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Antiviral treatment of COVID-19: An update
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34391321/
directorsblog.nih.gov/2020/04/17/pursuing-safe-effective-anti-viral-drugs-for-covid-19/
概要
現在、COVID-19に対する有効な抗ウイルス治療法はないが、パンデミック発生当初から多数の薬剤が評価されており、臨床試験の結果が予備的なものであったり、相反するものであったりするにもかかわらず、その多くがCOVID-19の治療に使用されている。我々は、COVID-19に対する抗ウイルス剤に関する現在の知識をすべてレビューし、まとめることを目的とした。SARS- CoV-2に対する主な薬剤群は2つある。ウイルスのタンパク質やRNAを標的とする薬剤や、ウイルスをサポートする宿主のタンパク質や生物学的プロセスを妨害する薬剤である。主な薬剤群は、ウイルスのヒト細胞への侵入を阻害する薬剤（回復期血漿、モノクローナル抗体、ナノボディ、ミニタンパク、ヒト可溶性ACE-2,カモスタット、デュタステリド、プロキサルタミド、ブロムヘキシン、ヒドロキシクロロキン。umifenovir nitazoxanid, niclosamide, lactoferrin)ウイルスプロテアーゼ阻害剤（lopinavir/ritonavir, PF-07321332, PF-07304814, GC376)ウイルスRNAの阻害剤（レンデシビル, favipiravir, molnupiravir, AT- 527, merimepodib, PTC299）。ウイルスをサポートする宿主タンパク質の阻害剤（プリチデプシン、フルボキサミン、イベルメクチン)宿主の自然免疫をサポートする薬剤（インターフェロン）。
COVID-19の治療法としては、これまでに行われた実験や臨床試験の結果を総合すると、現時点ではモノクローナル抗体が最も効果的であると考えられるが、高力価の回復期血漿を発症初期に投与することでも効果が期待できる。 ロピナビル／リトナビル、ヒドロキシクロロキン、メリメポジブ、ウミフェノビルは、RCTにおいて効果がないことが判明しているため、使用すべきではない。 COVID-19の治療において、レムデシビル、ファビピラビル、インターフェロン、イベルメクチン、デュタステリド、プロクスルタミド、フルボキサミン、ブロムヘキシン、ニタゾキサニド、ニクロサミドの役割を明確にするためには、さらなる研究が必要である。最後に、モルヌピラビル、PF-07321332,PF-07304814,プリチデプシン、AT-527などの新しい薬剤がCOVID-19の治療に有効であるかどうかを知るために、相試験の結果が待たれる。
キーワード SARS-CoV-2, COVID-19, 抗ウイルス剤, 治療法
序論
COVID-19パンデミックが発生してから1年半が経過したが，有効な抗ウイルス治療法はまだ見つかっていない。効果の高いワクチンの発見という大きな成果は、抗ウイルス治療の場合にも繰り返されていない。mRNAワクチンの成功は、主に多くの科学者の30年近い努力に依存していることは明らかである[1]。2003年のSARSのパンデミック以降、次のパンデミックに備え、幅広いウイルス性病原体を標的とする薬剤を開発・備蓄するよう、現場の科学者や政策立案者が警告していたにもかかわらず、製薬会社や研究者は警告を無視していた。
SARSの発生が収束した後、抗ウイルス剤の研究はすべて終了した。
もしそれらの研究が完了していれば、今頃はCOVID-19の治療のために何か備蓄していたことであろう[2]。しかし、新たな巨額の投資の助けを借りて、20211年末までに有効な抗ウイルス剤が見つかることが期待されている。
COVID-19に有効な抗ウイルス剤を見つけるための初期の努力は、主に細胞培養でSARS-CoV-2に対して抗ウイルス活性を持つ薬剤を特定するための薬剤再利用スクリーニングに集中していた。しかし、培養液中の細胞種は、ヒトの細胞における生理的・病理的事象を予測するのに必ずしも適切ではなかった。例えば、ウイルスの侵入経路をより深く理解することで、ヒドロキシクロロキンのようなエンドソーム経路のみに作用し、融合経路には作用しない薬剤は、COVID-19の治療には効果がないことがわかった。SARS-CoV-2の異なる細胞型へのウイルス侵入経路を理解することに加えて、試験管内試験スクリーニングの細胞型で観察されたヌクレオチドプロドラッグの活性化の程度についても考慮する必要がある[3]。
COVID-19患者の大半は、治療を行わなくても回復する。しかし、重症化してから治療を開始しても効果は期待できない。なぜなら、抗ウイルス療法は病気の経過の早い段階で開始した方が有効であることが知られているからである。COVID-19患者、特に重症化のリスクが高い患者に対しては、直ちに抗ウイルス治療を開始するのが論理的である[4]。
この総説では、COVID-19の抗ウイルス治療に関する現在の知識をまとめることを目的としている。SARS-CoV-2に対して研究されている抗ウイルス剤は、2つのグループに分けられる。ウイルスのタンパク質やRNAを標的とする薬剤;Sタンパク質、ウイルスのプロテアーゼ（非構造タンパク質（NSP）-3およびNSP-5)ウイルスのRNA依存性ポリメラーゼ（NSP12）が主なウイルスの標的である。宿主タンパク質を標的とする薬剤としては、ウイルスの細胞内への侵入を助ける宿主プロテアーゼ（アンジオテンシン変換酵素2（ACE-2)膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2)フーリン、カテプシン-L）などがある。ウイルスの細胞への付着を促進するヘパリン硫酸プロテオジリカン（HSPG)真核生物の翻訳タンパク質（翻訳開始因子4A（eIF4A)翻訳伸長因子1a（eEF1A)小胞体シャペロンタンパク質（S1Rなど。 など)転写マシン（イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ、ジヒドロオラートデヒドロゲナーゼなど)宿主核インポーターオブウイルスタンパク質（IMPα/β1）などが挙げられる[2]（図1）。
これらの薬剤群は、SARS-CoV-2に対する有効な抗ウイルス剤を見つけるために、実験室または臨床試験が行われている（表1）。
- 1) ウイルスのヒト細胞への侵入を阻害するもの
- a. Sタンパク質の阻害剤。Convalescent plasma, monoclonal antibodies,
ナノボディ、ミニプロテイン、ヒト可溶性ACE-2 - b. 融合体進入阻害剤 i. TMPRSS2阻害剤（camostat, nafamostat, gabexat, dutasteride, proxalutamide, bromhexin, nitazoxanid, niclosamide
- c. エンドソーム進入の阻害剤 カテプシンL阻害剤（teicoplanin、SSAA09E1,K1777）;フーリン阻害剤（dec-RVKR-cmk)NIP1阻害剤（EG00229)ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、ニクロザミド、ウミフェノビル
- d. HSPG阻害剤(ラクトフェリン)
- a. Sタンパク質の阻害剤。Convalescent plasma, monoclonal antibodies,
- 2）ウイルスのプロテアーゼの阻害剤 ウイルスのメインプロテアーゼ（Mpro）の阻害剤（ロピナビル／リトナビル、PF-07321332,PF-07304814,GC376）;ウイルスのパパイン様プロテアーゼ（PL pro）の阻害剤
- 3）ウイルスのRNAの阻害剤 RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）の阻害剤（レムデシビル、ファビピラビル、モルヌピラビル、AT-527)ウイルスのRNA合成をサポートする宿主タンパク質の阻害剤（イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤（メリメポジブ)ジヒドロオラートデヒドロゲナーゼの阻害剤（PTC299)
- 4)ウイルスのタンパク質合成をサポートする宿主タンパク質の阻害剤 eEF1Aの阻害剤（プリチデプシン）;S1Rアゴニスト（フルボキサミン
- 5)ウイルスの免疫調節を阻害するもの 宿主のインポーチンα/βの阻害剤（イベルメクチン
- 6) 宿主の自然免疫をサポートする薬剤 インターフェロン
1. ウイルスのヒト細胞への侵入阻害剤
