ApoE4対立遺伝子のリスクと治療アプローチ

ApoE4は、ヒト神経芽腫におけるヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の核移行を増加させ、それによって脳由来の神経栄養因子NDBFの発現を減少させる。アミロイドβオリゴマーも、ApoE4と同様の効果を引き起こす。対照的に、ApoE3はプロテインキナーゼCεの発現を上昇させることにより細胞質ゾル中のHDACを保持する。

PKCε(プロテインキナーゼCイプシロンタイプ/PRKCE)活性化はまた、AβオリゴマーおよびApoE4誘導性HDACの核輸入を逆転させ、BDNFの喪失を防止する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25972179/

PKCε活性化剤

ブリオスタチン（フサコケムシ）

www.news-medical.net/news/2009/04/22/80/Japanese.aspx

チャボタイゲキ/Euphorbia peplus

神経可塑性の低下

ほとんどの研究はapoE3がシナプス可塑性を増加させ、apoE4と比較して神経保護効果をより大きく有することを報告したが、apoE4の効果は研究間で一致しなかった。抗LRP1抗体または受容体関連タンパク質（RAP）による神経突起伸長に対するapoEの効果の減弱について、LRP1関与の強力な証拠が存在する。

apoEはApoER2へのリーリン結合を妨げることが知られている

apoE3は、apoEのN末端ドメインとタウの微小管結合リピート領域との間の直接的な相互作用を介してアポE3に熱心に結合するが、アポE4はタウと強く相互作用しない

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25358504/

細胞を老化させる補体C1qの蓄積量は、APOE対立遺伝子に大きく依存する。ApoE4はC1qに覆われたシナプスの蓄積速度を加速化させ、シナプスの脆弱性を増強する。

これはアストロサイトの食作用能力の欠陥を介することを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27559087/

ApoE4は、海馬歯状回におけるGABA作動性介在ニューロンの学習および記憶障害の変性を年齢依存的に引き起こす。これは海馬における低周波数ガンマ波の破壊に起因していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161522/

BDNF低値

ApoE4がメスのADマウス脳のBDNFシグナル伝達にネガティブな作用を及ぼす可能性がある。エストロゲン受容体β活性の増強が、ApoE4キャリアよりもノンApoE4キャリアに大きな治療上の利益があるかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28934977

Sirt1活性の低下

Sirt1と対抗するSirT2のアップレギュレーションは神経細胞に有毒である。ApoEのアイソフォームはSirt2、Sirt6のタンパク質レベルには影響を与えないが、ApoE4はSirT2タンパク質翻訳速度を増加させる可能性がある。

ApoE3はSirT2 / T1比を変化させない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3831497/

GSK-3βの活性

ApoE4はGSK3βをアップレギュレートし、タウのリン酸化を増強させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27435766

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28900205

GSK-3β仮説

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073119/

酸化ストレスへの脆弱性

アポリポタンパク質Eの抗酸化活性の強さ順　Ｅ２＞Ｅ３＞Ｅ４　in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8782820/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8024602/

Nrf2

ApoE4マウスでの低いNrf2遺伝子発現

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21626108/

メタロチオネイン

ApoE4ではMT遺伝子発現が損なわれる可能性がある。

ApoE4マウスではMT1およびMT2遺伝子発現の減少を部分的にしか補正できなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22328270/

ApoE4のメリット

ApoE4遺伝子型は、人類祖先を含む霊長類にのみ存在していることが明らかになっており、ApoE4の維持が選択的利点をもたらしている可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23112842

免疫応答

ミトコンドリア関連の小胞体膜（MAM）機能の活性

ApoE4は、ヒト進化の過程で病原体からの耐性力を有し、高レベルの感染症に曝された集団においては生存価値を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17430245/

病原体は脂質ラフトより宿主細胞に侵入する。ApoE4はMAM活性をアップレギュレートすることによる自然免疫応答を介して感染性を緩和する可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4718413/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2782461/

