Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity
公開日：2022年3月14日
抗原性の進化は、予測不可能な重症度を持つ新しいSARS-CoV-2変異株につながるだろう
ピーター・V・マルコフ、アリス・カツオラキス、ニコラオス・I・スティリアナキス
オミクロン変異株による感染が比較的軽度であること、集団免疫レベルが高いことから、パンデミックの弱体化に対する期待が高まっている。我々は、オミクロンの重症度が低いのは偶然であり、現在進行中の急速な抗原進化によって、免疫を免れてより重症化する可能性のある新しい変異型が生まれる可能性があると論じている。
重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス型（SARS-CoV-2）は、その感染しやすさ、免疫力の低下、抗原進化、そして多くの潜在的動物保菌者により、ヒトで継続的にパンデミックすることが予想されている1。この継続的な循環の疫学的・臨床的パラメータ、2 および新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の将来の人口負担を予測することが重要な問題である。
懸念される最新の変異型（VOC）であるオミクロンが、これまでのVOCと比較して比較的穏やかなレベルの疾病を発生させたことにより、ウイルスの疫学と進化に関するさまざまな希望的観測が再燃している。これらの考え方は、「無害な」固有性 3 に関する誤った早とちりの理論から、免疫の普及によってパンデミックの波が安全になるという期待、そしてウイルスが良性に進化するという希望まで、多岐にわたる。
宿主を助けるためにウイルスは毒性を弱めるように進化するという考え方は、病原体の進化をめぐる神話の中でも最も根強いものの一つである。ウイルスの免疫逃避性や感染性が進化的に強い圧力を受けているのとは異なり、病原性は通常、宿主と病原体の両方の要因の複雑な相互作用によって形成される副産物である。例えば、ウイルスの量が多くなると感染が促進されるが、重症度も高くなる。その場合、病原体はより高い病原性を持つように進化する可能性がある。SARS-CoV-2だけでなく、インフルエンザウイルス、HIV、C型肝炎ウイルス、その他多くのウイルスのように、重症度が感染後期に現れ、典型的な感染ウィンドウの後にのみ現れる場合、ウイルスの適応度において果たす役割は限られており、選択されない可能性がある。病原性の進化を予測することは複雑な作業であり、オミクロンの重症度が低いからと言って、将来の変種を予測できるとは言い難い。将来、免疫逃避による再感染能力と高い病原性を併せ持つVOCが出現する可能性は、残念ながら極めて高い。
もう一つの一般的な考え方は、ワクチンや感染によって誘導される免疫の普及によって、将来のSARS-CoV-2感染の軽症化が保証されるというものである。しかし、この考えは、SARS-CoV-2の生物学の中心的特徴である抗原進化、すなわち宿主の免疫圧力に反応してウイルス抗原性プロファイルが絶えず変化していることを無視している。抗原性の進化が激しいと、免疫逃避、すなわち再感染を防ぐ免疫系の能力が低下し、その結果、重症化する可能性がある。集団レベルでは、抗原進化とエスケープは再感染率と重症化率を高め、負担を増加させる可能性がある（図1）。
図1: SARS-CoV-2の集団負担に対する、懸念される変異株の感染性、重症度、免疫逃避の相互作用の影響
オミクロンは、SARS-CoV-2が比較的短期間にかなりの抗原性逃避が可能であることを明確に示した。この変異株は、祖先のWuhan-Hu-1基準株と比較して少なくとも50のアミノ酸変異を有し4,以前のVOCs5とは抗原的に大きく異なっている。免疫力の高い集団で爆発的に広がったことから、これらの変異により、過去に感染やワクチン接種で免疫力を持った個体に容易に感染することが明らかになった。オミクロンの亜系列間では遺伝子の分岐が著しく、この分岐の機能的重要性は、BA.2系統の比例的増加によって示されている。
2020年9月、当初は比較的進化的に安定していたSARS-CoV-2亜型が、祖先のウイルスからかなりの抗原分岐を持つ亜型が出現し始めた6。少なくとも初期の3つのVOC、ベータ、ガンマ、デルタは免疫逃避変異を備えており7,現在のところ抗原進化が今後鈍化することを示唆するものはない。それどころか、VOCは「進化の氷山」の一角に過ぎないのである。何百ものSARS-CoV-2の系統は、時間の経過とともに絶えず互いに分岐しており、進化論は、将来、免疫逃避変異株が生まれる可能性が高くなると予測している。
ウイルスの適応力は、有効再生産数（Rt）によって適切に定量化される。Rtは、1つの感染例が集団に生み出す二次感染の総数である8。つまり、最も適性の高いウイルスとは、最も多くの宿主に感染するウイルスである。誰もが感染しやすい素朴な集団では、ウイルスはより感染力を高めることでこれを達成することができる。初期のVOCはこの方法で進化した。アルファ、デルタはそれぞれ前任者の約50%増の感染力を持ち、それぞれが母集団で優位に立つために急速にその座を奪っていったのである9。しかし、免疫力の高い集団では、宿主の感染抵抗力が障害となるため、本質的な感染力が増加しても、感染力への寄与は相対的に小さくなる。したがって、SARS-CoV-2は、ヒト集団が高免疫レベルに移行するにつれて、高感染性であることよりも、免疫者に再感染する能力を磨くことによって、その感染性（Rt）を最適化していくことが予測される。したがって、免疫レベルの向上は抗原進化を加速させ、再感染のリスクと再感染時の重症化率を高める可能性がある。オミクロンの急速な広がりは、免疫のある個体に再感染するその並外れた能力によって促進され、この進化戦略を例証している10。
オミクロンは、他の循環株よりも毒性が低い最初のVOCであり、このことはパンデミックの終焉が近づいている兆候であると熱狂的に解釈されてきた。しかし、オミクロンの毒性が低いのは幸運な偶然に過ぎない。これまでのVOCの大半が毒性を高めていたのに比べると、オミクロンは例外のように見える。免疫の逃避は、常に変化する標的を攻撃する必要がある。オミクロンが多くの人に感染した後、次の変異株は、オミクロンやこれまでのVOCに対する免疫を克服するために、できるだけ抗原的に異なるものである必要がある。過去に優勢となったVOCは、いずれもその時点で優勢な系統に由来するものではなく、将来のVOCも同様であろう。これまでの抗原変異株がどのような経緯で生まれたのか、ほとんど分かっていないため、将来の変異株の発生時期や抗原性・ウイルス性を予測することは困難である。より病原性の高い将来のVOCは、オミクロンを一掃し、その重症度を低くする特徴（肺組織よりも上気道を好む9,細胞-細胞融合を誘発する傾向が低い）と共に置き換わるだろう。分子時計分析では、オミクロンが他のSARS-CoV-2系統から分かれたのは、パンデミック開始の1年以上前であることがわかった。このことは、抗原的に分岐した他の変異株が現存する、あるいは現在形成されている、まだ出現していない可能性を示唆するものである。
COVID-19の将来の負担を理解するためには、抗原性逃避と疾患の重症度との関係を探る以外に、抗原性の高い乖離した変異株の生成機構とその出現の背景を精査する必要がある。これには、免疫不全者における抗原進化パターンや、ヒトに近接したSARS-CoV-2感染動物種における抗原進化パターンを調べることが含まれる。これらの要因を理解することで、ヒトにおける将来の集団感染リスクをより確実に評価し、計画を立て準備することが可能になる。