Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections – a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwa

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6202583/

オンライン版2018年10月19日掲載

Ruth F. Itzhaki*（ルース・F・イツァキ）

解説文「Commentary」を見てほしい。Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease（アルツハイマー病における単純ヘルペスウイルス1型の主要な役割の裏付け）」（第10巻433ページ）を参照。

要旨

近年、単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）がアルツハイマー病（AD）の主要なリスクであるという概念が有力視されている。この概念は、アポリポ蛋白E遺伝子の4型対立遺伝子（APOE-ε4）保持者の脳内に潜伏しているHSV1が、免疫抑制、末梢感染、炎症などの事象によって断続的に再活性化され、その結果、ダメージが蓄積され、最終的にはADの発症に至るというものである。これを疫学的に調べるための母集団データ、例えば、抗ウイルス剤を投与された人が認知症にならないかどうかを調べるための母集団データが、台湾では国民の99.9%が登録している国民健康保険研究データベースから得られている。台湾では、人口の99.9%が登録されている国民健康保険研究データベースから、微生物の感染や疾病に関する情報が広く収集されている。現在、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）やHSVによる老人性認知症（SD）の発症と、明らかな症状を呈する疾患の治療に関するデータをまとめた3つの論文が発表されている。驚くべき結果は、HSV血清陽性者は血清陰性者に比べて老人性認知症のリスクが非常に高いこと、そして抗ウイルス治療によって後に老人性認知症を発症する被験者の数が劇的に減少することを示している。これらの結果は、重症のHSV1またはVZV感染者にのみ適用されることを強調しておく必要があるが、ADにおけるHSV1の役割を強く支持する150以上の論文を考慮すると、ADの治療に抗ヘルペス抗ウイルス剤を使用することが大いに正当化される。HSV1とADに直接関連する研究として、HSV1感染細胞培養におけるリソソームの変化、ADにおけるヒトヘルペスウイルス6型および7型（HHV6およびHHV7）の役割を示す証拠、宿主の遺伝子発現に対するウイルスの影響、βアミロイド（Aβ）の抗ウイルス特性に関する研究がそれぞれ紹介されている。間接的に関連する3つの研究は、それぞれ統合失調症に関するもので、HSV1を標的とした抗ウイルス治療に関するもの、HSV1が線維筋痛症（FM）の原因である可能性に関するもの、FMが後に老人性認知症の発症と関連することに関するものである。また、てんかん、AD、単純ヘルペス脳炎（単純ヘルペス脳炎）の関連性に関する研究や、てんかんにおけるAPOE-ε4,HHV6,HSV1の役割の可能性についても述べられている。

キーワード

アルツハイマー病、老人性痴呆症、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、集団疫学、抗ヘルペス抗ウイルス剤、線維筋痛症、てんかん

はじめに

アルツハイマー病のウイルス概念では、アポリポ蛋白E遺伝子(APOE-ε4)保有者の脳内に存在する単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)が症例の約60%を占めるとされている(Itzhaki et al 1997)。ほとんどの人は70歳までにこのウイルスに感染している。この概念では、HSV1はおそらく中年期に脳に移動し、そこで非常に限られた転写と、おそらく非常に低いかゼロのタンパク質合成で潜伏状態にあると考えられている。潜伏状態からの再活性化は、免疫抑制、末梢感染、炎症などの事象によって断続的に起こる。その結果、直接的なウイルス作用や大きな炎症作用などのダメージが蓄積され、最終的にはADの発症につながる（Wozniak and Itzhaki, 2010）。

この概念の基礎となった最初の発見は、アルツハイマー病患者と健常高齢者の脳にHSV1 DNAが検出されたことであり（すなわち、健常高齢者は感染していても無症状であった;Jamieson et al 1991年)この2つのグループは、アルツハイマー病患者のほとんどがAPOE-ε4キャリアであるという点で異なっていた（Itzhaki et al 1997）。したがって、APOE-ε4保有者は、再活性化時にウイルスによる損傷が大きいか、あるいはそのような損傷の修復が不十分であることが示唆された。末梢神経系における顕著な類似点として、APOE-ε4は、主にHSV1によって引き起こされる冷え症（口唇ヘルペス）のリスクとなることが判明した（Itzhaki er al)。 また、通常HSV2によって引き起こされる性器ヘルペスにおいても、APOE-ε4は性器潰瘍の再発のリスクとなる(Jayasuriya et al 2008)。その後、アルツハイマー病患者と年齢をマッチさせた対照者の脳脊髄液中にHSVに対する抗体（これらは単純ヘルペス脳炎（単純ヘルペス脳炎）後に長く残ることが知られている）が存在することが判明したことにより、HSV1の生産的な感染が起こったことが示され、HSV1が中枢神経系（CNS）に受動的に留まるものではないことが示された。このデータは、アルツハイマー病患者やAPOE-ε4保有者がHSV1に感染しやすいということでは説明できない。なぜなら、アルツハイマー病患者の脳内には対照群とほぼ同じ頻度でウイルスが存在し、非APOE-ε4保有者では対照群のAPOE-ε4保有者よりもはるかに高い頻度で存在していたからである（ただし、それぞれのカテゴリーにおける数は非常に少なかった）。

HSV1の作用とADとの関連性（表1,1,2）としては、ウイルスのDNAがADのプラーク内に非常に特異的に存在すること（Wozniak et al 2009a)プラークの主成分であるβアミロイド（Aβ）がHSV1感染細胞培養物中に蓄積すること（Wozniak et al 2007; De Chiara et al 2009b）などが挙げられる。2007; De Chiara et al 2010; Santana et al 2012)HSV1感染マウスの脳で蓄積することを示した（Wozniak et al 2007）。その後、他の研究者がこれらの結果を確認し、拡張した（総説、Wozniak and Itzhaki, 2010を参照）。これらのデータを総合すると、HSV1がAβの生成物やプラークの原因であることが示唆される。我々や他の研究者は、HSV1に感染した細胞では、タングルの主成分であるタウ（P-tau）と呼ばれるタンパク質の異常な形が蓄積されることも明らかにした（Zambrano et al 2008,Wozniak et al 2009b、Alvarez et al 2012）。

表1　1991年から 2015年の間に筆者の研究室で得られた単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）とADに関する主なデータ

 