ウイルス感染防御

ApoE3はＣ型ウイルス感染と関連し、ApoE2、ApoE4キャリアでは慢性感染の減少と関連しており、持続的なウイルス感染からの防御を果たす可能性を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16299033

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12143056/

マラリアからの保護

ApoE4遺伝子の頻度は、サハラ以南のアフリカおよび流行性マラリアを示す他の孤立したパプアニューギニアなどの地域で最も高い。ApoE4は、例えば、熱帯熱マラリア原虫などの感染症からの保護として、選択的利点を提供し得る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24241262/

ApoE2は感染の危険因子となる可能性を示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12746397

環境因子の影響

ナイジェリア人にとってApoE4は認知症の危険因子ではない。

ナイジェリアに住むヨルバ人ではApoE4対立遺伝子の保有がアルツハイマー病や認知症リスクの増加と関連していなかった。

ヨルバ人では高脂肪食および血管疾患が一般的に見られないことから、ApoE4対立遺伝子による認知症発症リスクの増加は遺伝的因子と環境的因子の混合によるものである可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2855121/

自然流産・周産期死亡を防ぐ

ApoE4遺伝子保有者では、自然流産の頻度が有意に低く、ApoE3では有意に増加した。ApoE4が胚形成中に保護効果を有することを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21626108/

スコットランド人ApoE2遺伝子保有者では周産期死亡の罹患率が有意に上昇した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16183800

栄養失調による認知機能低下への保護的役割

発展途上国の貧困地域に住むApoE4遺伝子陽性の小児たちは、重症の下痢・栄養不良による認知的、身体的発達の低下に対する耐性を有していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15611352/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20401432/

ApoE4治療標的

ApoEアップレギュレーション

肝X受容体/Liver X receptor（LXR）

肝臓X受容体（LXR）およびペルオキシソーム増殖因子受容体γ（PPARγ）の併用治療

PPARγアゴニストの併用により、LXR処置の副作用である血漿トリグリセリド濃度の上昇を打ち消すことができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26163517

レチノイドX受容体/retinoid X receptor（RXR）

エストロゲン

ApoE4マウスへの17βエストラジオール投与は、ミクログリア及びマクロファージの応答を変化させ、ApoE3マウスと比べて有意に炎症応答活性を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17553597

6年間の観察研究

ApoE4陰性の女性のエストロゲン投与では認知低下の速度を半分に低下させたが、ApoE4陽性の女性では認知低下速度は対照群と同様であった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10822435

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/ratings/estrogen

ABCA1/ATP-binding cassette protein A1

ABCA1は末梢細胞からの脂質の除去や HDL 形成に関与するなど、コレステロールホメオスタシスに関わるタンパク質。

ABCA1は、脳のApoE脂質化を介して間接的にアミロイドβクリアランスを促進する。

ABCA1は、核内転写因子LXR/RXRを介して発現が誘導される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24844148/

ニューロンにおいて、ApoE4は優先的なタンパク質分解切断を受け、神経毒性フラグメントを生成する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24675880/

ApoE媒介のアミロイドβクリアランス　LDLR

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25956321/

ABCA1との発現増加とADマウス海馬の認知症重篤度は高度に相関する。

ABCA1は脂質分布に影響を与えコレステロールの細胞からの流出を促進するだけでなく、膜ラフトを破壊し、膜状の脂質構造と構造の物理化学的性質を強力に制御することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826590/

cAMP

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12454270

TREM2

TREM2は、受容体のIgスーパーファミリーのメンバー

TREM2の変異体は、アルツハイマー病リスクを2～4倍増加させる。

正常なTREM2はApoEタンパク質と結合し、ミクログリアに取り込まれる。

TREM2変異を有するキャリアでは、ミクログリアによるアミロイドβリポタンパク質複合体の取り込みが減少する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27477018/

