4型 血管性

脳内出血後の抗凝固療法再開について
Anticoagulation Resumption After Intracerebral Hemorrhage

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5960649/

2018年5月21日オンライン公開

要旨

レビューの目的

脳内出血後の経口抗凝固薬(OAC)再開の判断は、臨床家の間で大きな議論を呼び起こす。また、脳出血後の患者を対象とした無作為化臨床試験も行われていない.本総説は、脳内出血後の抗凝固療法再開に関するエビデンスを包括的にまとめたものである.

最近の知見

経口抗凝固薬の再開は、脳内出血の再発リスクを増加させず、全死亡のリスクも減少させることができる。経口抗凝固薬中止により、患者は血栓塞栓症のリスクが有意に高くなるが、再開によりそのリスクを軽減できる可能性がある。脳内出血後の抗凝固療法再開の最適なタイミングはまだ不明である。早期(2週間未満)および後期(4週間以上)の再開は、脳内出血の再発および血栓塞栓症のリスクを慎重に評価した上で行う必要がある。新しい経口抗凝固薬や左心房付属器閉鎖術のような他の治療法の導入により、一部の患者にはより多くの選択肢が提供されるようになってきている。

まとめ

臨床的意思決定の指針となる質の高いエビデンスがないため、臨床医は個々の患者における血栓塞栓症と脳梗塞再発のリスクのバランスを注意深くとらなければならない。我々は、抗凝固療法が適切かどうか、また、脳内出血後にいつ、どのように抗凝固療法を再開するかについての意思決定プロセスを促進する管理アプローチを提案する。

キーワード:脳内出血、抗凝固療法、再開、ワルファリン、非ビタミンK拮抗薬、経口抗凝固薬

はじめに

脳内出血(脳内出血)は、死亡率、脳卒中、脳内出血の再発の危険性が高い[1-].特に、脳出血は経口抗凝固薬(経口抗凝固薬)投与中の患者において最も破壊的な有害事象である[2]。抗凝固療法を受けている患者において、脳内出血の年間発生率は0.6~1.0%である [3]。実際、抗凝固療法に関連する脳内出血は、自然発症の脳内出血と比較して、より重症で、より広範囲な出血と高い死亡率を伴う[4]。

心房細動(AF)で虚血性脳卒中(IS)や全身性塞栓症(SE)のリスクが高い患者、機械式人工弁、深部静脈血栓症(DVT)や肺塞栓症(PE)のリスクが高い患者に対しては、クラスIガイドラインによって抗凝固療法が支持されている。心筋梗塞後の抗凝固療法再開の判断は、臨床家の間で大きな議論を呼び起こす。このような患者は、心房細動における脳卒中予防の無作為化臨床試験から除外されてきた。すべての患者における抗凝固療法の意思決定と同様に、血栓塞栓症と出血のリスク、特に脳内出血の再発リスクのバランスを慎重にとることが、最近の脳内出血を経験した患者におけるこの意思決定の最大の関心事である[5]。しかし、質の高いエビデンスがないため、臨床医にとって意思決定は困難であり、実際にもかなりばらつきがある[6]。

第一に、血栓塞栓症と出血のリスクを評価すること [7]、第二に、最適な抗凝固薬と抗凝固療法を再開する適切なタイミングを選択すること [8]、第三に、コントロールされていない高血圧、貧血、腎機能障害、糖尿病、心不全(HF)などの修正可能なリスク因子を制御して出血の再発リスクを低減すること [9, 10]、この3ステップで決定することが望ましいと考える [1]( 図1)。

図1 最近の脳内出血患者における経口抗凝固薬再開に関する意思決定のフローチャート

心房細動=心房細動、CT=コンピュータ断層撮影、CHA2DS2-VASc=うっ血性心不全、高血圧、年齢75歳以上、2型糖尿病、脳卒中/一時虚血発作/血栓症既往、血管障害、年齢65~74歳、性別分類、DVT=深部静脈血栓症。HAS-BLED = 高血圧、腎・肝機能異常、脳卒中、出血歴・素因、国際標準比(INR)不安定、高齢、薬剤・アルコール併用、脳内出血 = 脳内出血、経口抗凝固薬 = 経口抗凝固薬、PE = 肺塞栓症、TE = 血栓塞栓症。アスタリスク1個は、血圧未管理、INR不安定(ワルファリン使用の場合)、アスピリン/NSAID併用、アルコール過剰などの修正可能な出血リスク因子を示す。二重のアスタリスクは、HAS-BLEDスコア3以上の高リスク患者であることを示す


