アクアポリン4（AQP4）

アクアポリンとは

アクアポリンとは、細胞膜への水の通過を調節するタンパク質。

水分子を高速で輸送する能力をもち、イオンチャネルの中でも最速、最大で秒間10億以上の水分子を輸送する。

H20は通過させるが、水素イオン（H+）は通さない、などといった特徴をもつ。

同定されているアクアポリンは１４種類

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2923372/

AQP4の役割

中枢神経系では主にAQP1、４，9が発現しており、その中でもAQP4がもっとも多く発現している。

AQP4は、アストロサイトにおいて水分子の輸送、細胞接着、脳の可塑性、アミロイドβクリアランス、神経栄養因子などと関連しており、「脳のアクアポリン」とも呼ばれる。

n.neurology.org/content/69/24/2266

脳血管疾患とAQP4

アストロサイトに存在するアクアポリンが脳の廃棄物除去に重要な役割を担っている。アクアポリン（AQP）は受動浸透圧、水圧勾配によって水、溶質、イオンを細胞膜を横切って双方向に輸送することができる。（拡散輸送よりも特異的、大容量）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27529222

アルツハイマー病患者のAQP4発現

AQP4のいびつな発現

６０歳未満の健常者ではAQP４は均一に分布、６０～８５歳のアルツハイマー病患者ではAQP４は皮質のアストロサイトにまばらに発現が増強、特に深部皮質層。

AQP4の喪失によりアミロイドβが蓄積し、より多くのAQP4が失われるという悪循環（フィードフォワードサイクル）の可能性。

www.alzforum.org/news/research-news/dearth-water-channels-sign-glymphatic-breakdown-alzheimers

アルツハイマー病患者ではAQP４の不均一性が問題？

AQP4のアップレギュレーション

老人斑周辺でのAQP4発現

アミロイドβ４０が沈着した老人斑周辺ではAQP４が増強して発現、神経変性疾患が進行するにつれAQP４発現が増加。

www.bri.niigata-u.ac.jp/files/2413/3669/5281/23.pdf

アルツハイマー病でのAQP4受容体アップレギュレーション

アルツハイマー病ではAQP4受容体の発現が増強を示している。これはおそらく恒常性維持による適応によってアップレギュレーションされている。

2型糖尿病でもAQP4はアップレギュレーションされており、アストロサイトが膨張

メトホルミンはアストロサイトの膨張を予防し、血管新生を促進する。AQP4受容体発現の減少は神経保護作用をもつ。

ピロキシカム（NSAIDs）はAQP4の強力な調節因子

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033263/

過剰発現では脳浮腫リスク

AQP4の過剰発現は、脳浮腫に関与している。AQP4の抑制が脳浮腫の標的治療として研究されているが、抑制すると今度は血管性浮腫につながる可能性がでてくる。

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad150949

脳虚血がAQP4をアップレギュレートし、BBBの透過性を高め、脳浮腫を誘発する。

p38シグナル伝達経路を介した、AQP4のダウンレギュレーションによって、虚血発作後のアストロサイトのアポトーシスを減少させ、BBBの漏出を防ぎ保護する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25100404

AQP4の発症寄与メカニズム

アルツハイマー病におけるAQP4の役割

１　AQP４は、アストロサイトのカルシウムシグナリングおよびカリウム恒常性に影響する。

２　AQP4は、間質液のβアミロイドおよびグルタミン酸の移動とクリアランスに関連している。

３　AQP4反応性アストログリオーシスは神経炎症のメカニズムを調節する。

４　AQP4は、神経栄養因子産生に影響をおよぼしてアルツハイマー病の病因に関与する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28714415

脳の可塑性

AQP4とGLP-1の深い関係

AQP4欠乏は、皮質アストロサイトのGLT-1発現とグルタミン酸の取り込みを下方制御することが実証されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17074507

AQP４欠損はGLT-１を介して扁桃体のシナプス可塑性への影響を介して、連想恐怖記憶、学習と記憶を損なう可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20236948

アストロサイトでGLT-1発現をアップレギュレーションできるセフトリアキソン（βラクタム系抗生物質）はGLT-1発現のアップレギュレーションによりシナプス可塑性障害を回復させることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17363173

AQP4欠乏が、モルヒネの反復曝露によって引き起こされるGLT-1発現と細胞外グルタミン酸クリアランスの減少を抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23051665

カルシウムシグナル伝達

アストロサイトのカルシウム恒常性が失われると、アルツハイマー病のような多くの脳障害を引き起こす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15379606

アストロサイトのカルシウム（Ca2+）シグナル伝達経路においてグルタミン酸が過剰に分泌されると、細胞内カルシウムレベルが増加し、細胞内のカスケード応答により神経細胞死を引き起こすことが知られている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25228013