表2　2005年から 2018年にかけてのHSV1とADに関連するいくつかの主要な発見

発見	リファレンス
高齢の心血管患者における認知障害とHSV1血清陽性APOE-ε4との関連。	Strandberg etal。（2005）
HSV1の負荷/発現はAPOE-ε4トランスジェニックマウスの方が大きい。	ブルゴスら。（2006）、Miller and Federoff（2008）Bhattacharjee etal。（2008）
血清抗HSV1抗体の存在/レベルはADに関連している。	Letenneur etal。（2008）およびLövheimetal。（2015）
HSV1に感染した細胞培養物は、高リン酸化タウを産生する。	Zambrano etal。（2008）
HSV1とGWASの宿主細胞との間の遺伝的リンク。	Licastro etal。（2011）、カーター（2013）
Aβは培養神経細胞におけるHSV1DNA複製を阻害する。	Bourgade etal。（2015）
HSV1は、皮質ニューロンを培養するとシナプス機能障害を引き起こす。	Piacentini etal。（2015）
HSV1に感染した細胞培養では、リソソームの負荷が増加し、リソソームの機能が損なわれる。	Kristen etal。（2018）
HSV1感染は老人性痴呆のリスクをもたらし、抗ヘルペス抗ウイルス薬は老人性認知症を強力に予防する。	Tzeng etal。（2018a）
AD脳HSV1およびHSV1における高レベルのHHV6および7は、いくつかの転写調節因子に変化を引き起こす。	Readhead etal。（2018）
Aβフィブリル化は、Aβオリゴマーが保護手段としてHSV1を包み込むときに起こる。	アイマーら。（2018）

ここで強調しておきたいのは、ウイルスの概念は、AβとP-tauの影響がまだほとんど解明されていないにもかかわらず、ADの病因におけるAβとP-tauの主要な役割を排除するものではなく、それらの蓄積の原因、すなわちHSV1感染を示唆するものであるということである。さらに、HSV1に感染した細胞を培養し、様々な種類の抗ウイルス剤を投与すると、Aβ、特にP-tauのレベルが低下することがわかっている（Wozniak et al 2011年参照）。ウイルスのDNA複製を阻害するアシクロビル（ACV）などの抗ウイルス剤の使用により、P-tauの形成はウイルスのDNA複製に依存するが、Aβの形成は依存しないことが明らかになった。

脳におけるHSV1の検出とADにおけるHSV1の役割の証拠

これらの概念の中心となるのが、脳内におけるHSV1の存在である。筆者らのグループが高齢者の脳でHSV1を発見した後、他の5つのグループによる研究でその存在が確認された（Wozniak and Itzhaki, 2010のレビューを参照）。その他にも、HSV1に感染したAPOEトランスジェニックマウスやAPOEを導入した細胞培養物を用いた研究、GWAS、アルツハイマー病患者の血清中の抗HSV1 IgG抗体やIgM抗体、あるいは感染負荷に関する疫学調査、再活性化の指標としてのIgGアビジティインデックスの測定（Agostini et al, 2016）を再活性化の指標として用いた（IgGの存在はHSV1の感染を示し、IgMはHSV1の最近の再活性化を示す）。その結果、全身の感染症と認知機能低下の関連が示され、特にHSV1が関与していることが明らかになり、多くの著者がADにおけるウイルスの役割を支持する結果であると明示していた。

しかし、最近の2つの論文（Olsson et al 2016,Pisa et al 2017）では、HSV1は高齢者やアルツハイマー病患者の脳のごく一部にしか存在しないと主張していた。前者の研究では、古い固定材料を使用したこと、長期間の保存がPCRに悪影響を及ぼすことが知られていたことが原因と考えられている。しかし、どちらの研究でも、著者はPCRの感度を明示していないので、脳サンプルの一部は検出限界以下だったかもしれない。もう1つの研究の主なテーマは脳内の真菌の探索であり、著者らは10個の脳サンプルのうち1個だけでHSV1 DNAを検出したと述べている（Pisa er al)。 しかし、Olsson et al 2016）の研究と同様に、著者らは検出感度を述べておらず、回復実験、すなわち、明らかにウイルスDNAが陰性のサンプルにHSV1 DNAを加えて、何らかの汚染物質がウイルスDNAの検出を妨害していないかどうかを調べる実験は記述されなかった。2番目の研究では、固定した脳切片とHSV1に感染したHeLa細胞培養物を “対照 “として用い、免疫組織化学（IHC）によって特異的なHSV1タンパク質も求めた。しかし、ヒトの脳内のウイルスおよびウイルスタンパク質の量は、感染した細胞培養物よりもはるかに少ないはずであり、当然のことながら、IHCの結果は陰性であった。

HSV1とADとの関連、およびAβの分解との関連を示すもう1つの側面は、リソソームの障害である。リソソームの障害は神経変性の原因となることが多くの研究で示されており、特に神経細胞はリソソームの障害を受けやすい。ごく最近、Kristen et al 2018）は、細胞培養において、HSV1感染、また酸化ストレス（OS）がリソソーム負荷を増加させ、リソソーム機能を障害し、その障害にはリソソームのヒドロラーゼやカテプシンの活性低下が含まれ、OSの場合はカテプシンの成熟への影響もあることを明らかにした。このような変化は、ADの発症初期に起こることが知られている、リソソームの蓄積やリソソームタンパク質の機能低下を説明するものと考えられる。著者らは、APOE、ABCA7,CD2AP、Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein（PICALM）など、ADに関連するいくつかの多型がHSV1のライフサイクルにも関連しており、これらのうちのいくつかはオートファジーの異常につながることを指摘した。これらのデータはすべて、ADの発症にリソソームの損傷が関与し、その結果、細胞からの有害物質の除去が効率的に行われないことを裏付けており、ADにおけるHSV1の役割を支持している。アルツハイマー病患者の脳や髄液中のリソソームタンパク質の濃度が高いことが知られているが、これは細胞がリソソームシステムの障害を修正しようとしていることを反映しているのかもしれない。