SARS-COV-2のヒト細胞への付着・侵入は、COVID-19の病原体としての最初のステップである。SARS-CoV-2は、そのスパイク（S）タンパク質を細胞のACE2に結合させることで宿主細胞に侵入する。最近の研究では、細胞表面のHSPGが、ACE2を介したSARS-CoV-2の侵入に必要な補因子であることが報告されている[5,6]。ウイルスは、エンドサイトーシスや細胞膜とウイルス膜の直接融合によって侵入する。SARS-CoV 2のスパイク（S）糖タンパク質は、膜貫通型のホモ三量体である。Sタンパク質は，様々な細胞内プロテアーゼ（TMPRSS2，furin，catepsin Lなど）によってS1とS2の2つのサブユニットに切断される。S1はプライミングプロセスと呼ばれ，S2は融合ペプチドとして機能する[7]。SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入は感染に不可欠であることから、非常に魅力的な治療介入ステップとなっている[8]。
ウイルス侵入阻害剤は、Sタンパク質（回復期血漿、モノクローナル抗体、ナノボディ、ミニプロテイン、可溶型ヒトACE-2）や宿主のACE-2受容体、あるいはウイルスの侵入を助けるプロテアーゼやHSPGなどの宿主タンパク質のいずれかを標的とする（図1）。
1.a. Sタンパク質の阻害剤
1.a.1. 療養中の血漿
COVID-19の有効な治療法がないことから、回復期血漿（CP）のような古典的な治療法が治療の選択肢として再浮上してきた。CPは受動免疫の戦略であり、20世紀初頭から非常に多くの感染症の予防と治療に用いられてきた。CPは、SARS-CoV-2に対する中和抗体（NAbs）が形成されているCOVID-19経験者を対象に、アフェレーシスを用いて得られる。この治療法の有効性は、Sタンパク質の受容体結合ドメイン（S1-RBD）およびN末端ドメイン（S1-NTD）に対するNAbsの濃度に関連することが示されている。それらのNAbは、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害し、ウイルスの増幅を制限する[9]。
2020年に行われたいくつかのレトロスペクティブな観察研究では、重度のCOVID-19で入院した患者にCPが有益な役割を果たすことが示唆され、これらの最初の報告により、世界中でCPの緊急使用許可（EUA）が下った[10, 11]。しかし、その後の無作為化比較試験（RCT）では、これらの予備的な観察研究の肯定的な所見は確認されなかった[12]。
COVID-19を対象とした無作為化臨床試験（1060例）のメタアナリシスでは、CPによる治療は、プラセボまたは標準治療と比較して、全死亡率の低下やその他の臨床転帰の有益性とは有意に関連しないと結論づけられている[13]。
しかし、最近行われた高齢者160人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、軽度のCOVID-19症状の発症後72時間以内に、SARS-CoV-2に対する高力価CPを早期投与することで、COVID-19の進行を相対リスク0.52（95%信頼区間[CI],0.29～0.94,P=0.03）と有意に減少させた[14]。
また、COVID-19で入院した患者3082人を対象としたレトロスペクティブ研究では、輸血前に人工呼吸を行っていなかった患者において、抗SARS-CoV-2 IgG抗体レベルの高い血漿の輸血は、低い抗体レベルの血漿の輸血に比べて死亡リスクが低く、相対リスクは0.66（95%CI,0.48～0.91）であった[15]。
これらの研究では、COVID-19に対するCPは、病気の初期（症状が出てから72時間以内など）に投与すると効果的であること、CPの輸液には用量依存的なIgG効果があることが示唆された。mRNA免疫を受けた人のNABs抗体価が非常に高いことを考慮すると[16]、これらの人たちのCPが、将来的に追加のRCTの助けを借りて、安価で効果的な治療法の構築に貢献することは十分に可能である。
結論として、軽症のハイリスク成人外来患者（65歳以上、肥満、糖尿病、高血圧、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、慢性腎不全などの併存疾患あり）に対して、症状発現後72時間以内に高力価CPを投与することで、重症化のリスクを低減する効果があると考えられる。しかし、高力価回復期血漿療法はまだ研究段階であり、可能であれば臨床試験の中で投与されるべきである。
1.a.2.モノクローナル抗体
SARS-CoV-2の場合、S糖タンパク質が中和抗体の標的となる[17]。RCTでは、外来患者において、バムラニビマブ、バムラニビマブ-エテセビマブ、カシリビマブ-イムデビマブ、ソトロビマブ（VIR-7831）が、入院+死亡（バムラニビマブの場合は救急外来への受診）の割合をそれぞれ61%、87%、72%、86%減少させた[18,19]2,3。レグデンビマブの国際共同第2/3相試験では、軽度・中等度の症状を持つ患者の重度COVID-19への進行率が54%減少した[17]。しかし、あるRCTの中間解析では、入院中のCOVID-19患者にbamlivimabは効果がないことが判明し、試験は無益であるとして早期に中止された[20]。
RECOVERYのカシリビマブとイムデビマブのモノクローナル抗体併用療法（REGEN-COV）試験では、COVID-19で入院した9785人の患者に、通常のケア+REGEN-COVまたは通常のケアのみが無作為に投与され、その中には3153人（32%）の血清陰性患者と5272人（54%）の血清陽性患者が含まれてた。その結果、COVID-19で入院した患者において、モノクローナル抗体REGEN-COVの併用は、ベースラインで血清陰性だった患者の28日死亡率を低下させることがわかった（率比0-80,95%CI 0-70-0-91,43 p=0-0010）4。
いくつかのmAbは、米国、欧州、韓国、インドなど世界中でEUAを取得している。これらの臨床試験のほとんどで用量反応が観察されなかったことから、mAbは過剰投与されている可能性が高いと考えられてた。低用量であれば、筋肉内や皮下などのより簡便な経路で投与することができ、これらの異なる経路への移行が進行中であり、これらのmAbへのアクセスが容易になり、より多くの人がアクセスできるようになる可能性がある[17]。 RCTでは、SARS-CoV-2陽性症例において、REGEN-COV 1200mgの皮下投与がプラセボと比較された。REGEN-COV 1200mg SC は、プラセボと比較して、無症候性疾患から症候性疾患への進行を有意に抑制した（31.5%の相対リスク減少、それぞれ29/100（29.0%）対44/104（42.3%）P=0.0380)5
これらのRCTの結果を受けて、COVID-19治療ガイドラインでは、軽度から中等度のCOVID-19患者（補助酸素を必要としない）で、重症化のリスクが高い外来患者に対して、バムラニビマブ／エテセビマブまたはカシリビマブ／イムデビマブの使用を推奨している。これらのリスク要因には、高齢（65歳以上)肥満、妊娠、慢性腎臓病、糖尿病、免疫抑制、心血管疾患、慢性肺疾患、神経発達障害、鎌状赤血球症、およびその他の医療的に複雑な状態が含まれる6。
CP治療のエビデンスでは、早期投与により効果が最大化することが示されているため、mABs治療は、診断後できるだけ早く、症状が現れてから7日以内に行う必要がある。
承認済みまたは開発中のmAbはすべて、標的受容体であるACE2と相互作用するRBDを標的としているため、ウイルスのRBDに変異が生じる可能性がある。免疫回避能力のあるSARS-CoV-2の変異株は、パンデミックの初期から出現しており、今後も出現する可能性があり、mAb治療に影響を及ぼす可能性がある。そのため、最適な中和抗体療法を選択する際には、地域変異の感受性を考慮することが推奨されている。2021年4月、イーライリリー社は、バムラニビマブの単剤療法に耐性を示す変異株が増加したことを理由に、バムラニビマブのEUAの取り消しを要請した。いずれにしても、mAbに対する耐性の出現は、すべての変異株についてモニタリングする必要がある[17]。高力価CPとmAbは、B細胞が枯渇している免疫不全患者のサブグループにとって、より重要かつ効率的であると考えられる。
1.a.3. ナノボディ
ラマやラクダを含むラクダ科の動物は、2本の重鎖からなる重鎖抗体しか作らない。Nbsは、従来のIgGと同様の親和性を持つ独立した抗原結合ドメインとして機能する能力を有している。Nbsは、生物物理学的特性を大きく変えることなくヒト化に成功している。最近、ファーストインクラスのナノボディであるCaplacizumabが、血栓性血小板減少性紫斑病の治療薬として承認され[21]、Nb誘導体の治療の可能性が高まっている。SARS-CoV-2のRBDに結合し、ACE2との相互作用を阻害するNbは、COVID-19の予防と治療のための魅力的な治療オプションとなる可能性がある。近年、SARS-CoV-2のS糖タンパク質のRBDを主な標的としてウイルスを中和するNbが開発された[22, 23, 24]。高度に選択されたNbsおよび多価のNbsは，最も成功したSARS-CoV-2中和mAbのいくつかに匹敵する，あるいはそれ以上の高い中和力を得ることができた。エアロゾル化されたNbsの1つはPittsburgh inhalable Nanobody 21 (PIN-21)であり、試験管内試験で低用量でSARS-CoV-2の感染を効率的に阻止した[25]。PIN-21のエアロゾルおよび鼻腔内投与は、COVID-19の予防および治療にも有効であることが示された[26]。しかし、ヒトの臨床試験に移行する前に、さらなる前臨床分析が必要である。