しかしながら、複雑な病態に対するリスク評価ツールの欠如、無作為化臨床試験の不十分なエビデンス、血栓塞栓症と出血の両方に共通する危険因子の存在などから、臨床現場ではこのような意思決定へのアプローチは困難である可能性もある。

本総説は、脳内出血後の抗凝固療法再開の是非について最新の知見を提供することを目的としている。また、脳内出血後の抗凝固療法が適切かどうか、いつ、どのように抗凝固療法を再開するかの意思決定を容易にする管理方法を提案する。

心筋梗塞の再発、血栓塞栓症、死亡のリスクについて

現在のガイドラインでは、経口抗凝固薬再開の判断は、脳卒中専門医、神経内科医、心臓専門医、神経放射線科医、脳神経外科医からなる集学的チームが行うことが推奨されている[11]。この判断は、主に個人の血栓塞栓症のリスクと心筋梗塞の再発のリスクに依存する。また、死亡率の相対的リスクも大きな関心事である。

経口抗凝固薬再開後の心電図再発のリスク

抗凝固療法を受けていない脳内出血の既往のある患者において、1年間の脳内出血再発リスクは0~8.6%である [12] 。経口抗凝固薬を再開した患者では、この数値は2.5~8%である [12]。例えば、ある多施設共同研究(n = 267)では、ワルファリンの再開は、年間脳内出血再発率2.56%と関連していた [13] 。経口抗凝固薬の再開自体が本当に脳内出血再発のリスクを高めるかどうかは、脳内出血再発に関連する多くの併存疾患を考慮すると、まだ議論の余地がある。

大多数の研究は、経口抗凝固薬再開が脳内出血再発のリスクを増加させないことを示している[14、15–、16-19](表1参照)1)。あるレトロスペクティブ・コホート研究(n=160)では、経口抗凝固薬再開後に脳内出血の再発が高い頻度で発生したが、これは経口抗凝固薬を再開しなかった患者と比較して統計的に有意ではなかった(7.6 vs. 3.7%, p=0.48) [14] 。また、デンマークの全国規模のコホート研究でも、経口抗凝固薬再開は脳内出血のリスクを増加させなかった[15–]。別の大規模観察コホート(n = 2415)では、脳内出血発症後のワルファリン再開は、再開しない場合と同程度の脳内出血再発リスクと関連していた[17–]。これらの結果は、8つの研究、5306人の脳内出血患者を含む最近の系統的レビューとメタ分析によって確認され、経口抗凝固薬の再開は、経口抗凝固薬を再開しない場合と脳内出血の再発リスクが同等であった[18]。

表1 脳内出血後の出血と血栓塞栓症のリスクを評価した研究
筆頭著者 デザイン いいえ。 経口抗凝固薬再開の患者さん 経口抗凝固薬再開のない患者さん 経口抗凝固薬再開のHR(95%CI
経口抗凝固薬再開時期(日) 脳内出血の再発率※1 TEの発生率 発症率 全死亡率 脳内出血の再発率※1 TEの発生率 発生率 全死亡率 アイシーエイチ 全死因死亡率
オットーゼン [](英語 母集団ベースコホート 6369 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 0.90 (0.44-1.82) 0.58 (0.35-0.97) 0.59 (0.43-0.82)
ウィット []。 レトロスペクティブ・コホート 160 14 7.6 3.7 18.5 3.7 12.3 31.1 0.47 (0.10-2.30) 0.28 (0.06-1.27) 0.76 (0.30-1.89)
ニールセン []。 全国規模のコーホート 1752 34 8.0 5.3 9.7 8.6 10.4 19.1 0.91 (0.56-1.49) 0.59 (0.33-1.03) 0.55 (0.37-0.82)
倉松 []さん 全国規模のコーホート 719 31 3.9 5.2 8.2 3.9 15.0 37.5 N/A N/A 0.26 (0.13-0.53)
ニールセン []。 全国規模のコーホート 2415 31 5.8 3.3 19.6 5.3 8.9 35.5 1.31 (0.68-2.50) 0.43 (0.21-0.86) 0.51 (0.37-0.71)
サントッシュ []さん メタアナリシス 5306 N/A N/A N/A N/A 7.8 N/A N/A 1.01 (0.58-1.77) 0.34 (0.25-0.45) N/A
ポリ []。 全国規模のコーホート 244 N/A N/A 2.0 3.0 N/A 6.0 8.0 N/A 0.19 (0.06-0.60) 0.17 (0.06-0.45)
パーク []。 レトロスペクティブ 528 117 1.4 2.4 1.4 0 8.3 4.8 N/A 0.19 (0.08-0.47) N/A