最近発表された2つの論文は、ADのウイルス説を支持するものであり、多くの関心を集めており、これまでウイルス説に懐疑的であった人たちが、ウイルス説の有効性を認める結果となっている。1つ目のReadhead et al 2018）によるものは、米国の異なる地理的地域からの4つの独立したコホートを用いて、アルツハイマー病患者と対照者の脳サンプルのトランスクリプトームを分析したものである。彼らは、ヘルペスウイルス6Aと7,さらにHSV1が高齢者とADの脳に存在し、HHV6とHHV7のレベルは、4つのコホートのうち3つで、ADのサンプルではコントロールよりも有意に高いことを発見した。彼らの結果は、高齢者の脳でHHV6（Lin et al 2002）とHSV1（Jamieson et al 1991）を検出した以前の研究を立証し、補強するものであった（アルツハイマー病患者と対照者の脳におけるHSV1の頻度は同程度であったが、患者ではHHV6の頻度が非常に高いことが明らかになった（レビュー、Hogestyn et al 2018年も参照）。Readhead et al 2018）は、ウイルス量と臨床的認知症評価、神経原線維もつれ密度、アミロイドプラーク密度との関連も見出した。プラークの大きさもウイルスの存在によって影響を受けることが、神経保護作用のあるマイクロRNAであるmiR-155の遺伝子を抑制することで示された。miR-155ノックアウトマウスをAPP/PS1マウスと交配させたところ、子孫はAPP/PS1対照マウスよりも多くの大きなプラークを持つことがわかった。重要なのは、タンパク質およびmRNAレベルの解析から、これらのウイルスに感染すると、いくつかの転写調節因子（APP処理の調節因子や、γセクレターゼサブユニットであるプレセニリン-1（PSEN1)BACE1,クラスターリン（CLU)PICALMなどのADリスク関連遺伝子を含む）に変化が生じることが示唆されたことである。これらのデータは、Licastro et al 2011）やCarter（2013）がGWASを用いて行った微生物、特にヘルペスウイルスとADとの関連についての先行研究とも一致する。Lin et al 2002）は、HHV6感染が単なる日和見感染である可能性を指摘したが、他の研究者による研究で、HHV6が動物組織や細胞培養で他のウイルスによるダメージを増大させることが示されていたことから、HHV6がHSV1と協調して作用している可能性が高いことを示唆した。また、Readhead et al 2018）のデータは、前述のようにウイルスレベルと様々な特徴的なADの特徴のレベルに関連性があることを明らかにしている点で、HHV6とHHV7が単なる日和見感染症であることに反論している。

Eimer et al 2018）による2つ目の論文は、同グループによる以前の抗菌研究、およびBourgade et al 2015）による特にAβの抗ウイルス特性に関する研究を大幅に拡張したものであり、Aβの沈着は感染に対する自然免疫反応であると説明している。著者らは、HSV1およびHHV6が感染したマウスに24～48時間以内にアミロイドプラークの産生を誘導すること、Aβオリゴマーが3-Dヒト神経細胞培養モデルにおけるHSV1感染を阻害し、5XFADトランスジェニックマウスを急性ウイルス脳炎から保護することを明らかにした。彼らはまた、おそらく可溶性オリゴマーの形をしたアベータが、そのヘパリン結合ドメインを介してウイルスエンベロープ糖タンパク質を介してウイルスを捕捉し、それによって脳細胞を感染から守ることを示した。アミロイドマントの線維化は急速に起こる。このマント化は、RobinsonとBishop（2002）が提案した、アミロイドが病原体を封じ込めることで保護作用を発揮するという、当時は無視されるか軽蔑された異端の考えを反映している。これは、AD脳においてHSV1 DNAがアミロイド斑内に特異的に存在するという知見とも一致する（Wozniak et al 2009a）。

どちらの著者も、ヘルペスウイルスとADとの関連を示す非常に興味深いデータではあるが、因果関係を証明することはできないと認めている。一方、特にアルツハイマー病患者の観点からは非常に重要なことであるが、過去12ヶ月間に発表された台湾での集団研究では、因果関係の証拠が得られている。

認知症におけるHSV1およびその他のヘルペスウイルスの役割を示す集団疫学研究からの証拠

本年、3つの非常に重要な出版物が発表された。いずれも、数年間にわたる集団の健康と病気に関するデータを提供するものであり、英国1はもちろん、おそらく他のほとんどの国でも入手できない情報である。台湾では、人口の99%以上が記録されており、台湾の疫学者は、このデータを徹底的に調査して、例えば、様々なウイルスと老人性痴呆症（老人性認知症）を含む特定の慢性疾患との関連性を調べているようである。これらは重要な結果をもたらしている。この3つの記事では、ヘルペスウイルス感染に関するデータが紹介されている。ヘルペスウイルスは、世界中で少なくとも60歳前後までに大多数の人が感染するウイルスの一種である。これらのウイルスは、いったん体内に入ると一生そこに留まり、通常は潜伏状態にあるが、再び活性化して複製状態になることがある。感染しても実際に症状が出るのは一定の割合であり、残りは無症状である（多くの、あるいはすべての微生物性疾患と同様である）。台湾の出版物では、「感染」という言葉は、潜伏状態または活性化した生産的な状態で無症状でウイルスを保有しているすべての人ではなく、帯状疱疹や再発性の冷え症、性器のただれなど、病気の明白な兆候を示した人を表すために使用されている。また、診断が不明確なケースもあるため、ADではなく「老人性認知症」という言葉が使われている。

2つの論文では、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）感染と、長期的な神経認知機能の変化や認知症の発症との関連性が検討されている。VZVは水ぼうそうの原因となるが、急性感染後、生涯にわたって体内に潜伏し、高齢になると一部の人で再活性化して帯状疱疹を引き起こす。このため、両著者は帯状疱疹（HZ）と呼び、ウイルスをヘルペス帯状疱疹ウイルスと呼んでいる。最初の論文であるTsai氏 et al 2017）は 2005年にHZ ophthalmicus（眼部帯状疱疹）と診断され、その後の5年間に認知症を発症した846人の患者（平均年齢62.2歳）を調査した。認知症の発症状況を、同じ5年間で年齢をマッチさせた対照群2,538人と比較した。老人性認知症を発症した眼部帯状疱疹患者の割合は4.16%であったのに対し、対照群では1.65%にとどまり（P < 0.001)眼部帯状疱疹と診断されてから5年以内に老人性認知症を発症する粗いハザード比は、患者の特性や併存疾患を調整した後、2.97と算出された。これは、眼部帯状疱疹患者が認知症を発症するリスクが非常に高いことを示している。