1.a.4. ミニプロテイン
約60個のアミノ酸からなるミニタンパク質は、タンパク質-タンパク質間の相互作用を阻害するために作られる。最近では，SARS-COV-2′ Sタンパク質と強固に結合し，ACE2受容体との結合を阻害することができるミニタンパク質が報告されている[27]。これらのミニプロテインが抗体と比較して優れている点は，ウイルスの突然変異に対する耐性，低温保存を必要としないこと，ゲルやエアロゾルによる製剤化が可能であること，製造工程が容易であることなどが挙げられる[27,28]．しかし、臨床研究の前に、ミニプロテインは前臨床研究で適切に評価される必要がある。
1.a.5. ヒト可溶性ACE-2
ヒト組換え可溶性ACE2（hrsACE2）は、理論的にはCOVID-19において、Sタンパク質と結合することでSARS-CoV-2を中和し、レニン・アンジオテンシン系の過剰活性化とアンジオテンシンII濃度の上昇による多臓器への傷害を最小限に抑えることができると考えられている。hrsACE2は、第2相臨床試験において、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者を対象に試験が行われ、許容できる安全性プロファイルを有することが示された[29]。また、hrsACE2は、試験管内試験の細胞培養において、SARS-CoV-2の負荷を1,000～5,000分の1に低減することが示された[30]。最後に、重症のCOVID-19の症例がhrsACE2で治療に成功した[31]。
重度のCOVID-19患者178名を対象に、プラセボと比較したhrsACE2の第2相臨床試験（NCT04335136）が終了し、プレスリリースで結果が共有された。hrsACE2を投与した患者では、プラセボと比較して、全死亡または侵襲的人工呼吸が減少したことが報告されたが、その差は統計的に有意ではなかった。また、HrsACE2は、レニン・アンジオテンシン系のバイオマーカーに好影響を与えることが示された7。
1.a.6. ACE2受容体トラップ分子
CTC-445.2dのようなACE2類似分子は、Sタンパク質のおとりとして使用でき、SARS-CoV-2を細胞から引き離すことができる。最近開発されたCTC-445.2dは、ACE2を模倣したミニプロテインで、スパイクにしっかりと結合し、SARS-CoV-2を中和する。1つのスパイクタンパク質の3つのRBDすべてに同時に結合することができる。CTC-445.2dは，試験管内試験で細胞のSARS-CoV-2感染を強力に中和し，デコイの単回鼻腔内予防投与は，その後の致死的なSARS-CoV-2チャレンジからシリアン・ハムスターを保護した[32]．
また，他の研究者によって報告された別の受容体トラップ分子も，回復期の患者から分離された高親和性抗体と同様にSARS-CoV-2感染を効果的に中和し，他のヒトコロナウイルスのSタンパク質にも結合する。ACE2受容体トラップは大きな結合界面を持つため、受容体結合界面全体をブロックすることができ、ウイルスのエスケープ変異の影響を制限することができる[33]。
1.b. ウイルスの融合的侵入の阻害剤
宿主のペプチダーゼ（furin, TMMPRS2, catepsin L）といくつかの宿主タンパク質（NRP1）は、SARS-CoV-2の侵入に不可欠であり、ウイルスのSタンパク質が標的細胞に付着する際の受容体として（ACE2やNRP1のように)あるいはウイルスのエンベロープが標的細胞の膜と融合する際の促進剤として（furin, TMPPRS2, catepsin Lのように）作用する。SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入は、受容体を介したエンドサイトーシスまたは膜融合のいずれかによって行われる。SARS-CoV-2が細胞内の受容体ACE2に結合すると、エンドソームに取り込まれる。エンドリソームでは、システインペプチダーゼであるカテプシンLによってSタンパク質が活性化される。膜融合においては、ウイルスの脱出時にフーリンプロテアーゼによる多塩基性のS1/S2部位のスパイクの事前切断が必要である。SARS-CoV-2を用いた研究では、この開裂がその後のウイルス感染を促進することが示されている。その後、TMPRSS2はスパイクをS2ʹで切断し、エンドソームを経由した後期侵入ではなく、細胞表面またはその近くでの早期侵入を促進する[34,35,36]。また、S1-S2接合部でのフーリンの切断は、SARS-CoV-2 S1のC端ルールペプチドを露出させ、ニューロピリン-1（NRP1）との結合を可能にする。このニューロピリン-1は、SARSCoV-2の宿主細胞への侵入を容易にし、感染力を高める宿主細胞のメディエーターとして働き、その結果、このコロナウイルスの組織・器官へのトロピズムに寄与していると考えられる[37,38]。いずれにしても、ウイルスのRNA遺伝物質が放出され、その後、RNA複製によってライフサイクルの後期が行われる（図1）。そのため、宿主のプロテアーゼであるfurinとTMPRSS2,および宿主のタンパク質であるNRP1は、いずれも薬剤の標的となる可能性があると考えられている[39]。TMPRSS2のプロテアーゼ活性を阻害してもエンドソームを介した感染を防ぐことはできないが、この経路を利用すると気道細胞でのウイルス複製に悪影響を及ぼす[40]。
1.b.1.TMPRRS2阻害剤
Camostate mesilate, Nafomastat
1980年代に日本で開発され，慢性膵炎の治療薬として認可されたCamostate mesilateは，TMPRSS2の阻害剤である。試験管内試験ではSARS-CoV-2の肺細胞への侵入を阻止し[39]、生体内試験ではSARS-CoVに対して強力な抗ウイルス剤となることが示されている[41]。重症のCOVID-19患者を対象としたケースシリーズでは、カモスタットはSOFAスコアの低下に臨床的効果を示した[42]。しかし、SARS-CoV-2感染が確認された入院患者137名を対象としたRCTでは、プラセボと比較して、メシル酸カモスタット200mgを1日3回、5日間投与しても、臨床的改善までの期間や死亡率の低下は認められなかった[43]。臨床的に承認されているもう一つのTMPRSS2阻害剤であるナファモスタットは、静脈内投与が必要であり、試験管内試験ではSARS-CoV-2にも効果を示しているが[39]、COVID-19の治療にナファモスタットが有効であるかどうかの臨床研究は今のところない。
カモステイトメシレートや他のTMPRSS2阻害剤をCOVID-19のごく初期の段階で高用量投与すれば、病気の進行リスクを下げる効果があるかもしれないが、さらなる研究が必要である。抗アンドロゲン薬（デュタステリド、プロキソルタミド）活性化されたアンドロゲン受容体がTMPRSS2遺伝子の転写を制御していることを考慮すると、アンドロゲンホルモン受容体のシグナルアンタゴニストは、TMPRSS2をダウンレギュレートする役割を果たすことから、COVID-19に対する治療戦略として検討される可能性がある。これに関連して、前立腺がん、前立腺肥大症、男性型脱毛症のためにアンドロゲン受容体シグナルまたはアンドロゲン阻害剤を投与されている男性は、SARS-CoV-2の感染または重症化のリスクが減少する可能性があると想定されている[44]。抗アンドロゲン剤を使用することで、より重篤なCOVID-19からの保護がいくつかの観察研究で示されている[45]。
軽度/中等度のCOVID-19が確認された外来患者77名を対象としたRCTでは、アンドロゲン性脱毛症や前立腺肥大症などで一般的に処方される抗アンドロゲン剤である5-アルファーレダクターゼ阻害剤のデュタステリドが、治療開始7日目にプラセボ群と比較して高いウイルス学的効果、臨床的回復率、平均酸素飽和度に関連していることが明らかになった[46]。
また、アンドロゲン受容体シグナル阻害剤であるプロキサルタミドは、COVID-19の治療効果について3つのRCTで検討された。最初のRCTでは、軽度／中等度のCOVID-19確定男性外来患者214名を対象に、プロキサルタミドを投与した男性では、標準治療と比較して、入院および人工呼吸を必要とする割合が有意に低下した8。軽度および中等度のCOVID-19確定患者236名を対象とした2番目のRCTでは、7日目のウイルスクリアランス率および臨床的寛解期間がプロキサルタミド投与群とプラセボ投与群で有意に低下した[47]。