ApoE4は、ApoE3と比較してより低いTREM2発現をもたらす。

このことにより、TREM2媒介性のアミロイドβクリアランスを損なう可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25593125/

アポリポタンパク模倣ペプチド

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21172387

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23603398

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22326991

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3897976/

DLK・MKK7・ERK1/2

シナプトヤニン1/Synaptojanin 1

シナプトヤニンは、ニューロンにおける小胞の被覆を伴わないタンパク質であり、脂質ホスファターゼを調節する重要な役割をもつ。

シナプトヤニン/SYNJ1遺伝子の突然変異は、早期発症進行性パーキンソニズムと関連する。

アルツハイマー病の3つの形態（家族性、散発性およびDS / AD）すべてに関与する唯一の他のタンパク質はAPPであるが、SYNJ1レベルの変異も3つのアルツハイマー病で観察される記憶障害の共通する特徴であり得る。

ApoE3はSYNJ1の分解を素早く行うが（半減期2時間）、ApoE4においてはそうではない。（半減期16時間）

www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(18)30744-7.pdf

シナプトヤニン阻害剤　イノシトール-5-ホスファターゼ

pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/cb500161z

サイクリックAMP（cAMP）の活性化により、SHIP1のリン酸化を介してイノシトールホスファターゼ活性を刺激する。

www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.23.1_supplement.690.2

エフリン

エフリン（ephrin）は軸索伸長を反発させる効果をもつ軸索誘導因子として知られている。

シナプトヤニンはエフリンの影響を受ける。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21113149

エフリンとエフリン受容体

エフリン受容体及びエフリンは、外傷性または虚血性の神経系損傷後の修復プロセスに悪影響を与える。エフリンA4および、他のエフリン受容体の阻害は、損傷した神経の再生及び機能回復を促進するために有用であるかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4388660/

エフリンB2レベルを増加させることによって、エフリンBの神経保護作用を促進する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3030448/

ApoE4治療候補　食品・ハーブ類

DHA

高齢化とApoEステータスはDHAホメオスタシスを変化させ、加齢に伴う認知低下と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24103099

年齢、性別、BMI、およびAPOE遺伝子などの個人差により、オメガ３多価不飽和脂肪酸の投与の影響が変動する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23689286

DHA投与によるApoE4マウスの脳へのDHA取り込みはApoE2マウスよりも低い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24345162

血管リスクとApoE4対立遺伝子の相互影響が認知障害と関連する証拠が増えてきている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3849195/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27358067

ビタミンC

高齢者の栄養・食事習慣に関する前向き縦断研究。

APOE E4陽性女性の認知機能低下（認知症またはMCI）のリスク低下と血中ビタミンC値は有意に関連している。
APOE E4陰性男性の認知機能低下（認知症またはMCI）のリスク低下と血中ビタミンE値は、潜在的な交絡因子をコントロールしているにもかかわらず有意に関連している。

抗酸化サプリメントの投与はまれであったため、患者の血中ビタミンC濃度が高いのは、食事によるビタミンCの多量摂取に起因すると考えられている。このことから、ビタミンCを豊富に含む食事が認知機能の低下を抑制する可能性が示唆された。

www.amed.go.jp/news/release_20180523.html

ビタミンE

ビタミンE投与によるビタミンE濃度の増加はApoE4アルツハイマー病患者において消失しており、酸化ストレスが関与している。

ApoEはそれぞれ異なる経路で、脂質とビタミンEの生物学的利用能に影響を与える可能性がある。

www.karger.com/Article/PDF/90868

αトコフェロールが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を服用していた軽度から中等度のアルツハイマー病患者の日常生活活動（ADCS-ADL）をプラセボ群と比べて有意に改善した。2000 IU / 日

メマンチンとαトコフェロールの併用療法では臨床的利益を示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109898/