2つ目の論文であるChen et al 2018）の論文では、1997～2013年の期間に診断された年齢範囲54～90歳のヘルペス帯状疱疹ウイルス患者39,205人が、平均6.2年の期間で追跡調査された。認知症の発症率を39,205人の対照群と比較した（両群の平均年齢は63.5歳）。ハザード比は、1.11と非常に小さい値にとどまった。このように眼部帯状疱疹の結果と大きく異なるのは、眼部帯状疱疹ではウイルスが脳に侵入して障害を起こす可能性がヘルペス帯状疱疹ウイルス感染に比べて高いからだと考えられる。しかし、眼部帯状疱疹患者に抗ヘルペスウイルス剤（acyclovir、バラシクロビル、tromantadine、famciclovir）を投与したところ、認知症の発症率が未治療群の約半分にまで劇的に減少した。

3つ目の最も印象的な論文で、HSV1とADに直接関連するものは、(Tzeng et al 2018a）によるものである。著者らは 2000年の1年間に50歳以上で、1年以内に少なくとも3回の外来受診で新たにHSV1またはHSV2感染症（推定：再発性口唇ヘルペスまたは性器潰瘍）と診断された被験者8,362人を調査した。対照群の25,086人は、年齢と性別をマッチさせた被験者で 2000年の1年間にHSVに感染していなかった。2001年から 2010年の10年間に、両グループの認知症の発症率を調査した。HSV群の老人性認知症発症リスクは2.56倍、95%CI 2.351-2.795,P < 0.001）であり、眼科での眼部帯状疱疹感染に関連するリスクと同様であることが判明した。主効果はHSV2感染者よりもHSV1感染者に見られた。AD型認知症と血管性認知症のサブタイプでは、同様のリスクプロファイルを示した。

さらに驚くべきことに、様々な抗ヘルペス薬（アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、イドクスリジン、ペンシクロビル、トロマンタジン、バラシクロビル（VCV））のいずれかで治療を受けたHSV感染者（N=7,215）のグループでは、HSV感染のリスクが減少した。バラシクロビル（VCV-ACVのバイオドラッグで、吸収率が高い)バルガンシクロビル）を投与したところ、無治療の人に比べて、老人性認知症の発症率が約10倍と劇的に減少した（N = 1,147; 相対危険率=0. 092, 95% ci 0.079-0.108, p < 0.001）。) 抗ヘルペス薬を投与したサブグループでは，10年以内の縦断的な追跡調査で419人（5.80%）が認知症を発症した。抗ヘルペス薬治療を受けていないサブグループでは、325人（28.33%）が同じ追跡期間中に認知症を発症した。相対危険率=0.092,95%CI 0.079-0.108（P＜0.001）。

このように、抗ヘルペス薬は、全体（調整後のHR：0.092,0.079-0.108,P＜0.001）または個々の抗ウイルス薬のいずれも、認知症発症リスクの低下と関連していた（表.3）。この効果は、治療期間が長いほど（30日以上と30日未満）大きくなったが、いずれにしても、比較的短い期間の治療で、最終的にADの発症につながる（と思われる）脳内プロセスを防ぐことができたという点で、注目に値する。帯状疱疹患者の場合、抗ウイルス治療が、脳内に存在するヘルペス帯状疱疹ウイルスの作用に対して直接作用するのか、それとも帯状疱疹によって誘発された炎症によって脳内で再活性化されたHSV1に対して作用するのかは不明であるが、高齢者やADの脳からヘルペス帯状疱疹ウイルスのDNAが検出されていないことを考えると、後者の可能性が高いと思われる（Lin et al 1997）。理論的には（おそらく実際にはありえないが)微生物によって誘発された炎症によって再活性化されたHSV1の影響ではなく、脳内のあらゆる微生物の直接的な影響は、HSV1のみを標的とする抗ウイルス剤による治療によって検証することができるが、現在の抗ヘルペス剤はHSV1特異的ではなく、いずれにしても、そのような治療は倫理的に問題があるかもしれない。

表3　帯状疱疹およびHSV症例と抗ウイルス剤治療後の老人性痴呆症発症の相対的リスク

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この作用のメカニズムは不明である。推測するに、免疫力が低下し始める中年期にウイルスが中枢神経系に到達することを想定して、抗ウイルス治療（AVT）による予防が関係しているのかもしれない。HSV1感染者はすべて50歳以上で 2000年1月1日から12月31日までの間に新たにHSV1感染と診断されたことを条件に選ばれているので、これはもっともなことのように思える。そのため、ウイルスは脳に到達していない可能性がある。というのも、一次感染は診断前に発生しているはずであるが、もっと前に発生している可能性もあり（一次感染後に顕在化するケースもあるため)ウイルスのレベルが低すぎて脳に到達しなかった可能性があるからである。HSV1の複製を停止させるAVTは、末梢でのウイルス量を減少させ、脳に到達する可能性を減少させたと考えられる。しかし、AVTはウイルスの通過を阻止するというよりも、むしろ遅らせたのではないかと思われる。このことは 2010年から 2017年まで調査を延長して、認知症の患者数が増加したかどうかを調べることで確認することができる（ただし、加齢に伴う死亡率の増加もある）。死後、認知症になった人や、認知症にならなかった人の脳にHSV1のDNAが残っているかどうかを調べれば、AVTの効果を明らかにできるかもしれない。

これらのデータは、高齢者の脳にHSV1が高い割合で存在するというデータ（Jamieson et al 1991）や、アルツハイマー病患者におけるAPOE-ε4との関連性（Itzhaki et al 1997）と合わせて、ADにおけるHSV1の因果関係を強く支持するものであり、また、抗ヘルペス治療（抗炎症治療と組み合わせるとより効果的）が疾患の発生を予防したり、疾患の進行を遅らせたりするために使用できる可能性を支持するものである。しかし、すでに病気にかかっている人に対する抗ウイルス剤の効果についてはデータがない。実際、認知症の兆候が明らかになる前に抗ウイルス剤を投与した場合、認知症の発症率を低下させるのに非常に効果的であったという事実は、AD発症後に治療を行うよりも、比較的短期間であっても中年期以前（例えば30〜40歳）に治療を行った方が、病気を予防するための治療が成功する可能性が高いことを示唆している。英国では、HSV1血清陽性の30～40歳のグループの割合は最大でも約70%であり（Looker er al 2015)APOE-ε4対立遺伝子のキャリアである同年齢グループの割合は約25%であるため、全体では約18%（0.7×25%）の年齢グループのみが最もリスクが高く、したがって抗ウイルス治療の恩恵を受ける可能性が高いと考えられる。