まだ結果が発表されていない3つ目のRCTでは、COVID-19が確認された外来患者588人を対象に、症状が出てから48時間以内にプロキサルタミドを投与した場合、プラセボを投与した場合と比較して、臨床的寛解の早さ、入院率、人工呼吸の必要性および死亡率の低下に有意に関連することがわかった9。
しかし、これらの有望な知見は、さらに大規模なRCTで確認する必要がある。
ブロムヘキシン
ブロムヘキシンもまた、TMPRSS2の強力な阻害剤である。小規模な非盲検試験では、COVID-19が疑われる入院患者78人がブロムヘキシン投与群と標準治療群に無作為に割り付けられ、ブロムヘキシン投与群では標準治療群に比べてICUへの入室と死亡が有意に減少した[48]。しかし、入院中のCOVID-19確定患者100名を対象とした別のオープンラベルRCTでは、ブロムヘキシン治療群と標準治療群の間で、臨床的改善時間、平均集中治療室滞在日数、28日目までの死亡リスクに差は認められなかった[49]。最後に、別のRCTにおいて、ブロムヘキシンは、50人の医療従事者を対象とした症候性COVID-19の保護に有効であることがわかったが、この研究結果はまだ審査されていない10。
公表されている研究結果は矛盾しているため、COVID-19治療におけるブロムヘキシンの位置づけを明確にするためには、より多くの大規模なRCTが必要である。
1.c. エンドソーム侵入の阻害剤
1.c.1. ヒドロキシクロロキン
ヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）はアミノキノリンの一種であり、50年以上にわたりマラリアや自己免疫疾患の治療に用いられてきた。腎臓由来のVero E6細胞を用いた予備的な試験管内試験研究では， ヒドロキシクロロキンがSARS-CoV-2に対して有効であることが報告されていたが，その後，TMPRSS2を発現しているヒト肺細胞株Calu-3を用いた研究では，これらの結果を再現できなかった。これは、SARS-CoV-2が、 ヒドロキシクロロキンが阻害するエンドソーム経路ではなく、TMPRSS2が活性化する融合経路を主に利用して肺細胞に侵入するためである[50]。
ヒドロキシクロロキンは、パンデミックが始まって以来、COVID-19の治療および予防のために最も研究されている薬剤であり、 ヒドロキシクロロキンを用いた120以上の臨床RCTが試験登録簿に登録されている[51]。
残念ながら、14件の未発表（1308人の患者を含む）および14件の発表済み（9011人の患者を含む）RCTのメタ解析では、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19患者の死亡率の増加と関連しており、全死因死亡率の合計ORは1.11（95%CI:1.02～1.20,I² = 0%）で、サブグループ効果は認められなかった[52]。さらに、ヒドロキシクロロキンの予防的使用に関する6つのRCT（n=6059人）を対象とした別のメタアナリシスでは、標準治療やプラセボと比較して、 ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染の疑い、可能性、または実験室で確認されたSARS-CoV-2感染に影響を与えず、実験室で確認されたSARS-CoV-2感染のリスクを低下させないことが明らかになっている[53]。
その結果、現在のガイドラインでは、COVID-19の入院患者に対して ヒドロキシクロロキンを使用しないことを、強い推奨と中程度の確実性のエビデンス6
1.c.2. ユミフェノビル
ユミフェノビルは、ウイルスと宿主細胞との融合を効果的に阻害する広域抗ウイルス剤であり、すでにインフルエンザの予防および治療薬として認可されている。これまでの研究で、ユミフェノビルは試験管内試験でSARS-CoV-2を効率的に阻害することが明らかになっている。しかし、生体内でのユミフェノビルの実際の臨床効果についてはほとんど知られていない。
ユミフェノビルは、ウイルスと宿主細胞との融合を阻害する可能性のある抗ウイルス剤で、ロシアや中国ではインフルエンザの予防・治療薬としてすでに認可されている。ユミフェノビルは，試験管内試験でSARS-CoV-2を阻害し，その50%有効濃度（EC50）は4.11μMであることが示されている[54]。
しかし，1052人の患者を対象とした12の臨床研究のメタ分析では，対照群と比較して，ウミフェノビルは集中治療室への入室や人工呼吸，死亡のリスクの低下（RR：1.20;95%CI:0.61～2.37），7日目の症状緩和率の低下，入院期間の短縮（MD：1.34;95%CI:-2.08～4.76）とは関連していなかった[55]．その結果、COVID-19患者へのumifenovirの使用を支持する証拠はない。
1.c.3.ニタゾキサニド
ニタゾキサニドは、低分子の抗原虫薬であり、現在、クリプトスポリジウム属やジアルジア属による下痢の治療に推奨されている。 ニタゾキサニドは、宿主細胞へのエンドソームおよび融合的な侵入を含む、SARS-CoV-2のライフサイクルの多くのポイントを標的としている[56]。主要な副次評価項目の解析では、NT-300 の投与により、重症化の進行が 85%（NT-300 投与患者の 0.5%、プラセボ投与患者の 3.6%）減少した11。COVID-19の患者の治療にニタゾキサニドを単独または他の抗ウイルス剤と併用して登録された臨床試験の数は（NCT04486313,NCT04552483,NCT04348409）で、結果は近日中に発表される予定である。
1.c.4. ニクロサミド
腸内寄生虫の治療薬として使用されてきたニクロサミドは、Vero細胞およびヒト気道感染モデルにおいて、SARS-CoV-2に対しても高い活性を示し[57]、pH依存性エンドサイトーシス経路による内在化を阻害することでSARS-CoV2の侵入を抑制する13。この新規製剤は、SARS-CoV-2に対して試験管内試験および生体内試験で強力な活性を示す[58]。
デンマークの別の研究者も，UNI91104という吸入および経鼻用に最適化されたニクロサミド製剤を開発し，第1相臨床試験において健康なボランティアで良好な忍容性を示した[59]。ニクロサミドの吸入および経鼻製剤は、COVID19のようなウイルス性呼吸器感染症の治療に有望な候補である。さらなる第1相およびその他の臨床試験が計画されている[59]。
1.d. ヘパラン硫酸プロテオグリカン阻害剤 ラクトフェリン
最近の研究で，ACE2に加えて，ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPGs）もSARS-CoV-2の細胞付着に重要な役割を果たしていることが明らかになった[6, 59]。 geラクトフェリンは，HSPGsに結合してウイルスの宿主細胞への付着を阻害することにより，細胞培養においてSARS-CoV-2，HCVOC43，HCV-NL63，およびHCV-229Eに対して広範囲の抗ウイルス活性を示した。細胞培養において、ラクトフェリンとレムデシビルの組み合わせは、SARS-CoV-2に対して相乗効果を発揮することがわかった。[60]. COVID-19の治療におけるラクトフェリンの位置づけを明確にするには、さらなる研究が必要である。
2. ウイルスのプロテアーゼの阻害剤
プロテアーゼは，自らの放出を触媒し，ポリプロテインから他の非構造タンパク質（Nsp）を解放して，ウイルスの転写と複製に不可欠なレプリカ・トランスクリプターゼ複合体（RTC）を構築する[36]．MproとPLproは，ともにウイルスの複製に必須であり，薬剤開発の魅力的なターゲットとなっている。12種類の異なるCoVのMproの間で高いレベルの構造保存性があることから，ウイルスプロテアーゼの汎コロナウイルス阻害剤を設計できる可能性があり，SARSCoV-2のMproに対しても標的特異的な阻害剤を開発できる可能性がある[61]。さらに，Mproにはヒトのホモログがない。以上の特徴から、CoVに対する魅力的なドラッグターゲットとなっている。
2.a. ロピナビル/リトナビル
ロピナビルとリトナビルは，Mpro を標的とした COVID-19 を治療するために臨床試験で使用された最初の薬剤である。ロピナビル／リトナビルは、Vero E6細胞におけるSARSCoV-2に対して26.63μMの推定EC50で阻害効果を示したが[62]、COVID-19の入院患者を対象とした3つのRCTでは、ロピナビル／リトナビルによる治療は、死亡率や侵襲的人工呼吸の必要性、28日目の退院率に対して有益な効果を示すことができなかった[63, 64, 65]。ロピナビル・リトナビルが非重症の外来患者に役割を果たすかどうかは不明であるが、外来患者には臨床試験の中でのみ使用すべきである。ロピナビル・リトナビルは、タンパク質への結合性が高く、定義されたEC50に近い血漿レベルを達成できないようである[66, 67]。現在のガイドラインでは、COVID-196の入院患者にロピナビル／リトナビルの併用療法を使用しないことが推奨されている。