Sirt1活性

cAMP
寒冷曝露
運動
日光浴
フルクトース
オリーブオイル
フィセチン
HMB
ゴツコラ
アスピリン
DHA
EGCG
亜鉛
PQQ
クルクミン
フォルスコリン
αリポ酸
ニコチンアミドリボシド
ビタミンD
ベルベリン

肝X受容体（LXR）アゴニスト

核内受容体肝臓X受容体（LXR）はコレステロール恒常性を調節する重要な因子

コレステロールセンサー肝臓X受容体（LXR） 26の活性化方法

肝臓X受容体（LXR）とアルツハイマー病研究概要コレステロールセンサー核内受容体肝臓X受容体（LXR）はコレステロール恒常性を調節するコレステロールセンサーと(オキシステロール活性化核内受容体）して知られている。コレステロール逆輸送、胆汁酸へのコレステロール変換などの腸内

レチノイドX受容体/retinoid X receptor（RXR）

ABCA1増加

アリシン/Allicin（にんにく・にら、ネギ）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5428973/

ヘスペレチン（レモン、オレンジジュース）

nutrition.merschat.com/foods-by-nutrient.cgi?Nutr_No=759

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22429094

ピペリン（黒胡椒）

ピペリンがABCA1の分解を妨害しABCA1のアップレギュレーションを促進

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27862930

ホノキオール

LXRβの活性化を介在してABCA1発現レベルを増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20606297

シリマリン（ミルクシスル）

www.researchgate.net/publication/289501017_Silymarin_Constituents_Enhance_ABCA1_Expression_in_THP-1_Macrophages

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4748397/

アピゲニン

www.karger.com/Article/FullText/491528

バイカレイン

www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13880200802179584

レスベラトロール

www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(09)00412-2/references

サルビアノール酸B

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25956064

アストラガルス

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19653192

レオヌリン/Herba leonuri

www.karger.com/Article/FullText/484031

テトラメチルピラジン（Ligusticum wallichii Franchat）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28791414

ApoE4治療候補　その他

運動

回帰分析では、ApoE4キャリアの高い身体活動が反応時間の速さと関連していたが、ノンApoE4キャリアではなかった。

MEG分析では、身体活動によりApoE4キャリアの右下側頭葉の活性化を示したが、ノンApoE4キャリアではその活性化を示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18395955

高齢の女性の有酸素運動への適応は、ApoE4ホモでより有意な認知テスト結果（聴覚言語学習テスト（AVLT）、複合図テスト（CFT）聴覚連続加算タスク（PASAT））と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17218903

中年期の身体活動は、認知症、アルツハイマー病発症リスクの低下と関連しており、特にApoE4遺伝子型では大きなリスクの低下を示し、認知症およびアルツハイマー病の発症を遅らせる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16239176

一日の身体活動時間が1時間未満の被験者は、認知低下リスクが2倍増加した。ApoE4対立遺伝子キャリアにおいては3.7倍リスクが増加した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11323547

運動によるApoE4の安定化は、高齢に伴う神経血管機能不全および補体誘導を防止する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26512759

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4105011/

食事戦略

ApoE4患者向けダイエット　by Gundry博士

優先順位

高品質の脂肪、特定のオイル、アブラナ科の野菜
半日断食
ナッツ、小麦粉の代替品、レクチンフリー穀物
レジスタントスターチ
野生の海産物
平飼いの家禽、オメガ3含有卵（一般人では平飼いの家禽はOK、しかしApoeE4保有者では非推奨）
季節のフルーツ
南欧で育てられた牛乳、ヤギの乳、羊の牛乳、バッファローミルク（一般人は少量であればOK、ApoE4患者では禁止）
牧草飼育の肉（一般人ではOK、ApoE4保有者では完全禁止）
赤ワイン、シャンパン、褐色のお酒

高脂肪食+LXRアゴニスト

マウスの海馬ApoEへの高脂肪食の効果は認知障害を増加させるが、LXRアゴニストによる治療によって症状が逆転し、ApoEレベルの安定性が増加する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4734705/