また、治療を受けたグループは、重度の口唇ヘルペスまたは重度の性器潰瘍に罹患した人のみで構成されているため、不確実性がある（2000年に少なくとも3回の外来受診をした人のみが選ばれたため）。これらの重症例が、最終的に認知症を発症したHSV1血清陽性かつAPOE-ε4保有者の中でどの程度の割合を占めるかは不明だが、おそらく非常に低いと思われる。したがって、HSV1陽性でAPOE-ε4保有者であっても、軽度の症状しか出ていないか、あるいは無症状の人が、治療にそれほど影響を受けないかどうかは不明である。しかし、台湾の研究結果は、HSV1陽性であっても以前には明らかな感染症状を示さなかった多くのアルツハイマー病患者にも当てはまる可能性が極めて高いと思われる。

上記のような不確実性や、今後どのような治療方法やタイミングで治療を行うべきかといった不確実性はあるものの、これらの疫学的な結果は、HSV1が原因と思われるアルツハイマー病患者を理解し治療するという問題に対して、非常に重要な新しい一歩を踏み出したことになる（Itzhaki and Lathe, 2018）。しかし、これらのデータおよびADにおけるHSV1の役割を示す先行する証拠は、細菌、特にBorrelia、Chlamydia pneumoniae、およびいくつかの口腔内細菌（これらはおそらくADに最も強く関与する微生物である）の役割を排除するものではないことを強調しておく必要がある（レビュー、Miklossy and McGeer, 2016を参照）：HSV1（APOE-ε4との組み合わせ）によって病気が説明されないアルツハイマー病患者のかなりの割合で、病気を引き起こす、1つ以上のそのような微生物が関与しているかもしれない。

HSV1と認知機能の低下および抗ウイルス治療に関連する他の疾患の最新データ

脳とADにおけるHSV1の問題を直接扱っていないにもかかわらず、他の3つの論文は特に興味深い。一つ目は、ある種の認知機能とHSV1に関するものである。多くの研究が、HSV1血清陽性が認知機能障害-特に統合失調症（SZ）患者-と関連していることを示している。Bhatia et al 2017）は、HSV1血清陽性および血清陰性の統合失調症患者と対照被験者の変化を比較しながら、1～3年の期間、平均追跡期間1.93年の間のさまざまな認知機能の時間的変化を調査し、さらにバラシクロビルの効果についても調査した。平均年齢35歳と32歳のHSV1血清反応陽性者131名とHSV1血清反応陰性者95名を対象に、Emotion Identification and Discrimination（EMOD)空間記憶、空間能力を調査した。EMODは、感情を識別する能力と定義され、社会的認知の重要な要素と考えられている(Gur et al 2010)。

統合失調症被験者は，すべての認知領域で有意にスコアが低かった。HSV1感染者は，統合失調症の診断にかかわらず，上記の認知機能のスコアが非感染者よりも有意に低く（それぞれp = 0.025，0.029，0.046），EMODの値は有意に急速に低下した（p = 0.033）。

バラシクロビル試験では，標準的な抗精神病薬による治療を継続しながら，30名の被験者にバラシクロビルを1.5gm，1日2回，16週間経口投与し，32名の被験者にプラセボを投与した。その結果、HSV1感染者である統合失調症患者は、バラシクロビルの投与によりEMODが改善した（p=0.048,Cohen’s d=0.43）。著者らは、HSV1感染は、統合失調症患者および対照者において、試験開始時の様々な認知機能の障害、およびEMODの時間的な低下と関連していると結論づけた。

また、線維筋痛症（FM）とHSV1との関連性を調べた興味深い研究もある。FMは、慢性的な広範囲の痛み、疲労、睡眠障害、および認知障害を特徴とする。（Pridgen et al 2017）は、多施設共同試験において、ヌクレオシドアナログである抗ヘルペス剤ファムシクロビル（FCV）を、Cox-2阻害剤であるセレコキシブと併用して患者に投与した（IMC-1と呼ばれる併用療法）。抗ヘルペスウイルス剤の使用は、本疾患がストレスなどにより潜伏しているHSV1が断続的に再活性化することによって引き起こされるという仮説に基づいて行われた。Celecoxibは、Cox-2を直接阻害するだけでなく、抗ヘルペス作用があることから使用された。HSV-1を含むいくつかのヘルペスウイルスは、COX-2をアップレギュレートすることが知られており（Liu er al 2014)ウイルスによって誘発されるCOX酵素のアップレギュレーションは、HSV-1の効率的な複製に重要である。COX-2の阻害は、ヘルペスウイルスの一次病変の重症度を軽減し、潜伏感染の再活性化を抑制する（Higaki er al 2009）。12施設で行われた16週間の二重盲検プラセボ対照概念実証試験に、主に白人女性のFM患者が登録された。患者は無作為にIMC-1またはプラセボのいずれかを投与された。57名の患者がIMC-1による16週間の治療を完了し、45名の患者がプラセボを投与された（平均年齢はそれぞれ51歳と48歳）。試験結果は、ベースライン時、試験の6週目、12週目、16週目に、痛み、疲労、抑うつの標準評価で評価した。

その結果、IMC-1を投与された患者は、プラセボを投与された患者に比べて、FM関連の痛みが有意に減少した。また、IMC-1の安全性と忍容性のプロファイルも良好であった。著者らは、この2つの薬剤を併用することで、相加的または相乗的に作用し、効果が高まったのではないかとコメントしている。これまでの研究では、2つの薬剤を別々に使用したところ、どちらの薬剤も単独ではFMの治療に有効ではなかった。この結果は、ヘルペスウイルスの感染がこの症候群に寄与しているという仮説を支持するものであると結論づけている。