HR ハザード比、CI 信頼区間、脳内出血 脳内出血、経口抗凝固薬 経口抗凝固薬、TE 血栓塞栓症 *100人年当たり


とはいえ、いくつかの矛盾した結果も存在する。例えば、あるレトロスペクティブ研究(n=428)では、経口抗凝固薬再開により大出血のリスクが上昇し(100人年あたり5.5 vs 3.1、p=0.024 )、脳内出血再発は経口抗凝固薬使用患者のみに認められた[20]。異なる研究デザインと選択バイアスが、矛盾する結果を説明する可能性がある。多くの研究では、「重症度の低い」脳内出血、つまり出血量が少なく機能変化が軽度な脳内出血の患者のみが経口抗凝固薬の再開を受けることができ、それゆえ脳内出血の再発リスクが低くなっている [21, 22]。

臨床では、患者プロファイルの違いにより、脳内出血の再発リスクが異なる可能性があり、したがって、個別評価が重要である[23]。我々は、経口抗凝固薬再開を決定する前に、脳内出血再発の危険因子を考慮することを提案する [24, 25]。現在、脳内出血再発のリスクファクターはいくつか確認されている(表(Table2).2)。例えば、脳内出血の部位は重要なリスクファクターである。葉状出血は皮質深部の出血と比較して、脳内出血の再発率が高い(2年累積率で22対4%、p=0.007)[26]。

表2 脳内出血および血栓塞栓症再発の臨床的危険因子
リスクファクター区分 リスク要因 修正可能なリスクファクター
脳梗塞再発の危険因子 大面積脳内出血、脳内出血既往、葉状脳内出血部位、脳微小出血、アミロイド血管症、動静脈奇形、脳動脈瘤、ラクナ梗塞、白内障、アジア人集団 アルコール、タバコ、貧血、肝疾患、転倒の危険性が高い。
脳内出血と血栓塞栓症両方のリスクファクター 高齢者、凝固障害、ISの既往、悪性腫瘍 高血圧症、糖尿病、腎機能障害、不安定なINR
血栓塞栓症のリスクファクター 心房細動、HF、血管障害、機械式心臓弁、VTE歴、女性、最近の手術歴 歩行量の減少

心房細動 心房細動、HF 心不全、INR 国際標準化比、IS 虚血性脳卒中、VTE 静脈血栓塞栓症、その他の略語は表参照11


術後(脳内出血に対する脳外科手術)自然発症の脳内出血患者において、糖尿病(オッズ比[OR]、2.72;95%CI、1.01-7.35)は脳内出血再発と関連している[27]。他の研究では、C型肝炎ウイルス感染症の患者は、脳内出血のリスクが増加し(HR、1.60;95%CI、1.24-2.06)[28]、同様に重度の高血圧(収縮期血圧160mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上)は、脳内出血リスクの6倍上昇と関連していた[29]。さらに、最近の頭蓋内微小出血のある患者には、脳内出血の発症リスクがかなりあった[30]。白内障も重大な脳内出血の高いリスクと関連していた(相対リスク[RR]、1.65;95%CI、1.26-2.16)[31]。これらの2つの危険因子については、コンピュータ断層撮影(CT)または磁気共鳴画像法(MRI)による脳画像診断の証拠が必要である。