ApoE4治療候補　医薬

スタチン

スタチン療法はApoE4対立遺伝子を一つ以上を保有する参加者のアルツハイマー病発症リスクに対して有意差はつかなったのものの、わずかに保護効果を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15534246

スタチン投与は、高コレステロールレベル、ベースラインの高い認知スコア、ApoE4対立遺伝子を有するアルツハイマー病患者において認知的利益が認められた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25004278

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/ratings/statins

ニコチン

ApoEステータスとニコチン感受性の相互作用と差異

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23958867

ニコチンを摂取するApoE4対立遺伝子保有者での選択的な認知増強（右海馬形成の活性）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23232444

若いApoE4対立遺伝子保有者ではニコチンによる刺激に対して大きな認知的利益を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20072115

小規模の臨床試験で認知機能を改善したニコチン用量　5～15mg

高用量では、副作用として睡眠を妨げるリスクとなる可能性が高い。

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/ratings/nicotine

セレブロリシン

BDNFを増強

軽度から中等度のアルツハイマー病患者へのセレブロリシン投与は脳由来の血清BDNFを増加させた。ドネペジルと併用した場合BDNFの増加は相乗的に増強された。

BDNFの増加は、ApoE4患者でより大きく上昇し、良好な認知改善および併用療法と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207906

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/ratings/cerebrolysin

イブプロフェン

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験　軽度、中等度のアルツハイマー病患者へ400mg×2回/日投与イブプロフェンを投与されたApoE4キャリアの患者のグループのみ認知低下を抑制した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448381

レチノイドX受容体/retinoid X receptor（RXR）

ベキサロテン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24849361

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26822146

非ステロイド系抗炎症剤

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15699354/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20541701/

ロシグリタゾン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644018/

ApoE4構造補正剤

www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180409112559.htm

ApoE4の高リスク要因

喫煙

ApoE4キャリアの喫煙者は、非ApoE4キャリアの喫煙者よりも皮質のアミロイド沈着が大きい。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25847292

メタアナリシス　冠状動脈性心疾患リスクはApoE遺伝子型とは関連しない。

www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(14)01348-3/fulltext

飲酒

N2a細胞において、高濃度のエタノール誘発性の神経毒性はApoE3と比べてApoE4タンパク質において有意に増大する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29174637

中年での頻繁のアルコール消費は、後の認知障害リスクと関連している。

しかし、頻繁な飲酒が認知症リスクを上昇は、ApoE4対立遺伝子を保持している対象者において生じている可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC516103/

身体の不活動、高脂肪食（飽和脂肪酸）摂取、アルコールの飲酒および喫煙が、特にApoE4対立遺伝子を保有する人々で、認知症およびアルツハイマー病のリスク上昇と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828889/

飽和脂肪酸

飽和脂肪酸の摂取量上位25%のApoE4を保有しない人では、1.13倍（0.18-6.93）のリスクであったが、ApoE4保有者では発症リスクが11.29倍（0.82-155.94）であった。オッズ比（96％信頼区間）

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828889/

無作為化臨床試験

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23779114/

高血圧

一つ以上のApoE4対立遺伝子保有する高血圧の患者は、その他の危険因子をもたないか一つしかもたない保有者よりも大きなアミロイド蓄積を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23553344

スウェーデン　6年間の観察研究

ApoE4対立遺伝子、高収縮期血圧（140mmHg以上）、低拡張期血圧（<70mmHg）はアルツハイマー病発症リスクの上昇と関連していた。

高血圧治療はApoE4の状態と関係なく、アルツハイマー病のリスクを有意に低下させた。。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12963757

メタアナリシス

高血圧治療は、薬剤の種類と関係なく全体の認知機能に利益がある。

アンギオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、全体の認知に対してプラセボより大きな効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23552124

高血圧治療薬による認知症予防　ジヒドロピリジン、チアジド

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19769454

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/blog/manage-hypertension-prevent-dementia

