閉じた箱」ではないことを考えると、このようなシグネチャは、単なるゲノム配列情報とは異なる何かに依存する必要があると思われる。シグネチャーのパラダイムを様々なオミックス環境に拡張することは、特に自然プロセスを支配している可塑性と柔軟性を考慮すると、困難な作業のように思われる。
5.まとめ
本稿では、犯罪者が、市場性のある遺伝子組み換え作物を密かに操作する（あるいは、表向きは無修正の植物に悪意を持って遺伝子組み換えを挿入する）新しい形態の攻撃によって、現代の遺伝子編集技術を利用する可能性を示唆している。植物の有害な遺伝子操作を攻撃のベクトルとして特定し分析することは、これらの懸念を真剣に受け止める必要があることを示している。直接的な被害だけでなく、より可能性の高い効果として、社会的関心の喚起、農業バイオテクノロジー企業の風評被害、訴訟、特定の植物やその派生製品の輸入禁止が増加する見込みがある。
もし何者かが正規の遺伝子組み換え作物を操作できるのであれば、遺伝子組み換え植物やその派生製品に望ましくない形質が現れても、直ちに攻撃とは言えないかもしれない。研究者は、認証製品を装って、そのような影響を説明する他の理由を探し、認識されていない自然現象や生化学的経路を経由して理由を見つけようとするかもしれない。その結果、攻撃者の正体はおろか、攻撃の実態からも遠ざかるかもしれない。被害を受けた植物のDNAが調査の対象となり、例えば、全ゲノム配列決定により、新たに観察された有害な形質の原因となる外来遺伝子の存在が明らかになるまでには、しばらく時間がかかるかもしれない。しかし、プロテオームやメタボロームに影響を与えるような、より新しい技術に基づく攻撃は、検出がはるかに困難であろう。同様に、遺伝子ドライブ、ファージアシスト法、試験管内進化法などの新技術の巧みな悪用によって、認証や監視プロトコルの有効性が失われる可能性もある。
シナリオの中には少し突飛なものもあるが、これは潜在的な攻撃者が追求する可能性のある幅広いアプローチを想定してのことだ。この論文は、対話を開始し、意識を高めるための招待状と見なされるべきである。このような研究は、最大の成功を収めることができるとは思ってもみないものであった。
著者による寄稿
著者は、本作品の単独投稿者であることを確認し、掲載を承認している。
利益相反に関する声明
著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるいかなる商業的または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言している。