民族性もまた、脳内出血の主要な危険因子である。非ビタミンK拮抗薬経口抗凝固薬の主要な臨床試験において、アジア人集団は脳内出血のリスクが高かった[32-35]。例えば、RE-LY(Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy)試験では、アジア人集団は、非アジア人集団と比較して、ワルファリン(1.10 vs. 0.71%/year) およびダビガトラン(0.45 vs. 0.29%/year) 両群で脳内出血のリスクが高くなった [35].さらに、ARISTOTLE(Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)試験では、東アジアの集団は非東アジアの集団に比べて脳内出血のリスクが2倍以上であった(ワルファリン、1.88 vs. 0.67%/year; Apixaban, 0.67 vs. 0.30%/year)[33]。

例えば、コントロールされていない血圧、アスピリンや非ステロイド性抗炎症薬の併用など、修正可能な出血危険因子は、あらゆる機会に対処する必要がある。しかし、修正可能な出血危険因子のみに基づくアプローチは、出血リスクを評価するための正式な出血危険度スコアを用いるよりも劣る戦略である [9, 10, 36] 。

いくつかの出血リスクスコアが提案されており(表3および4),4)、mOBRIスコア(modified Outpatient Bleeding Risk Index)[37]、HEMORR2HAGESスコア(Hepatic or Renal Disease, Ethanol Abuse, Malignancy, Older Age, Reduced Platelet Count or Function, Re-Bleeding Risk, Hypertension, Anemia, Genetic Factor, Excessive Fall Risk, Stroke) [38], Shiremanスコア [39] 、HAS-BLEDスコア(高血圧、腎/肝機能異常、脳卒中、出血歴または素因、不安定なINR、高齢、薬物/アルコール併用) [40] 、ATRIAスコア(Anticoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation) [45] 、ORBITスコア(National Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) [46] がある。様々な出血リスクスコアのうち、HAS-BLEDスコアは、最初の自然発症の脳内出血後の脳内出血および脳内出血再発の予測に有効である [10、47、48]。例えば、自然発症の脳内出血患者において、脳内出血の再発リスクはHAS-BLEDスコアに伴って増加し、スコア1では患者年あたり1.37%、スコア4では患者年あたり2.90%であった [48]。

表3 抗凝固療法を受けた人の出血リスクを評価するためのリスクスコア
リスクスコア C統計量(95%CI) 変数 リスクカテゴリー
モブリ [ 0.78 (該当なし) 年齢65歳以上、脳卒中の既往、消化管出血、以下の併存疾患のうち1つ以上(最近のMI、ヘマトクリット<30%、クレアチニン>1.5mg/ml、糖尿病)。 低リスク:0、中リスク:1~2、高リスク:3以上
hemorr2hage[]さん 0.67 (該当なし) 出血の既往(2点)、肝・腎疾患、エタノール乱用、悪性腫瘍、年齢75歳以上、血小板数・機能低下、コントロールされていない高血圧、貧血、遺伝要因、過度の転倒リスク、脳卒中 低リスク:0~1、中リスク:2~3、高リスク:4以上
シャイアマン []。 0.63 (該当なし) 年齢70歳以上(0.49点)、女性(0.32点)、遠隔地出血(0.58点)、最近の出血(0.62点)、アルコール/薬物乱用(0.71点)、糖尿病(0.27点)、貧血(0.86点)、抗血小板薬(0.32点) 低リスク:0~1.07、中リスク:1.07~2.19、高リスク:≥2.19
HAS-BLED []。 0.72 (0.64-0.79) 収縮期血圧のコントロール不能、腎・肝機能異常、脳卒中、出血歴、国際標準化比率が不安定、65歳以上、薬物、アルコール併用 低リスク:0~1、中リスク:2、高リスク:≧3
ATRIA []。 0.74 (0.70-0.78) 貧血(3点)、重症腎疾患(eGFR<30ml/minまたは透析依存)(3点)、年齢≧75(2点)、出血の既往、高血圧症 低リスク:0~3、中リスク:4、高リスク:≧5
ORBIT [] (オービット 0.69 (0.63-0.74) 年齢74歳以上、腎機能不全(eGFR<60ml/min)、抗血小板薬、出血歴(2点)、貧血(2点)、ヘモグロビン異常(男性13mg/dL未満、女性12mg/dL未満)(2点) 低リスク:0~2、中リスク:3、高リスク:≧4