水銀

ApoE4キャリアと、慢性水銀中毒、アルツハイマー病、双極性障害およびうつ病症状との間の強い相関関係が、アマルガムによって水銀を暴露した集団において見られた。

ApoE4の存在は水銀中毒のリスクを増加させる可能性を有するが、ApoE2保有者では最も低いリスクを示す可能性がある。

www.bioscience.org/2018/v10e/af/819/2.htm

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5295343/

有機塩素系殺虫剤

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4132934/

この研究では、有機塩素系殺虫剤DDTの代謝物であるDDEの血清レベルが、MMSEによって評価されるアルツハイマー病診断およびアルツハイマー病重症度と関連していることを示した。さらに、第3位までの血清DDE濃度とAPOE ε4対立遺伝子の存在は、さらに大きな認知障害をもたらした。

他の 2 つの研究では、DDT の散布に従事した労働者が認知機能障害を示すことが明らかになったが、いずれの研究でも DDT または DDE の測定値は得られなかった25,26 。同様に、大規模なコミュニティベースの研究では、有機塩素系殺虫剤への職業的曝露が認知症およびアルツハイマー病と関連していることが明らかになった5。

インドで行われた最近の研究では、DDEに加えて、ジルドリンとβ-ヘキサクロロシクロヘキサンがAD患者の血清サンプル中で上昇していることが明らかになった28。7 我々のコホートのAD患者（86人中17人）の中にはDDEが検出されなかった者もいたが、対照者はDDEレベルの上位3分の1に位置していた。このことは、DDEへの曝露がADの一因となるのは、一部の症例（おそらくDDT/DDE曝露に対してより感受性の高い遺伝的多型を有する症例）のみであることを示唆している。

結論

我々の知見は、有機塩素系農薬への職業的曝露とアルツハイマー病の関連性を報告している疫学研究5,28,29 を支持し、米国の臨床集団においてアルツハイマー病に関連する特定の有機塩素系農薬として DDT/DDE を特定することで、これらの研究を拡張した。実際、血清DDEレベルの上昇とアルツハイマー病との関連性のオッズ比は、APOEおよび最近報告されたTREM2.3,30,31と同程度に高い。DDEレベルの上昇はMMSEパフォーマンスの有意な悪化と関連しており、APOE ε4対立遺伝子の存在によって悪化するため、APOE遺伝子タイピングを伴う血清DDEレベルの測定は、アルツハイマー病のリスクが高まる可能性のある個人を特定するための有用な臨床指標となるかもしれない。DDTとDDEが細胞内のAPPレベルを上昇させるという知見は、これらの暴露とアルツハイマー病との間の関連性の機序的な妥当性を提供している。

ApoE4のデメリット

弱いプラセボ効果

ドネペジル投与のApoE4キャリアとノンキャリアでは効果に差はなかった。

対照的にプラセボグループではApoE4キャリアよりもApoE4ノンキャリアで有意に大きな改善を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26402762

セレニウム欠乏

ApoE4キャリアのアルツハイマー病患者は脳内の低いセレニウム濃度と関連する。

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschemneuro.7b00014?src=recsys&journalCode=acncdm

チキンエキス

チキンエキスはタンパク質、アミノ酸、ペプチドに豊富に含まれており、カルノシン（β-アラニル-l-ヒスチジン）やその誘導体であるアンセリン（β-アラニル-1-メチル-l-ヒスチジン）などの生理活性ペプチドを含む。カルノシンは、血液脳関門（BBB）を通過することができ、94 ラットにおけるLTP（長期増強）と認知パフォーマンスを向上させる。

チキンエキス（鶏の抽出物）は、ApoE3細胞におけるERK / CREBリン酸化を増強したが、ApoE4細胞においてはこの経路がダウンレギュレーションされた。

以上のことから、本研究では、チキンエキスがApoEアイソフォーム特異的なERK/CREBシグナル伝達の変化を誘発することが示された。チキンエキスは記憶機能を向上させることが報告されている4,6が、この有益な効果はApoEアイソフォームに依存している可能性が示唆された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25080220