3つ目の論文は、FMと認知症に関するもので、台湾の研究者が再び同国の保険データを用いて追求したもので、その根拠は、炎症関連疾患や、頭痛などの他の疼痛疾患が認知症のリスク上昇と関連することが示されているからである。（Tzeng et al 2018b）は 2000年1月1日から12月31日の間にFMと診断された41,612人の被験者と、FMのない124,836人の対照者を、年齢、性別、指標年をマッチさせて調査した。対象者はすべて50歳以上であった。対象者は、1年間の調査期間中に、FMまたはその他の併存疾患のために少なくとも3回の外来受診をしたことに基づいて選ばれた。2010年12月31日までの10年間の追跡調査期間中に認知症を発症するリスクを調べた。その結果、FM患者41,612人のうち1,704人（1,000人年あたり21.23人）が認知症を発症したのに対し、対照群124,836人のうち4,419人（1,000人年あたり18.94人）が認知症を発症した。性別、年齢などで調整した結果、ハザード比は2.77（95%CI:2.61-2.95,P＜0.001）と算出された。個々の認知症のタイプについては、ADのリスクは3.35倍、非血管性認知症は3.14倍（このグループには、誤ってADと診断された患者が含まれている可能性があると彼らは認めている)血管性認知症は2.72倍であった。

（Tzeng et al 2018b）は、いくつかの可能性のある限界について述べており、そのため、この調査結果は、因果関係ではなく、FMと認知症の関連性を示唆しており、長期的なリスクを明らかにするには、より長い追跡期間が必要であると結論づけている。しかし、ヘルペスウイルス感染がFMに寄与している可能性を示唆した（Pridgen et al 2017）の研究に鑑み、リンキングファクターであり、原因物質である可能性が高いのはHSV1である。

マウスのHSV1感染

ヒトでは、長期のHSV潜伏期間が神経変性疾患のリスク増加と相関するという証拠が増えてきているが、中枢神経系における長期のHSV感染と機能的認知/行動エンドポイントとの相関に焦点を当てた動物実験はほとんど行われていない。Beersら（1995）は、脳炎から回復したルイスラットにおいて、空間記憶障害がHSV感染と関連していることを示す最初の報告を行ったが、この研究は一次感染から回復して比較的すぐに行われたため、長期的な影響は評価されなかった。進行中の研究では、ヒト-APOE-ε4を標的としたノックイントランスジェニックマウス（huApoE4;Sawtell et al 2018）において、長期的なHSV潜伏により、認知能力に測定可能な差が生じるかどうかを調査している。2つの独立した研究において、模擬感染した2群とHSV-1 17syn+感染した（眼球経路で）huApoE4マウスの2群を利用した。マウスは、試験期間中、体重を含む全体的な健康状態をモニターした。感染急性期の軽度の眼瞼炎を除いて、モック群とHSV-1感染群の間に健康状態の全般的な違いは認められなかった。また，急性感染時に脳炎の兆候は認められず，ウイルス感染による死亡率も高くなかった。感染後40日目には，三叉神経節および中枢神経系全体におけるHSVの潜伏が，リアルタイムqPCRによって確認された。感染後12カ月の時点で、マウス群（n≧16/群）を対象に、海馬依存性の空間学習・記憶をテストするMorris Water Maize（MWM）を含む数多くのテストを実施した。いずれの試験においても、HSV感染群と模擬感染群の間でMWMに顕著かつ有意な差が認められ、海馬機能の変化が示唆された。また、海馬領域を調べたところ、局所的なAβ沈着が約8倍に増加していた。研究者らは、これらの行動学的研究により、huApoE4対立遺伝子を持つ長期のHSV潜伏感染と認知機能障害との間に確かな関連性があると結論づけている。

てんかんとAD、APOE、HHV6,HSV1,単純ヘルペス脳炎（HSE）の関連性

てんかんとADを関連付ける論文が増えてきており、脳内の発作様活動がアルツハイマー病患者に見られる認知機能低下の一部と関連していることや、てんかん発作が一般の人よりもADに多いことが示されている。また、危険因子であるAPOE-ε4,HSV1またはHHV6が両疾患に関与する可能性が高まっている。後者の3つの因子について以下に述べる。

アルツハイマー病患者はてんかんのリスクが高く、50%近くが脳内の異常な電気活動を有しているが、これは発作の原因にはならないが、脳スキャン技術で検出可能である。Lam et al 2017）は、脳内の数がADに特徴的なアミロイド斑は、1892年にてんかん患者で初めて報告されたこと、ADとてんかんはともに認知機能を障害し、側頭葉における細胞性神経変性と代謝低下のパターンが重なることを指摘した。また、ADの側頭葉内側部では、介在ニューロンが最初に死滅すること、それに伴うシナプス結合の劣化や回路の再構築が記憶の保存と検索に寄与する可能性があることも付け加えた。したがって、間欠的な側頭葉の異常は、アルツハイマー病患者の認知機能の初期の変動を説明できる可能性がある。著者らは、認知機能に変動があり、発作の既往がない2人のアルツハイマー病患者を対象に、頭蓋内の卵円孔電極を用いて側頭内側部の活動を調べたところ、臨床的には無症候性の海馬発作と、記憶の定着を妨げる可能性が高い睡眠中のてんかん様スパイクが検出された。彼らは、潜在的な海馬の興奮性亢進が早期に発生することが、ADの病因に寄与する可能性を示唆した。

最近のフィージビリティスタディ（Musaeus et al 2017）では、軽度のアルツハイマー病患者の脳活動に抗てんかん薬が影響を与える可能性について、二重盲検の被験者内研究で検証した。7人の患者を3回に分けて調査した。ベースラインの脳波を調べた後、プラセボまたは抗てんかん薬のレベチラセタムを低用量（2.5mg/kg）または高用量（7.5mg/kg）のいずれかで注射した。患者は最終的に、それぞれの種類をランダムな順序で1回ずつ投与された。注射後、患者は磁気共鳴画像法（MRI）を用いて脳内の血流を測定し、脳の活動を定量化して脳内の位置を検出するとともに、ADで影響を受ける記憶、実行機能、ネーミング、視空間能力、意味機能などの標準的な認知機能テストを受けた。その結果、抗てんかん薬の高用量投与により、患者の脳波プロファイルの異常が正常化し、異常に低かった脳波の周波数が増加し、異常に高かった脳波の周波数が減少したことがわかった。著者らは、単回の投薬では認知機能の改善は見られなかったが、より長期で大規模な研究を計画している。