ATRIA 心房細動における抗凝固療法と危険因子、CI confidence interval、eGFR estimated glomerular filtration rate、MI myocardial infarction、mOBRI modified outpatient bleeding risk index、ORBIT outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation(心房細動の治療に関するより良い情報提供のためのアウトカムレジストリ

表4 血栓塞栓症のリスクを評価するためのリスクスコア
リスクスコア アプリケーション C統計量(95%CI) 変数 リスクカテゴリー
CHADS2[]。 心房細動患者 0.82 (0.80-0.84) うっ血性心不全、高血圧症、65歳以上、糖尿病、IS/TIA/SE(2点) 低リスク:0~1、中リスク:2~3、高リスク:4以上
CHA2DS2-VASc[]。 心房細動患者 0.61 (0.51-0.70) うっ血性HF、高血圧、年齢75歳以上(2点)、糖尿病、IS/TIA/SE(2点)、血管疾患、年齢65~74歳、性別は女性 低リスク:0、中リスク:1、高リスク:≧2
モディファイドウェルススコア []。 DVT/PE N/A 活動性の癌、固定化、最近の寝たきり、深部静脈系に沿った圧痛、脚全体の腫れ、ふくらはぎの腫れ、点状浮腫、表在静脈の側副部位 低リスク:0、中リスク:1~2、高リスク:3以上
改訂版ジュネーブ・スコア []。 DVT/PE 0.79 (0.76-0.81) 60~79歳、80歳以上(2点)、PE/DVTの既往(2点)、最近の手術(3点)、脈拍100/分以上、PaCO2< 4.8 kPa(2点)、PaCO2: 4.8-5.19 kPa、PaO2< 6.5 kPa(4点)、PaO2:6.5-7.99 kPa(3点)、PaO2:8.9-9.49 kPa(2点)、PaO2:9.5-10.99 kPa、胸膜状無気肺、胸部X線フィルム上の半側横隔膜隆起 低リスク:0~4、中リスク:5~8、高リスク:9以上

CHADS2うっ血性心不全、高血圧、年齢65歳以上、2型糖尿病、脳卒中/一時虚血発作/血栓塞栓症の既往、CHA2DS2-VAScうっ血性心不全、高血圧、年齢75歳以上、2型糖尿病、脳卒中/一時虚血発作/血栓塞栓症の既往、血管疾患、年齢65~74歳、性別分類を記載。DVT=深部静脈血栓塞栓症、IS=虚血性脳卒中、PE=肺塞栓症、SE=全身性塞栓症、TIA=一過性虚血発作;その他の略号は表1参照


患者の中には重大な危険因子や高い出血リスクスコアを持つ者がいるが、これらを絶対的な禁忌と考える必要はない。実際、出血リスクスコアが高い場合は、経口抗凝固薬再開後のより慎重な検討と早期のフォローアップのために、リスクの高い患者を特定するために用いるべきで、経口抗凝固薬を差し控える口実としては用いない [49] ;経口抗凝固薬停止中は、患者が血栓塞栓症の高いリスクに直面し、死亡率を高める可能性があるからである [50] 。

経口抗凝固薬中止中の血栓塞栓症のリスク

経口抗凝固薬再開は、血栓塞栓症のリスクが高い患者、例えば、人工弁を有する患者、PEリスクが高い患者、CHA2DS2-VAScスコア(鬱血性HF、高血圧、年齢75歳以上、2型糖尿病、脳卒中/TIA/血栓塞栓症の既往、血管疾患、65~74歳、性別分類)が高い心房細動患者、つまりCHA2DS2-VAScスコア≧4にとって重要である。脳内出血後の経口抗凝固薬再開に関する最近の系統的レビューおよびメタ解析では、抗凝固療法を行う理由として心房細動が最も多く(34.7~77.8%)、次いで人工心臓弁(2.6~27.8%)、静脈血栓塞栓症(7.9~20.8%)、以前のIS(3.7~71.8%)となっている [18] 、とある。他の研究では、脳内出血後の経口抗凝固薬再開の最も一般的な理由は、機械式心臓弁(39-68%)であった[14, 16]。間違いなく、脳内出血後の経口抗凝固薬の停止が長引くと、これらの高リスクの患者は血栓塞栓症のリスクにさらされることになる。