2.b. GC-376
数多くのMpro阻害剤が前臨床および臨床開発のさまざまな段階にある。GC-376は、代表的なMpro阻害剤であり、実験的にネコに感染させたネコ伝染性腹膜炎（FIP）CoVに対して抗ウイルス活性を示した。GC-376は、SARS-CoV-2ウイルスに対してEC50が3.37μMと有望な抗ウイルス活性を示し[68]、MERS-CoV感染マウスの生存率を向上させることがわかった[69]。GC-376の抗ウイルス活性は、SARS-CoV-2感染のK18hACE2マウスでも示されたが、試験管内試験での中程度の抗ウイルス活性と同様に控えめなものであった。一方、GC-376のアナログである6jは、最近、MERS-CoV感染マウスの生存率を改善することが報告されており、6jのMERS-CoVに対する試験管内試験細胞性抗ウイルス活性のEC50値は0.04±0.02μMであった。この結果は，GC-376のSARS-CoV-2に対する試験管内試験細胞性抗ウイルス活性が，所望の生体内試験抗ウイルス効果を得るためには10〜100倍に向上する必要があることを示唆している[70]．
2.c. PF-07304814およびPF-07321332
PF-00835321とそのリン酸塩プロドラッグであるPF-07304814は，試験管内試験でコロナウイルスファミリーのMproを強力に阻害し，ヒト宿主のプロテアーゼ標的に選択性を持つ。
PF-07304814は 2003年にSARS用に開発されたが、SARSのパンデミックが終息していたため、臨床使用に最適化する機会がなかった。SARS-CoV-2が登場し、ゲノム解析の結果、このウイルスのMproタンパク質がオリジナルのSARS病原体のものとほぼ同一であることが明らかになったため、COVID-19の研究が開始され、前臨床試験の結果、PF-00835231はSARS-CoV-2に対して試験管内試験で強力な抗ウイルス活性を示し、単剤では適切な薬効を示し、レムデシビルとの併用では相加的／相乗的に作用することが明らかになった[71, 72]。静脈内投与されたPF-07304814の経口剤も開発され，PF07321332と名付けられた。PF-07321332は、ウイルスのプロテアーゼだけでなく、宿主のプロテアーゼに対しても阻害作用があり、その結果、相乗効果で優れた臨床効果が得られる可能性がある14。PF-07321332の経口バイオアベイラビリティは、COVID-19の臨床管理において大きな利点となるだろう。PF-07304814（静脈内投与）とPF-07321332（経口投与）は、それぞれ入院中のCOVID-19患者と健常者を対象に、昨年9月に第1相臨床試験を開始している（NCT04535167, NCT04756531）[2]。
3. ウイルス性RNAの阻害剤
3.a. ウイルスのRdRp阻害剤
3.a.1.ファビピラビル
ファビピラビル（T-705;6-フルオロ-3-ヒドロキシピラジン-2-カルボキサミン）は、細胞内で活性型のリボフラノシル5′-三リン酸（ファビピラビル-RTP）に代謝される。ファビピラビル-RTPは、RNAウイルスのRdRpを強力に阻害し、致死的な変異原を誘発する。また、インフルエンザ、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フラビウイルスなど、さまざまなRNAウイルスに対して幅広い活性を示する。ファビピラビルは唯一の経口剤であり、経口摂取後、肝臓のアルデヒドオキシダーゼで代謝され、腎排泄される。ファビピラビルは、日本では「パンデミック性新型インフルエンザ」の治療薬として承認されている。パンデミック発生当初より、トルコ、インド、ロシアなど多くの国でEUAを取得し、抗COVID-19薬として使用されている。
Vero細胞を用いた試験管内試験において、SARS-CoV-2に対して62～500μM（10～78μg/mL）のEC50で活性を示した。SARS-CoV-2に対するファビピラビルの作用機序は、鎖の切断、RNA合成の減少、致死的な突然変異誘発の組み合わせであることが示された。ファビピラビルは、血清中の濃度が1～2日で定常状態に達した後、より強い抗ウイルス効果を発揮するため、早期の治療がより効果的であると期待される。動物実験で胚の致死性、催奇形性が確認されているので、妊娠中、授乳中の女性には使用しないこと。また、男性の場合はファビピラビル投与終了後7日後に禁欲または避妊を推奨する。
インフルエンザに対する推奨投与量は、1日目は1600mg、1日2回、2日目から5日目は600mg、1日2回である[73, 74, 75, 76, 77]。しかし、COVID-19の治療におけるファビピラビルの最適な投与量はまだ決定されていない。SARS-CoV-2感染のハムスターモデルでは、低用量のファビピラビルではウイルス量の減少が見られなかったのに対し、高用量のファビピラビルでは肺での感染性ウイルス力価が有意に低下し、肺の組織病理学が著しく改善され、直接接触によるウイルス感染が減少した。その研究では、感染性ウイルス力価の減少は、ウイルスRNAコピーの減少よりも大きかった。この不一致は、ファビピラビル投与によりウイルスRNAの平均変異数が3倍以上に増加したことから、ファビピラビルの変異原性効果によるものであることが示された。感染したハムスターで測定されたウイルス感染を強力に阻止する血漿中のトラフ濃度は，ファビピラビルを投与されたヒトでも達成可能であると考えられる[78]．エボラウイルス感染者を対象とした臨床試験では、ファビピラビルを0日目に6.000mg、その後1.200mgをBIDで9日間投与した結果、4日目の血漿トラフ濃度の中央値は25.9μg/mLとなった[79]。ファビピラビルを初日に1.800mgを2回投与し、その後800mgを1日2回経口投与すると、健常人では血漿中濃度が約60μg/ml以上になるとされている[80]。しかし，重症のCOVID-19患者のトラフ濃度は健常者よりも低く，SARS-CoV-2に対する試験管内試験で得られたEC50値には達しないことが報告されている[81, 82]。
別のハムスターモデル研究では、高用量のファビピラビルがSARS-CoV-2感染に対する抗ウイルス活性と関連していることが判明したが、予防戦略を用いた場合にはより優れた抗ウイルス効果が観察されたことから、ファビピラビルは予防的使用に適している可能性が示唆された。感染前または感染と同時に治療を開始した場合、ファビピラビルは強い用量効果を発揮し、肺の感染力を低下させ、臨床的にも病気を軽減させることができる。しかし、試験したファビピラビルの最高用量では、動物に毒性の兆候が見られた。そのため、ヒトで同様の効果が安全に得られるかどうかを判断するためには、薬物動態学的および耐性学的な研究が必要である。ハムスターにおけるファビピラビルの肺への浸透性は効率的であることが示されており，反復投与後の肺／血漿比は35～44%となった。しかし、ヒトでの肺への浸透性がハムスターの場合と同様であるかどうかは不明である[83]。探索的なRCTでは、ファビピラビルは100μMまで有意な試験管内試験抗ウイルス活性を示さず、1600mgまたは2200mgのローディングと3×600mg/日の維持の投与量では、ファビピラビルの曝露が不十分なため、COVID-19患者では抗ウイルス効果が追加されなかった[84]。Tailand15の臨床試験では、ファビピラビルのローディング量が少ない（45mg/kg/day以下）ことが、早期の臨床改善のための予後不良因子とされており、適切なファビピラビルのローディング量と維持量を投与することが最も重要とされている。COVID-19を対象としたファビピラビルの臨床試験の結果は、相反するものであった。初期のメタアナリシスでは、5つの研究をプールした結果、ファビピラビルは対照群よりも高い臨床的改善率と関連していたが、その差は統計的には有意ではなかった（オッズ比[OR]、1.54,95%CI,0.78～3.04）。4～5日目、7～8日目、10～12日目のウイルスクリアランス率もファビピラビルと対照群の間で差はなく、さらに有害事象のリスクも両群間で同様であった[85]。