投薬の副作用リスク・薬剤効果の非効率性

ApoE4遺伝子型をもつ一般集団のグループではスタチン治療を中止する可能性がより高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12668918

ApoE4を保有するパーキンソン病患者への薬物投与は、視覚的な幻覚を発症するリスクが高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10442253

ApoE状態によって早期発症乳がん患者へのホルモン補充に対する応答に差異が生じる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20697532/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18855536

ケトン、中鎖脂肪酸補給の限定的効果

軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知機能に及ぼす中鎖トリグリセリドベースのケトジェニック処方の効果

Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease ハ

2024年4月
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概要

ApoE4の機能

ApoE4遺伝子保有者

ApoE遺伝子型別 アルツハイマー病発症リスク

ApoE4とアルツハイマー病

ApoE4の標的

ApoE4キャリアの危険因子

アミロイドβクリアランス低下

アミロイドβの分泌増加

アミロイドβの凝集

糖代謝の悪化

IGF1・IDE・Irs・Glut4

血管機能の低下

アミロイド血管障害

血液脳関門を破壊

シクロフィリンA

ミトコンドリア機能（PGC-1α）の低下

PPARγの不活性

ApoEの転写制御

＜動画＞ デール・E・ブレデセン ApoE4のメカニズム

PKCε活性化剤

ブリオスタチン（フサコケムシ）

チャボタイゲキ/Euphorbia peplus

神経可塑性の低下

BDNF低値

Sirt1活性の低下

GSK-3βの活性

GSK-3β仮説

酸化ストレスへの脆弱性

Nrf2

メタロチオネイン

ApoE4のメリット

免疫応答

ミトコンドリア関連の小胞体膜（MAM）機能の活性

ウイルス感染防御

マラリアからの保護

環境因子の影響

自然流産・周産期死亡を防ぐ

栄養失調による認知機能低下への保護的役割

ApoE4治療標的

ApoEアップレギュレーション

肝X受容体/Liver X receptor（LXR）

レチノイドX受容体/retinoid X receptor（RXR）

エストロゲン

6年間の観察研究

ABCA1/ATP-binding cassette protein A1

ApoE媒介のアミロイドβクリアランス LDLR

cAMP

TREM2

アポリポタンパク模倣ペプチド

DLK・MKK7・ERK1/2

シナプトヤニン1/Synaptojanin 1

シナプトヤニン阻害剤 イノシトール-5-ホスファターゼ

エフリン

エフリンとエフリン受容体

ApoE4治療候補 食品・ハーブ類

DHA

ビタミンC

ビタミンE

Sirt1活性

肝X受容体（LXR）アゴニスト

レチノイドX受容体/retinoid X receptor（RXR）

DHA

アラキドン酸・オレイン酸

Rhein（漢方薬 大黄の根）

ABCA1増加

アリシン/Allicin（にんにく・にら、ネギ）

ヘスペレチン（レモン、オレンジジュース）

ピペリン（黒胡椒）

ホノキオール

シリマリン（ミルクシスル）

アピゲニン

バイカレイン

レスベラトロール

サルビアノール酸B

アストラガルス

レオヌリン/Herba leonuri

テトラメチルピラジン（Ligusticum wallichii Franchat）

ApoE4治療候補 その他

ApoE遺伝子型別　アルツハイマー病発症リスク

＜動画＞　デール・E・ブレデセン　ApoE4のメカニズム

ApoE媒介のアミロイドβクリアランス　LDLR

シナプトヤニン阻害剤　イノシトール-5-ホスファターゼ

ApoE4治療候補　食品・ハーブ類

Rhein（漢方薬大黄の根）

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ApoE4患者向けダイエット　by Gundry博士

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