また、てんかんとADの間にはアミロイドの関係がある。Joutsa et al 2017）は、小児期に発症したてんかん（100人に1人が18歳までに発症）を患い、その後、中年後期まで50年間追跡した41人と、マッチした人口ベースのコントロール46人を、ポジトロン・エミッション・トモグラフィー・スキャンを用いて調査した。目的は、Aβ蓄積で示されるADなどの進行性神経変性疾患を発症する素因があるかどうか、またAPOE遺伝子型が要因となるかどうかを調べることであった。著者らは、小児期にてんかんを発症した中年成人の脳内には、てんかんを発症していないマッチした対照群に比べて、より多くのアミロイドプラークが蓄積していることを報告した。プラークの蓄積はAPOE-ε4キャリアーで特に大きかった。被験者には様々なてんかん症候群があり、寛解していた。著者らは、脳内Aβの増加は、発作のコントロールや活動期のてんかんの期間ではなく、てんかんの病態生理と関連しており、小児期のてんかんがADのような認知障害につながる理由の説明に役立つかもしれないと考えている。

てんかんへのAPOE、HSV1およびHHV6の関与については、特に多くの研究がなされている。てんかん発症におけるAPOEの役割についてはまだ議論があり、ApoE-ε4が、医学的に難治性のてんかん、外傷後の遅発性発作、非病的中側頭葉てんかん（MTLE）のリスク増加と関連するという研究もあれば、非病的TLE患者や海馬硬化症を伴うMTLE（MTLE-HS）患者では関連がないという研究もある（Leal er al)。 このアイソフォームと側頭葉てんかんの発症年齢との関連は、いくつかの研究で認められている。また、APOE-ε4対立遺伝子は、てんかん患者の認知機能障害と関連している。（Leal氏 et al 2017）は、MTLE-HS発症における熱性発作（FS）の重要性とAPOEの役割を解明することを目的とした。彼らは、海馬硬化症を伴うMTLE（MTLE-HS）が最も頻度の高い薬剤耐性てんかんであり、HS患者のほとんどが中枢神経系感染症、頭部または出生時の外傷、またはFSを受けており、後者が最も多い傷害であると述べた。その結果、MTLE-HS患者と対照群、あるいはMTLE-HSのサブグループ間でAPOE-ε4頻度に差はなかったが、APOE-ε4キャリアはMTLE-HSの発症が早く、FSの前駆症状を持つMTLE-HS患者はFSでない前駆症状を持つ患者と同様であった。彼らは、APOE-ε4とFSはMTLE-HSの病因には関与していないかもしれないが、これらの因子は素因のある人の発病を早める可能性があると結論づけた。

その他、主に否定的な知見としては、漢民族を調査した（Li et al 2016）が、ε4対立遺伝子が非病的MTLEのリスク因子となり得ることを示唆したものの、APOE-ε4保有と発症年齢、てんかん罹患期間、発作頻度、熱性けいれん歴、海馬硬化症との関連は認められなかったとしている。また、Lavenex et al 2016）は、APOE多型とFSの関連性を検出していない。

てんかんへのウイルスの関与については、（Wipfler et al 2018）が、HHV6とMTLEに関する8つの論文のメタ分析を行ったが、いずれも薬剤抵抗性の患者から外科的に摘出した組織サンプルを用いていた。HHV-6のDNAは、全MTLE患者の19.6%の脳で検出されたのに対し、全対照者では10.3%であった（p＞0.05）。著者らは、これらのデータは、HHV-6 DNAとMTLEとの間に関連性があることを示しているが、それがHHV6のA型、B型、またはその両方に関係しているかどうかは不明であり、また、その関連性が因果関係にあるかどうかも不明であると述べている。

単純ヘルペス脳炎はてんかんの原因となり、てんかん手術は単純ヘルペス脳炎の再発の原因となる。単純ヘルペス脳炎はHSV1によって引き起こされ、最も一般的なウイルス性脳炎の一種である。急性でまれな疾患であるが、しばしば致命的な脳の病気である。ここ数十年、ACVやその他の抗ウイルス剤による単純ヘルペス脳炎の治療により、死亡率は低下したが、生存者の罹患率は依然として高い。筆者の前回の総説（Itzhaki, 2017）では、単純ヘルペス脳炎は発作の主要な原因であり、その発生は微妙なものが多いため、おそらく過小評価されていると指摘されている。誘発されない発作は、急性期後（初期症状の発症から 21日）に発生することが多く、治療に抵抗を示する。急性期に発作が起こると、脳炎後のてんかんのリスクが高くなり、そのため長期的な予後が悪くなる（Sellner and Trinka, 2012）。

逆に、てんかん治療のための手術が単純ヘルペス脳炎の再発を引き起こす可能性もあり、いくつかの症例報告がなされている。Bourgeoisら（1999年)Kim et al 2013年)Uda et al 2013年)Lo Presti et al 2015年)de Almeida et al 2015年)Alonso-Vanegas et al 2016）。単純ヘルペス脳炎の再発は、ウイルスの再活性化因子として知られる軸索切断によって、脳内の既存のHSV1 DNAが再活性化されるために起こると考えられている。

単純ヘルペス脳炎は、発作だけでなく、記憶障害や行動の変化を引き起こし、アルツハイマー病患者に見られる変化の一部に類似しているという点で、ADとの関連性がある。このように、単純ヘルペス脳炎の後遺症とADとの機能的な関連、ADとてんかんとの関連、単純ヘルペス脳炎とてんかんとの関連、てんかんとヘルペスウイルスとの関連の可能性、てんかんと特定のAPOE対立遺伝子との関連の可能性、そしてHSV1とADとの関連を示す多くの証拠がある。高齢者の脳で起こるとされるHSV1再活性化のエピソードは、そうでなければ明らかな脳炎につながるため、必然的に非常に限られた範囲のものでなければならない。これらの関連性を考慮すると、APOE-ε4保有者に単純ヘルペス脳炎が発生した場合、ADにつながる可能性があると考えるのが妥当であると思われたが、単純ヘルペス脳炎の稀少性（人口100万人当たり約1～3例）から、それは稀であろう。そこで、単純ヘルペス脳炎に罹患した人が、加齢に伴う認知機能の低下、特に認知症やADになるリスクが高いかどうかを調べるために、関連する文献を検索した。4つの発表された研究と1つの未発表の調査では、単純ヘルペス脳炎の経験者に認知症、特にADの増加が見られた。このことは、単純ヘルペス脳炎によるリスクに加えて、APOE-ε4対立遺伝子という別の特性を経験者が共有している可能性を示唆しているが、残念ながら、どの研究も対象者のAPOE遺伝子型を調査していなかった（Itzhaki and Tabet, 2017）。