しかし、ファビピラビルの有効性を他の対照群と比較した9つの研究の最近のメタアナリシスでは、入院後7日間にファビピラビル群が対照群に比べて有意な臨床的改善を示した（RR = 1.24, 95% CI: 1.09-1.41; P = 0.001）。入院後14日目にはファビピラビル群の方がウイルス除去率が高かったが、この知見は統計的には有意ではなかった（RR = 1.11, 95% CI:0.98-1.25; P = 0.094）。補助的酸素療法の必要性は、ファビピラビル群が対照群に比べて7%少ないことが判明した（RR = 0.93, 95% CI: 0.67-1.28; P = 0.664）。また、ICUへの移動や有害事象については、両群間に統計的な差は認められなかった。最後に、死亡率はファビピラビル群で30%少ないことがわかったが、やはりこの知見は統計的に有意ではなかった[86]。最近行われた別のメタアナリシスでは、比較対照群を含む5つの研究のうち、ファビピラビル群は治療開始後7日目に有意に良好なウイルスクリアランスを示したが（オッズ比[OR]=2.49,95%信頼区間[CI]=1.19-5.22)14日目には差がなかった（OR=2.19,95%CI=0.69-6.95）。臨床的な改善は、7日目と14日目にファビピラビル群で有意に優れており、ORはそれぞれ1.60,95%CI = 1.03-2.49,3.03,95%CI = 1.17-7.80であった[87]。残念ながら、これらのメタアナリシスに含まれるすべての研究は、デザインや比較対象が様々であり、患者数も少ないため、結果的にこれらの知見は不均一性の高いデータの分析に基づいている。そのため、COVID-19の治療におけるファビピラビルの役割を明確にするためには、さらに大規模な無作為化二重盲検試験を行う必要がある」と述べている。
日本で実施された単盲検第III相RCT試験16では、非重症肺炎のCOVID-19患者156名が対象となり、ファビピラビルは主要評価項目であるウイルスクリアランスおよび症状の軽減までの期間を満たした。その結果は、ファビピラビル群が11.9日、プラセボ群が14.7日であった（P =0.0136）。しかし、これらのデータを検討した結果、ファビピラビルのCOVID-19への使用は、試験デザインが一重盲検であること、主要評価項目が不明確であること、群間にバイアスがかかっていることなどから、日本薬事・食品衛生審議会で承認されなかった。日本でのファビピラビルの承認は、クウェートと米国で今後実施される臨床試験の結果を受けて再評価されることになっている[88]。
クウェートで実施された第III相二重盲検試験は、中等度から重度のCOVID-19で入院した患者353名を対象とした試験の中間解析で、ファビピラビルとプラセボの間で臨床的回復に統計的に有意な差が認められなかったため（7日対8日、p>0.05)2021年1月27日に終了した。しかし、低リスクの研究コホート（n=181）のサブグループ解析では、退院までの期間について、プラセボ群に比べてファビピラビル群では3日早い退院が実証された（8日対11日、p=0.0063）。初期の中間解析におけるサブグループ解析データは、ファビピラビルなどの抗ウイルス剤は、COVID-19患者の早期治療開始時には有効であるが、中等度および重度のCOVID-19患者の後期病院治療では有効ではないという、本試験から得られた臨床的に重要な洞察に基づく仮説を示している17。
また、米国で進行中のファビピラビルの第3相ピボタル試験（PRESCO試験）では、軽度から中等度の症状を有するCOVID-19患者を対象に、826名の患者が参加する予定です18。
2021年5月17日に参加者600名の中間解析を行った結果、データ・安全性モニタリング委員会は安全性に問題がないことを報告したため、試験は変更なく継続され、202119年第3四半期に終了する予定である。
また、ファビピラビルは、英国で実施されているPRINCIPLE（The Platform Randomised trial of Interventions against COVID-19 In older）RCTの一群において、外来患者を対象にCOVID-19の治療オプションとして検討されている。特定の基礎疾患やCOVID-19による息切れがある50歳から64歳、または65歳以上の人は、COVID-19の症状が出てから14日以内であれば、PRINCIPLEのファビピラビル群に参加することができる20。これらの最終試験の結果により、COVID-19の治療におけるファビピラビルの有効性は、2021年末までにはより明確に定義されることになる。COVID-19の異なる用量やステージでのファビピラビルの有効性を定義するためには、追加の臨床試験が必要であり、それらの患者におけるファビピラビルのPKを徹底的に評価する必要がある。
3.a.2.レムデシビル
レムデシビルは、アデノシンヌクレオチドアナログのプロドラッグで、細胞内でアデノシン三リン酸のアナログに代謝され、ウイルスのRdRpを阻害する。 元々はエボラウイルスとマールブルグウイルスの感染症治療のために開発された。レムデシビルは、フィロウイルス（エボラ出血熱など）やコロナウイルス（SARS-CoV、MERS-CoVなど）を含む複数のウイルスファミリーに対して幅広いスペクトルを有しており、これらのコロナウイルスの非臨床モデルにおいて、予防および治療効果を示している。また，試験管内試験においても，レムデシビルは，SARS-CoV，MERS-CoV，SARS-CoV-2などのコロナウイルスに対して，EC50値がそれぞれ0.09μM，0.18μM，0.77μMの活性を有することが示されている[89, 90, 91]。レムデシビルはモノホスホロアミデート型のプロドラッグであるため，活性型のGS441524に代謝され，RdRpの基質として認識され，ウイルスのRNA転写を早期に停止させる。また、コロナウイルスのエキソヌクレアーゼに対しても耐性を示している[89]。マカクのモデルでは、ビヒクルを投与した動物とは異なり、レムデシビルを早期に投与したマカクは呼吸器疾患の兆候を示さなかった。また、最初の投与から12時間後には、X線写真上の肺浸潤が減少し、気管支肺胞洗浄液中のウイルス力価も減少した。しかし、上気道からのウイルスの排出はレムデシビル治療では減少しなかった[92]。
COVID-19に対するレムデシビルの有効性に関する4つのRCT、7333人の参加者のメタアナリシスでは[65, 93, 94, 95]、レムデシビルが、死亡率の低下、機械的換気の必要性、臨床的改善までの時間など、患者にとって重要なアウトカムを改善したという証拠はなかった。しかし、これらのアウトカム、特に死亡率に関する確実性の低いエビデンスは、レムデシビルに効果がないことを証明するものではなく、むしろ、レムデシビルが患者にとって重要なアウトカムを改善することを確認するには十分なエビデンスがなく、オッズ比（95%CI）は0.9（CI 95% 0.7）であった。 9（CI 95% 0.7 – 1.12）,0.89（CI 95% 0.76 – 1.03)1.06（CI 95% 0.06 – 17.56)1（CI 95% 0.37 – 3.83）となっており、28 日間の死亡率、機械的換気、7 日目のウイルスクリアランス、投与中止に至る重篤な有害事象については、それぞれ0.9（CI 95% 0.76 – 1.03)1（CI 95% 0.37 – 3.83）となっている21。その結果、WHO は入院中の COVID-19 感染者に対して、重症度に関わらず通常の治療に加えてレムデシビルを投与することを推奨している21。
しかし、IDSAは、COVID19感染者で、酸素を補給しているが、人工呼吸やECMOはしていない、または、酸素を補給する必要がなく、酸素飽和度が室内空気で94%以上の場合に限り、レムデシビルを5日間投与することを条件付きで推奨しており、エビデンスの確実性は非常に低いものとなっている5。
RCTのプール解析では米国感染症学会（IDSA）は、COVID-19 患者が酸素を補給しているが、機械的換気や ECMO を行っていない場合のレムデシビルの有効性に関する RCT のプール解析 [65, 93, 94]においても、統計的に有意な死亡率は認められなかった（RR: 0. 92; 95% CI: 0.77, 1.10）や28日目の臨床的改善効果は認められなかったが、レムデシビルによる治療を受けている患者は、レムデシビルの投与を受けていない患者に比べて、28日目の臨床的改善効果が大きい傾向にあることがわかった（RR: 1.13; 95% CI 0.91-1.41）。さらに、重度のCOVID-19患者を対象としたポストホック解析によると、レムデシビルによる治療を受けた患者は、回復までの期間（中央値）が短く（中央値11日対18日、Rate ratio: 1.31; 95% CI: 1.12, 1.52)人工呼吸の必要性が低い（RR: 0.57; 95% CI: 0.42, 0.79）ことが分かった6。COVID-19患者の治療におけるレムデシビルの有効性に関する現在の知見は相反するものであり、さらにレムデシビルの投与経路が静脈内投与であることから、COVID-19の治療に広く使用することはできない。
3.a.3. モルヌピラビル（Molnupiravir
