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アルツハイマー病発症因子 APPα切断の低下

リコード法 36項目/Increase α-cleavage

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概要

αセクレターゼによる切断

αセクレターゼは、アミロイドβが作り出されるAPPを切断するが、アミロイドβの中央部分を切断するためアミロイドβは切り出されず代わりにsAPPαが切り出され細胞外に放出される。

そのためαセクレターゼによるAPPα切断(プロセシング)は、アルツハイマー病の発症原因とされるアミロイドβの産生を妨害することができる。

「app alpha secretase」の画像検索結果

en.wikipedia.org/wiki/Alpha_secretase

さらにsAPPαは、それ自体が神経保護特性を有すると推定されており、αセクレターゼ切断の促進はアミロイドβ産生の阻害と神経保護のダブルの作用でルツハイマー病に対抗しえる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8863493

APPα切断後の残りのAPPをγセクレターゼが切断することで、無毒性のp3ペプチドが放出される。

「app alpha secretase p3」の画像検索結果

www.researchgate.net/figure/APP-processing-similarities-to-Notch-processing-Both-APP-and-Notch-receptor-may-undergo_fig1_225276421

ADAM10

ADAM9、ADAM10およびADAM17は、αセクレターゼ活性を有する酵素であることが示されている。

ADAMA10は間接的にαセクレターゼの活性に寄与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21883223

ADAM10はα-セクレターゼ活性を有するタンパク質と同定されている。

ADAM10は、中枢神経系の発達およびニューロン/グリア分化を調節する。

ADAM10はシナプス形成および可塑性を調節するために多様なニューロン基質を使用する。

ADAM10はてんかん、プリオン、ハンチントン病、アルツハイマー病に関連しており、アルツハイマー病の魅力的な治療標的。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008215300460

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301008215300460

ADAM10増加因子

ビタミンA(レチノイン酸)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19144697

メラトニン

メラトニンはADAM転写アゴニストとして明確に作用し、αセクレターゼを刺激することでβセクレターゼとγセクレターゼの両方をダウンレギュレーションする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25491598

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28294066

メタロチオネイン3(MT3)

メタロチオネイン3(MT3)は亜鉛-銅ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすタンパク質。

成長阻害因子として知られており、主に中枢神経系のおいて発現される。

ヒトMT-3は、重金属の解毒、代謝の調節、および中枢神経系におけるフリーラジカルの酸化的損傷に対する保護に関与すると推定されており、重要な神経修飾物質および神経保護の役割を果たしえる。


アルツハイマー病患者の脳内ではMT3レベルの低下が観察されている。

en.wikipedia.org/wiki/Metallothionein-3


PC7およびフリンの発現を増加させることにより活性型ADAM10の生成に役割を果たす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859040

ドネペジル

ドネペジルはAPP代謝を非アミロイド形成経路に強力にシフトさせることが示されている。

ドネペジルは血漿膜へのADAM10の輸送を促進し、インビトロでα-セクレターゼ活性を増強する。

他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がADAM10活性の増加に作用するか否かはまだ検討されていない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15341532

クルクミン

インビトロでADAM10発現およびsAPPα分泌を増強することが示された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22796219

ジンゲロール(生姜)

www.researchgate.net/publication/260269081_6-gingerol_as_a_Cancer_Chemopreventive_Agent_A_Review_of_Its_Activity_on_Different_Steps_of_the_Metastatic_Process

レスベラトロール

高レベルのコレステロールはADAM10、BACE1の発現と局在化に変化をもたらす。レスベラトロールは、コレステロールの恒常性を回復し、Sirt1発現を増強することによりアミロイド形成の負荷を緩和させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28059793/

アセチル-L-カルニチン

アセチル-L-カルニチンは、αセクレターゼ活性を刺激を介してβセクレターゼ媒介経路を減少させることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18801359/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16634066/

スタチン

その他

SOX-2
PAX2

ADAM10阻害

高すぎるコレステロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28059793/

低すぎるコレステロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413873/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15718241/

αセクレターゼ活性因子

運動

運動によるBDNFはAPPのα セクレターゼ プロセシングを増強することによってアミロイドβ 産生低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28382744

緑茶カテキン EGCG

PKC経路を介してα-セクレターゼを刺激し、ADマウスの脳アミロイド沈着を減少させることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12670874

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19656855

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16624814

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16177050

レスベラトロール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19041676

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17077308

ラクトフェリン

鼻腔内ラクトフェリン投与、ERK1 / 2-CREBおよびHIF-1α経路を介してADマウスのα-セクレターゼ依存性のAPPプロセシングを増強する。→アミロイドβ生成の低下。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28079060

ジンセノサイドRe

ジンセノサイドReはPPARγ活性を介して、BACE1を阻害し、アミロイドβ産生を減少させる。in vivo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840193

クリプトタンノシン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20595051

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17714702

セレギリン

ランダム化比較試験 長期投与による有益な効果はセレギリンの神経保護またはニューロンの救済による作用機序であることを支持する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10354658


デプレニルがPC12細胞において用量依存的にα-セクレターゼ活性を増加させることができることを示した。

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299909002635

アトルバスタチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14739574

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15287907