AQP4の欠乏は、アストロサイト内のカルシウムシグナル伝達を妨害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3021020/

アミロイドクリアランス

アミロイドβ沈着によるAQP4の下方制御

アミロイドβの沈着は、アストロサイトのAQP4発現を変化させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25082552

AQP4の下方制御は、アミロイドβプラーク形成の後期の段階で生じるようである。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21891870

LRP1

AQP4の欠乏は、LRP-1を下方制御し、アミロイドβの取り込み減少させることにより、アストロサイト活性を低下させる。

AQP4はLRP1のアップレギュレーションとアミロイドβクリアランスに重要な役割を果たす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22365952

AQP4欠損動物では、間質溶質のクリアランスが70%減少する。

AQP4遺伝子が欠損したマウスでは、アミロイドβのクリアランスは55%減少する。

AQP4 一塩基多型

AQP４遺伝子変異が脳内のアミロイドβ蓄積に影響をおよぼす！

睡眠潜伏期　rs491148、rs9951307、rs7135406、rs3875089、rs151246

持続時間　rs72878776、rs491148、rs2339214

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29479071

rs9951307およびrs3875089は認知機能の低下に関連

rs3763040およびrs3763043はアルツハイマー病診断後のより迅速な認知低下に関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29067342

AQP4を増加させる化合物・要因

水

ジンセノサイドRb1

アクアポリン4の発現を増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25573543

タカトウダイ

Euphorbia pekinensis（TDEP）の根

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28335427

ゲニステイン

（豆類、コーヒーなどに含まれるイソフラボンの一種）

ロタウイルス複製を阻害し、AQP4発現をアップレギュレートする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25877820

フルオキセチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4735422/

低酸素症

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320517305374

妊娠

www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fj.04-1901hyp

バルサルタン

ビスフェノールA

ゲンタマイシン

GABA-A受容体

www.jbc.org/content/290/7/4343.long

ステロイドホルモン

エストロゲン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15772982

プロゲステロン

プロゲステロン投与は外傷性脳損傷ラットのAQP4発現に影響を与える。その効果は脳領域によって異なった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16445913

運動

自発的運動

自発的な運動はBBBの透過性には影響を与えなかったが、グリンパティック系のクリアランス効率を加速させた。

AQP４発現が増加し、アストロサイトのAQP４局在化が解消され分布が再編成された。（in vivo）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28579942

運動はAQP４を増やすだけではなく、局在化の解消可能性もある。

糖尿病による妨害

糖尿病によって低下したAQP4は運動で逆転させることはできなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26032744

エリスロポエチン

europepmc.org/abstract/med/15053948

エリスロポエチンの脳損傷保護効果

www.pnas.org/content/106/5/1602

てんかん性海馬でのエリスロポエチン過剰発現

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14748563

炎症性サイトカイン

AQP4が炎症誘発性サイトカインによって星状細胞においてアップレギュレートされる。この効果はNF-κBシグナル伝達を介して仲介される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23322320

AQP4の発現は、炎症性サイトカインの分泌と関連している。

jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-9-279

AQP4の日内変動

脳の水分量は低下するとシナプス間隙が狭くなるため神経伝達物質は活発に働く、そのため日中はAQP4は減少していることで認知活動が効率的に機能する。

夜間は老廃物を排出するために脳内の水分量が必要であることから、AQP4は増加する必要がある。

AQP4を減少させる化合物

水銀

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18167118

塩化メチル水銀

www.jstage.jst.go.jp/article/jts/37/4/37_749/_article/-char/ja/

メトホルミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27648126

レスベラトロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26458999

ケルセチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24952278

ヘスペリジン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24952278

EGCG

アクアポリン-4（AQP4）およびグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）発現レベルを有意に阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26557015

クルクミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26997983

ジンセノサイドRg1

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24462216

カルバクロール（オレガノ）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24051341

プエラリン（プエラリア・ミリフィカに含まれる）

AQP1およびAQP4 発現およびNF-κBシグナル伝達経路のダウンレギュレーション

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27643664

リハビリテーション訓練

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26279808

ピロキシカム

イソテトラドン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27064690/

AQP1

AQP1は、上皮細胞の脈絡業で発現するアクアポリン、CSF形成の役割を果たす。アルツハイマー病患者ではAQP1が高発現している。

PPAR-γ活性化剤、ロシグリタゾン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259952

クルクミン　クルクミンはAQP1の減少はさせなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26119880

ジンセノサイドRg3　AQPを阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22426160

エストラジオールはAQP1とAQP4と拮抗して阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092735

カロリー制限　AQP1が減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23703297

AQP4とCx43のバランス？

APQ9

エネルギー代謝、脳、肝臓、白血球で発現。視神経にも関与。