例えば、人工心臓弁を有し、経口抗凝固薬を使用していない患者(n = 13,000)における主要な血栓塞栓症のリスクは、100患者年当たり4.0(95%CI、2.9-5.2)であった[51]。人工弁は、弁血栓症の発生率が5倍高く、血栓塞栓症の発生率が1.5倍高い [52] ことと関連している。二重機械式人工弁の組み合わせは、血栓塞栓症のさらに高いリスク(91%)と関連していた [12]。また、最近の脳内出血患者では、DVTのリスクは2~15%であった[53]。PEは、抗凝固療法を中止した最近の脳内出血患者の1~5%に発生します [12]。静脈血栓塞栓症の再発リスクが高いことから、これらの患者は、脳内出血の再発リスクにもかかわらず、抗血栓療法を必要とする場合がある。

経口抗凝固薬の再開は、血栓塞栓症のリスクを低減することができる。例えば、あるレトロスペクティブな研究では、脳内出血後の心房細動患者における経口抗凝固薬は、血栓塞栓症の発生率を有意に減少させることが示された(RR, 0.19; 95% CI, 0.11-0.54) [20] 。全国規模のコホート(n=2415)では、出血性脳卒中の心房細動患者において、ワルファリン再開はISとSEの発生率が低かった(HR、0.49;95%CI、0.24-1.02)[17–]。デンマークのコホート(n=1725)では、経口抗凝固薬再開した患者は、経口抗凝固薬治療を行わない場合と比較して、IS/SEおよび全死亡のリスクが41~54%低いことが示された[15–]。これらの結果は、デンマークの全国登録(n=6369)(HR, 0.58; 95% CI, 0.35-0.97) [1-]、別のデンマーク研究(HR, 0.55; 95%, 0.39-0.78) [15–] 及びドイツのコホート(100患者年あたり5.2対15%、p < 0.001) [16] でも確認されている。脳内出血後の経口抗凝固薬再開に関する最近のメタアナリシスでは、経口抗凝固薬の再実行により、血栓塞栓症合併症のリスクが有意に低くなった(HR、0.34;95%CI、0.25-0.45) [18].また、MUCH-Italy研究(Multicentre Study on Cerebral Hemorrhage in Italy)では、脳内出血後に経口抗凝固薬を再開した患者の血栓塞栓症リスクが81%減少したことが示されている[19]。

血栓塞栓症のリスクが高く、抗凝固療法が有効であるにもかかわらず、脳内出血生存者の大部分は経口抗凝固薬を再開しないことが多い [1-、15–、54、55]。いくつかの先行研究では、血栓塞栓症の重大な高リスクなしに一定期間経口抗凝固薬を安全に中止できることが示唆されているが、その期間はあまり定かではない [41]。例えば、REVERSE-AD試験(Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran)では、血栓イベントの大部分は脳内出血後最初の30日間に経口抗凝固薬を再開しなかった患者で発生した [42]。したがって、ほとんどの患者にとって経口抗凝固薬の即時再開は適切ではないが、経口抗凝固薬を差し控える期間は慎重に検討し、血栓塞栓症の再発リスクとのバランスをとる必要がある。

血栓塞栓症の危険因子はいくつか確認されており(表2)、個人の血栓塞栓症リスクを評価するリスクスコアリングシステムがいくつか提案されている。例えば、心房細動ではCHADS2スコア[43]とCHA2DS2-VAScスコア[44]、静脈血栓塞栓症では修正Wellsスコア[56]と修正Genevaスコア[57]が挙げられる(表4)。これらの危険因子とリスクスコアを特定することは、個人の血栓塞栓症リスクを予測するために有用であると考えられる。

経口抗凝固薬再開と死亡率リスク

経口抗凝固薬を再開した脳内出血患者の1年死亡リスクは、2.5~48%である(表(Table1).1)。これまでの研究で、脳内出血後の経口抗凝固薬再開は死亡リスクを有意に低下させることが実証されている[1-, 16]。デンマークの大規模観察研究では、ワルファリン再開により出血性脳卒中患者の死亡率が低下した(表(Table1)1)[17–]。さらに最近では、MUCH研究により、経口抗凝固薬を使用していない患者と比較して、ワルファリン再開した患者の死亡率が減少することが示された[19]。葉状脳内出血患者における経口抗凝固薬再開は脳内出血再発のリスクが高いが、死亡率の低下とも関連する(HR、0.29;95%CI、0.17-0.45)[58]。