モルヌピラビル（MK-4482/EIDD-2801）は、ヌクレオシドアナログであるN 4-ヒドロキシシチジン（NHC）の経口プロドラッグであり、インフルエンザ・エボラウイルス、CoV、呼吸器シンシチアルウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）を含む広範囲の抗RNAウイルス活性を有する。NHCの存在下での連続継代では，VEEVに対しては低レベルの耐性が得られたが，RSV，A型インフルエンザウイルス，牛ウイルス性下痢ウイルスに対しては耐性が得られず，高い耐性障壁が存在することが示された[96]。NHCは，Calu-3細胞およびヒト気道上皮細胞において，SARS-CoV-2に対してそれぞれIC50が0.08M，IC50が0.024Mと，強力な抗ウイルス作用を示した。また、MERS-CoV、SARS-CoV、および関連する人獣共通感染症のグループ2bまたは2cのBat-CoVに対して広範な抗ウイルス活性を有し、ヌクレオシドアナログ阻害剤であるレムデシビルに対する耐性変異を有するCoVに対しても効力を発揮することが示された。この効果は、宿主細胞のRNAではなく、ウイルスの転移変異頻度の増加と関連していることがわかった。モルヌピラビルを予防的および治療的に投与すると，SARS-CoV2感染マウスの肺機能が改善し，ウイルス量と体重減少が減少した。 複数のCoVに対するモルヌピラビルの効力と経口バイオアベイラビリティは，SARS-CoV-2やその他の将来の人獣共通感染症のCoVに対する効果的な抗ウイルス剤としての可能性を強調している[97]．
フェレットモデルでは、感染動物に1日2回モルヌピラビルを治療的に投与することで、上気道のSARS-CoV-2感染量が有意に減少し、未治療の接触動物への感染拡大が完全に抑制された。
モルヌピラビルの単回投与および複数回投与について、健康なボランティアを対象とした第I相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価され、良好な忍容性と臨床に適した用量での健康なボランティアへの投与後の比較的低い変動を伴う用量比例薬物動態が示された22。
第II/III相試験のデータの計画的な中間解析に基づき、COVID-1の外来患者（MOVEOUT）を対象とした第3相試験を実施することを決定したが、入院患者（MOVEIN）を対象とした第3相試験は実施しなかった。これは、入院患者のデータから、一般的に試験開始前の症状の持続期間が長い入院患者において、モルヌピラビルが臨床的有用性を示す可能性が低いことが示されたためである。MOVE-OUT試験の中間解析では、入院および／または死亡した患者の割合は、モルヌピラビル投与群とプラセボ投与群とでは、モルヌピラビル投与群の方が低かったが、その差は統計的に有意ではなかった。投与5日目の鼻咽頭SARS-CoV-2クリアランス率は、モルヌピラビル投与群がプラセボ群に比べて高かった（6/25対0/47）（p=0.001）。このようなウイルス学的エンドポイントの違いは、症状発現後5日以内に登録された患者でより顕著に見られた。MOVeOUT試験の最終結果は、1850人の患者の登録を経て、202年8月までに発表される予定です123。第3相RCTに加えて、モルヌピラビルの曝露後予防を評価する臨床試験を2021年下半期に開始する予定である。
3.a.4. AT-527
AT-527は、C型肝炎ウイルス（HCV）の臨床分離株に対して強力な試験管内試験活性を示し、HCV感染患者の治療に有効であることが判明したグアノシンヌクレオチドアナログの経口投与可能なプロドラッグである[99]。また，AT-527の遊離塩基であるAT-511は，SARS-CoV-2を含むいくつかのヒトコロナウイルスに対して試験管内試験で強力な抗ウイルス活性を有する。AT-527の活性三リン酸代謝物であるAT-9010は、細胞膜に浸透することができず、プロドラッグが細胞内に送達された後にのみ生成されるが、AT-511とインキュベートしたヒト気道初代細胞ではかなりの量が生成される。正常なヒト気道上皮細胞において，SARSCoV-2の複製を90%阻害するのに必要なAT-511の濃度（EC90）は0.47mMであり，Huh-7細胞におけるヒトコロナウイルス（HCOV）-229E，HCOV-OC43，SARS-CoVに対するEC90と非常によく似ていた。経口投与後、肺組織における活性代謝物の予測濃度から、AT-527はCOVID-19に感染した個人に対して有効な治療オプションとなる可能性が示唆された[100]。AT-9010は、nsp12のNIRANとRdRpの両方の活性部位に同時に結合し、それぞれの活性を阻害することで、耐性変異の可能性を減じることが期待されている[101]。
COVID-19のアウトと患者の両方の治療を目的としたAT-527の進行中の第2相および第3相臨床試験（NCT04709835,NCT04396106,NCT04889040）は、2021年末に完了する予定である。3.b. ウイルスのRNA合成をサポートする宿主タンパク質の阻害剤 3.b.1. イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（IMPD）の阻害剤。メリメポジブ IMPDは、SARS-CoV-2が宿主細胞での転写時に必要とするグアノシンヌクレオチドのde novo合成を担う酵素である。メリメポジブは非競合的にIMPDを阻害し，Vero細胞において3.3μMという低濃度でSARS-CoV-2を抑制した[102]。しかし、成人の重症COVID-19患者を対象としたメリメポジブとレムデシビルの併用による第2相RCTは、主要評価項目を達成できなかったために終了した（NCT04410354）。3.b.2.ジヒドロオラートデヒドロゲナーゼの阻害剤 PTC299 ヒトのジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）は、ピリミジンde novo生合成経路の重要な酵素である。SARS-CoV-2は、この経路を乗っ取って複製を行う。DHODH阻害剤であるPTC299は，もともと急性骨髄性白血病の経口薬として設計されたものであるが，SARS-CoV-2の複製を用量依存的に強力に阻害し，Vero細胞におけるEC50は2.0～31.6nMであった[28, 103]。
3.c. CaS13a
遺伝子編集酵素であるCaS13aは，RNAを探し出して切り刻むことができる．RdRpとNタンパク質をコードする2つのSARS-CoV-2遺伝子を標的としたCaS13a酵素が開発され，COVID-19のハムスターモデルにおいてSARS-CoV-2の複製を減少させ，症状を軽減させた[104]．
4. ウイルスタンパク質をサポートする宿主タンパク質の阻害剤
SYNTHESIS（eEF1Aの阻害剤（プリチデプシン)ERシャペロンタンパク質（S1R）の阻害剤（フルボキサミン））。宿主タンパク質を標的とすることには、ウイルスが抵抗性を獲得するための高い障壁を作り、多様なウイルス株に対して幅広い防御を行うことができるという重要な利点がある。
105]。
SARS-CoV-2のウイルスライフサイクルに関与する数多くの宿主タンパク質の中でも、真核生物の翻訳機を標的としたものは、特に強力な抗ウイルス活性を示した。真核生物翻訳開始因子4A（eIF4A）の阻害剤であるゾタフイン、真核生物翻訳伸長因子1a（eEF1A）の阻害剤であるプリチデプシン、同じくeEF1Aの阻害剤であるテルナチン-4がSARS-CoV-2に対して抗ウイルス活性を示した。その中でもプリチデプシンが最も効果的である。
4.a. プリチデプシン
プリチデプシンは、ヒト肺細胞様細胞株で試験したレムデシビルよりも27.5倍強力であり、マウスにプリチデプシンを投与すると、レムデシビルと同程度にウイルスの肺力価と感染時の肺病理を低下させることがわかった[106]。翻訳阻害剤の使用については，宿主の翻訳を全身的に阻害することで生じる潜在的な毒性が懸念される。しかし、プリチデプシンは、多くのがん臨床試験で評価されており、その安全性プロファイルは十分に確立されている。
確立されている[107]。
COVID-19の治療を目的としたプリチデプシンの第I/II相臨床試験は終了しており（NCT04382066)ゾタチフィンもCOVID-19の治療を目的とした臨床試験が行われている（NCT04632381）。プリチデプシンの第I/II相試験の結果はまだ発表されていないが、有望な結果が発表されている[107]。進行中の第3相臨床試験（NCT04784559）では、COVID-19に対してプリチデプシンが有効であるかどうかが示される。この試験は、2021年11月に終了する予定である。
4.b. フルボキサミン
以前、抗うつ剤がいくつかの炎症性メディエーターの血漿レベルの低下と関連している可能性が示唆された[108]。選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンは、SARS-CoV-2に対して、Vero細胞およびHuh7細胞で0.387μg/mlのEC50レベルの抗ウイルス活性を示し、ヒト肺組織におけるSARS-CoV-2を阻害することが示された[109]。