単純ヘルペス脳炎患者のAPOE遺伝子型に関する発表は2件しかないようで、そのうち1件はAPOE-ε2をリスクとして示唆している（Lin et al 2001）。APOE-ε2を持たない単純ヘルペス脳炎患者（全体の約半数）に主にADが発症する可能性があるので、このことは必ずしもAPOE-ε4仮説を否定するものではない。しかし、2つ目の研究では、単純ヘルペス脳炎患者の遺伝子型と対照群の遺伝子型との間に有意差は認められなかった（Nicoll et al 2001）。この違いの理由は不明である。単純ヘルペス脳炎以外の脳炎（他のヘルペスウイルス、細菌または寄生虫によるもの）の生存者にも認知症が起こることについては、おそらく中枢神経系の脳障害の結果であり、潜伏しているHSV1が存在する場合にはその再活性化を引き起こす可能性がある。

アシクロビルによる単純ヘルペス脳炎の治療とHSV1陽性、APOE-ε4 アルツハイマー病患者の治療との関連性

単純ヘルペス脳炎の標準的な治療法は、その有効性を評価した1980年代の試験を経て、アシクロビルの静脈内投与である。ACVを使用すると死亡率が著しく低下するため、発作時（疑いのある場合は診断がつく前でも）にはできるだけ早くACVを投与することが強く推奨されている。しかし、上述のように重篤な後遺症が残ることも少なくない。標準的な14～21日よりも長期の治療の有効性については、「中枢神経系に病変のあるHSV疾患」の新生児を対象とした臨床試験で、通常の14～21日後にACVを6カ月間長期経口投与することで、神経学的転帰が大きく改善したことが示されている（Kimberlin er al)。 しかし、別の研究では、これとは対照的に、標準的なACV静注後にバラシクロビルを90日間投与しても、成人単純ヘルペス脳炎患者には効果がないことが明らかになった（Gannann et al 2015,2gを1日3回またはプラセボ錠を投与した）。主要評価項目は、Mini-Mental State Examination（MMSE)Mattis Dementia Rating Scale（MDRS）で測定した12カ月時点の神経心理学的障害がない、または軽度であるという生存率であった。この予想外の結果を説明するために、Tyler（2015）は、Gann et al 2015）の研究に参加した患者は、同氏が単純ヘルペス脳炎生存者の比較的高機能なサブセットと表現した、選ばれたグループであることを指摘した。重篤な患者は登録されていなかったため、そのような患者や関連する免疫不全の状態にある患者が恩恵を受けたかどうかは不明である。しかし、成人試験では、治療を受けた患者も受けていない患者も、驚くほどの回復を示した。発症後2年目には、被験者の約90%が、いずれのスコアシステムでも障害がないか、軽度の障害にとどまってた。実際、ほとんどの改善は最初の90日以内に起こった。

この高い回復力を持つグループは、おそらくごく少数派に過ぎない。GnannとWhitley（2017）は、12カ月後に日常生活の活動を再開できる患者は40～55%にすぎないと推定している。高い罹患率を改善するために、彼らはACVまたはVCVと、進行中の炎症を抑えるための免疫調整薬の組み合わせを使用することを提案している。大きな可能性としては、（Pridgen et al 2017;前出）が使用したIMC-1の組み合わせによる治療が考えられる。

アルツハイマー病患者を長期的に治療することの効果については、ACVは腎障害のある患者を除いてほとんど副作用を起こさないので、これらの患者は関連する試験から除外すべきである。多発性硬化症の治療における有効性を調査するためにデザインされた臨床試験において、VCVを1日3gの用量で2年間使用した際には、悪影響は見られず（Friedman et al 2005年)Pridgen et al 2017）は、彼らの患者の4ヶ月間の治療におけるIMC-1の安全性と忍容性は満足できるものであるとしている。

おわりに

さらなる集団疫学的研究は、ADにおける微生物、特にHSV1の役割を理解する上で非常に重要である。台湾の記録、または同等の情報を持つ他国の記録を用いて、軽度の口唇ヘルペスまたは性器ヘルペスに罹患した被験者のその後の認知症発症を調査することができるが、重度の症例に比べて記録される可能性ははるかに低く、したがって特定することもできないだろう。しかし、無症候性のHSV血清陽性者とHSV血清陰性者を比較して調査することは有益であるが、60歳までに後者は非常に少数派になるであろう。また、重度の末梢感染症に罹患した人を選ぶこともできる。これは、このようにして引き起こされた炎症が脳内の炎症につながり、そこに潜在する微生物が再活性化する可能性があるからである。特に興味があるのは、単純ヘルペス脳炎に罹患した人や、ウイルス感染が報告されていない人も含めたてんかん患者である。組織、血液、軟膏などのサンプルがあれば、APOE遺伝子型を調べ、他の特徴との関連を調べることができる。

明らかに、ADの治療に用いられる抗ウイルス剤の種類は慎重に選択されるべきであり、特に抗炎症剤と併用する場合には、治療期間や使用が最も効果的になる段階を考慮する必要がある。たとえ、その効果が単に病気の発症を遅らせるだけのものであったとしても、患者、介護者、経済にとって非常に有益なものとなる。もちろん、病気の予防は治療に勝るということで、HSV1に対するワクチン接種がより良い選択肢となるであろう。しかし、残念ながら、現在、HSV1に対するワクチンは存在せず、ワクチンの臨床試験は何年もかけて結果を出す必要があると考えられている。

ADの原因が微生物にあるという研究データは、30年間無視されてきたが、その間にADを発症した人にとっては非常に残念なことに、その情報から恩恵を受けるチャンスはなかった。今こそ、この状況を打破するために、最善の治療法を決定し、それを実行する時ではないであろうか。