経口抗凝固薬再開のタイミング

脳内出血の急性期以降に経口抗凝固薬を必要とする患者では、経口抗凝固薬を再開する適切なタイミングを選択することが重要である。経口抗凝固薬(ワルファリン)の再開時期に関する意見は、3日から30週までと幅がある[59]。例えば、日本の調査では、経口抗凝固薬を再開した患者は、1週間以内が28%、2週間が25%、3~4週間が28%、4週間以降が18%であった[60]。

デンマークの全国コホート(n = 1725)では、経口抗凝固薬は脳内出血後2~10週で再開された[15–]。他のエビデンスでは、脳内出血の原因が治療されていれば、脳内出血後4~8週で経口抗凝固薬を再開できることが支持されている [61]。また、脳内出血後4週間での経口抗凝固薬の再開は、脳内出血再発のリスクを42~59%低下させることと関連した [15–]。ドイツの多施設共同レトロスペクティブ研究(n=719)では、抗凝固療法を中央値31日で再開し、これらの患者では、経口抗凝固薬再開なしと比較して、虚血性合併症が少なく(5.2 vs. 15.0%, p < 0.001)、好ましくない機能予後のリスクが低下し(RR, 0.55; 95% CI, 0.39-0.78) 、同様の出血性合併症(8.1 vs. 6.6%, p = 0.48)であった [16].別の研究でも、脳内出血後2週間での経口抗凝固薬再開は妥当と思われ、血栓塞栓症イベントを含む臨床イベントが少ないことが示された[20]。

ヘパリンや経口抗凝固薬は、脳内出血後7日目以降に再開しても、脳内出血のリスクを高めることなく安全であると思われるが[62]、早期の経口抗凝固薬再開(2週間未満)は慎重に検討されるべきである。ある観察研究では、早期の経口抗凝固薬再開(<2週間)は、特に大出血イベントのリスクが増加するため、複合転帰(すなわち、血栓塞栓イベント、大出血イベント、全死亡)を改善しないことが示された [20] 。これらのリスクを考慮し、一部の研究者は、経口抗凝固薬による実質的な脳内出血後の最初の2週間は経口抗凝固薬を避け、脳内出血の原因が修正された場合、または小さな脳内出血と高い血栓塞栓リスクを持つ患者では4週間で再開すべきであると提案している [63]。

したがって、経口抗凝固薬再開のタイミングは、個々の臨床状態(すなわち、血栓塞栓症のリスクと脳内出血再発の可能性)に依存する。例えば、脳幹または小脳の脳内出血の患者では、そのタイミングはイベント後少なくとも8~10週間遅らせるべきである[63]。一方、血栓塞栓症のリスクが(非常に)高い人工機械弁の患者では、経口抗凝固薬の再開は脳内出血発症後2週間、あるいは出血量が少なく原因機序が治療または安定した場合はより早くすることが示唆されている。

抗凝固療法の再開時期を検討する場合、脳CTスキャンやMRIは、脳内出血の解消を確認するのに役立つ[64]。レトロスペクティブ研究において、脳内出血の消失を確認せずに経口抗凝固薬を再開すると、複合転帰(すなわち、血栓塞栓イベント、大出血イベント、および全死因死亡率)の上昇と関連している(RR、 4.40;95% CI、 1.02-19.04) [20] 、。しかしながら、重症度の低い脳内出血の被験者は重症の被験者よりも早く経口抗凝固薬を再開することが多いという選択バイアスが、より良い結果をもたらすというこれらの知見につながった可能性がある。

抗凝固薬の選択

現在、心房細動や PE/DVT の治療薬として承認されている抗凝固剤は多数ある。ビタミンK拮抗薬(ビタミンK拮抗薬)は心房細動、機械弁/人工心臓、DVTの患者に広く使用されている。人工弁の患者では、ビタミンK拮抗薬が抗凝固療法の唯一の選択肢である [65] 。心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬は対照薬またはプラセボと比較して、脳卒中のリスクを64%減少させ、全死因死亡率を26%減少させることが確認されている。