観察研究では、COVID-19で入院した患者において、抗うつ剤の使用が挿管や死亡のリスクの減少と関連していることがわかった[110]。COVID-19患者52名を対象とした予備的なRCTでは、フルボキサミン群の方がプラセボ群よりも臨床的悪化率が低かった（絶対差、8.7%[95%CI、1.8～16.4%]、p=0.009）[111]。COVID-19におけるフルボキサミンの効果のメカニズムとしては、ERシャペロンタンパク質であるシグマ-1受容体（S1R）アゴニズムと、SARS-CoV-2の上皮細胞への感染を防ぐことが示された酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の機能的阻害（FIASMA）が示唆された[112]。COVID-19の治療におけるフルボキサミンの役割を明確にするためには、より明確な結果指標を用いた大規模な無作為化試験が必要である。
5. ウイルス免疫調節の阻害剤（宿主のインポーチンα/βの阻害剤（イベルメクチン））
5.a. イベルメクチン
イベルメクチンは、FDA承認の広域抗寄生虫剤であり、近年、試験管内試験で広範囲のウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが明らかになっている。イベルメクチンは、宿主およびウイルスのタンパク質の核内への取り込みを阻害することが示されている。イベルメクチンは、SARS-CoV-2を感染させてから2時間後にVero-hSLAM細胞に単回添加すると、48時間後のウイルスRNAを約5000分の1に減少させることができた。しかし、臨床的に適切で過剰な投与試験から得られた公表された薬物動態データを分析した結果、SARS-CoV-2の阻害濃度は、ヒトでは達成できない可能性が高いと結論づけられた[114, 115]。重症または非重症のCOVID-19患者2407名を対象とした16件のRCTをWHOのシステマティックレビューで評価したところ、イベルメクチンと標準治療を直接比較し、死亡率を報告した研究は5件のみであった。これら5つのRCTのプール推定値は、イベルメクチンによる死亡率の低下を示唆しているが、バイアスのリスクが低い試験のみを考慮した場合、この効果は明らかではなかった。偏りのリスクに関する懸念に加えて、死亡率というアウトカムの不正確さに関する深刻な懸念が注目された。さらに、今回の比較対象となったエビデンスは、複数の小規模試験から得られたものであり、試験群間の不均衡が認識されないリスクがある。観察された結果に偶然性が関与している可能性が高いことから、WHOのパネルは、非常に深刻な不正確さがあり、結果の全体的な確実性をさらに低下させていると指摘している。また、死亡率、人工呼吸の必要性、入院の必要性、臨床的改善までの時間、その他の患者にとって重要なアウトカムに関するイベルメクチンのエビデンスには大きな不確実性があり、試験薬の中止につながる有害事象のリスクが高まるなど、危害を及ぼす可能性があると結論づけている。その結果、WHOは、臨床試験以外では、重症度や症状の持続期間にかかわらず、コービッド-19の患者にイベルメクチンを使用しないことを推奨している20。
IDSAは、WHOの分析と勧告に沿って、入院中のCOVID-19患者の治療にイベルメクチンを使用することは、臨床試験中でない限り避けるべきであるとしている。また、IDSAは、COVID-19の外来患者に対するイベルメクチンの投与は、臨床試験が行われている場合を除き、行わないことを提案し、COVID-19に対するイベルメクチンの投与を決定するためには、十分にデザインされ、十分な検出力を持ち、十分に実施される臨床試験が必要であると結論付けている5。
COVID-19の予防におけるイベルメクチンの有効性に関する1つのメタアナリシスでは、3つの研究が含まれている：イベルメクチン単独の2つの研究（n=540）と、イベルメクチンとι-カラギーナンを併用した1つの研究（n=234）で、すべて標準治療またはプラセボと比較している。イベルメクチンとイオタカラギーナンの併用療法の実験室で確認されたCOVID-19に対する効果（1,000人当たり52人減、58人減～37人減)イベルメクチン単独療法の実験室で確認された感染に対する効果（1,000人当たり50人減、59人減～16人減)および感染が疑われる、可能性が高い、または実験室で確認された感染に対する効果（1,000人当たり159人減、165人減～144人減）については、再び深刻な偏りのリスクと非常に深刻な不正確さがあり、エビデンスの確実性は非常に低いと判断された。彼らは、深刻なバイアスのリスクと非常に深刻な不正確さのため、イベルメクチンとιカラギーナンの併用とイベルメクチン単独がSARS-CoV-2の感染リスクを減少させるかどうかは非常に不確実であると結論付けた[116]。
6.宿主の自然免疫をサポートする薬剤
6.a.インターフェロン
すべてのウイルスは、宿主におけるIFNβの即時産生に依存する抗ウイルス反応を引き起こす。IFNβがその受容体に結合すると、IFN-αが産生されるようになる。どちらのIFNも、何百ものインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の発現を引き起こす。IFNα/βの産生が直ちに起こり、かつ十分に強ければ、感染を止めることができる。これはおそらく、SARS-CoV-2感染者のうち、ほとんどすべての小児のように無症状のままであったり、軽度の疾患であったりする場合に起こることであろう。しかし、免疫老化、合併症、そしてほとんどのウイルスが進化の過程で身につけた抗IFNメカニズムのために、ウイルスが誘導するIFNα/β反応は弱いかもしれない[7]。最近の研究では、IFNの制御異常がCOVID-19の病因を決定する鍵であることが明らかになっている。TLR3およびIRF7依存性のタイプIFN免疫の先天的なエラーは、生命を脅かすCOVID-19肺炎に関係していることが判明した[117]。さらに、IFN-α2またはIFN-ω、あるいはその両方に対する中和IgG自己抗体が、生命を脅かすCOVID-19肺炎患者の10%で決定され、これらの検査対象となったすべての患者は、急性疾患の間、血清IFN-αレベルが低いか検出されなかった[118]。IFN反応が非効率的な場合、ウイルスが複製され、これが第2の炎症／免疫反応の引き金となり、これが爆発的になり、サイトカインストームやARDSを引き起こす可能性がある。早期にIFNを予防的に投与することで、自律的な抗ウイルス状態を誘発し、COVID-19の進行を防ぐことができるかもしれない[119]。しかし、この仮説に反して、SOLIDARITYの臨床試験では、インターフェロン投与を受けた2050人の患者のうち243人、コントロール投与を受けた2050人の患者のうち216人に死亡が発生し（率比、1.16;95%CI,0.96～1.39;P=0.11)IFNは全体でもどのサブグループでも死亡率を低下させず、人工呼吸の開始や入院期間も短縮しなかった[65]。IFNの有効性には、疾患の重症度や治療開始時期など、いくつかの要因が影響しているようである。SOLIDARITY試験では、無作為化の時点でほぼ3/4の患者が補助酸素を使用していたため、このグループの患者ではIFN治療が遅れる可能性がある。COVID-19 が確認された成人を対象とした別の RCT では、吸入ネブライザー付きインターフェロン β-1a（SNG001）のプラセボ投与を受けた患者の方が、臨床的回復率が高かった（オッズ比 2-32 [95% CI 1-07-5-04]、p=0-033）[120]。
SARS-CoV-2感染が確認された患者を対象としたIFNβ1aとIFNβ1bの3群間RCTでは，標準治療と比較して，IFNβ1a群でのみ臨床的改善時間の有意な短縮という有益性が認められた。この知見は、より大規模な研究でさらに確認する必要がある[121]。最後に、COVID-19の治療に対するIFN-βの有効性に関する5つのRCTのメタ分析では、平均死亡率は介入群と対照群でそれぞれ6.195%と18.02%と報告されている。同様に、入院日数の中央値は介入群（9日）が対照群（12.25日）よりも低く、IFN-βは全体の退院率を高めることが判明した（RR = 3.05; 95% CI: 1.09-5.01）[122]。結論として、IFN βはCOVID-19の治療において、特に疾患の経過の早い時期に開始すれば役割を果たす可能性があるが、より多くの患者を含む更なるRCTが必要である。
結論
COVID-19の治療法としては、現時点ではモノクローナル抗体が最も有効であり、高力価の回復期血漿も疾患の初期段階で投与すれば有効であると考えられる。ロピナビル／リトナビル、ヒドロキシクロロキン、メリメポジブ、ウミフェノビルは、RCTにおいて効果がないことが判明しているため、COVID-19の治療には使用すべきではない。COVID-19の治療において、レムデシビル、ファビピラビル、インターフェロン、イベルメクチン、デュタステリド、プロクスルタミド、フルボキサミン、ブロムヘキシン、ニタゾキサニド、ニクロサミドの役割を明確にするためには、さらなる臨床試験が必要である。最後に、モルヌピラビル、PF-07321332,PF-07304814,プリチデプシン、AT-527などの新しい薬剤がCOVID-19の治療に有効であるかどうかを知るために、相試験の結果が待たれる。