脳内出血のリスクが有意に低い非ビタミンK拮抗薬系経口抗凝固薬の導入により、抗凝固療法関連の脳内出血のリスクは、おそらくビタミンK拮抗薬時代と比較して減少している[67]。心房細動と偶発的脳内出血の患者において抗凝固療法の再開を検討する場合、非ビタミンK拮抗薬系経口抗凝固薬は最適な選択となりうる。また、新規経口抗凝固薬による脳内出血はワルファリンによる脳内出血よりも重症度が低いようで、血腫容積が小さく、血腫拡大が少なく、機能低下や死亡のリスクが低い [68、69]。

また、脳内出血発症患者において抗凝固療法が急速に逆転する可能性があることから、非ビタミンK拮抗薬系経口抗凝固薬の逆転剤を利用できることも、これらの薬剤を使用する際の考慮事項である。しかし、心房細動と最近の脳内出血を有する患者における非ビタミンK拮抗薬系経口抗凝固薬のエビデンスはまだ限られている。心房細動患者における脳内出血のリスクが有意に低いことを考えると [61] 、これらの患者における非ビタミンK拮抗薬系経口抗凝固薬の役割は有望であると思われる。DVTとPEのリスクが高い患者では、新規経口抗凝固薬はワルファリンの代替薬となる可能性もある [70-75]。

ヘパリンも一時的な非経口抗凝固薬として広く使用されている。ある先行研究では、脳内出血患者における発症48時間後の低用量ヘパリン投与は血腫増大と関連せず、DVTとPEの予防に使用されるべきことが実証されている[76]。

経口抗凝固薬再開後の脳内出血再発リスクの低減

経口抗凝固薬再開後、修正可能な出血危険因子を制御することにより、脳内出血再発リスクを低減することができる(表(Table2)2)[77]。経口抗凝固薬再開が不可能な患者では、心房細動患者における左心房付属器閉塞術、DVTおよびPE患者における静脈内フィルターが、血栓塞栓リスクを低減する妥当な代替手段である [78]。

ワルファリンによる治療を受けている患者では、国際標準化域(INR)が十分にコントロールされていることが、経口抗凝固薬を使用していない患者と比較して、大出血や血栓塞栓症の減少と関連していた(それぞれ、p < 0.01) [20]。したがって、ワルファリンしか使用できない人工弁の患者では、治療域にある時間(理想的には70%以上)が重要である。ガイドラインで推奨されているINRの範囲と比較して、血栓塞栓症のリスクが高いので、低い目標INRを奨励すべきではない [79] 。

結論

脳内出血後の経口抗凝固薬再開に関する研究の観察的性質を考慮すると、経口抗凝固薬治療の再開とその時期については不確実である。この問題に関する質の高いエビデンスが限られているため、エビデンスに基づくガイドラインが限られ、臨床実践に一貫性がない。現在進行中のランダム化臨床試験があり、将来的にはより多くの情報を提供する可能性がある [80] 。例えば、APACHE-心房細動(Apixaban versus Antiplatelet drugs or no antithrombotic drugs 心房細動ter anticoagulation-associated intraCerebral HaEmorrhage in patient with Atrial Fibrillation)試験は、抗凝固療法を再開した患者のISと脳内出血再発リスクを評価する多施設無作為臨床第II相試験である [80](The Apixaban versus Antiplatelet drugs or no antithrombotic drugs in patient with Atrial Fibrillation)。この試験では、最近脳内出血の既往のある100人の心房細動患者が、アピキサバン群と対照群に1:1の割合でランダムに割り付けられる予定である [80]。SoSTART(Start or Stop Anticoagulants Randomised Trial)試験は、多施設、無作為、オープン、介入試験であり、800人の参加者の募集を目標としている。この試験の目的は、全治療量の経口抗凝固薬を再開することで、経口抗凝固薬を開始しなかった場合と比較して、すべての重篤な血管イベントの正味の減少が有益であるかどうかを検証することである[81]。

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