単純ヘルペスウイルス感染症患者における抗ヘルペス薬の服用と認知症リスクの低下-台湾における全国規模の人口ベースのコホート研究
Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections—a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan

P：カイ2乗/フィッシャーの直接確率検定（カテゴリ変数で）、またはt検定（継続変数で）

CCI_R = Charlson comorbidity index removed dementia

*HSV感染者と非感染者の比較ではP < 0.05

HSV感染者と非感染者の比較では、**P < 0.01

***HSV感染の有無にかかわらず、P < 0.001で比較

図1

50歳以上の対象者におけるHSV感染によって層別化された認知症の累積リスクを、対照群、帯状疱疹防止治療を受けたHSV感染群、帯状疱疹防止治療を受けていないHSV感染群の3つのグループに分けて、同じプロットでlog-rank検定を用いて示している

Table 表Table 2は、認知症発症リスクに関連する因子のCox回帰分析を示している。粗HRは2.542（2.331〜2.771,P＜0.001,データは示していない）であった。年齢、性別、CCIスコア、居住地域、居住地の都市化レベル、月収で調整した結果、調整後のHRは2.564（95%CI 2.351-2.795,P＜0.001）であった。非性器または性器のHSV感染者は、HSV非感染の対照群と比較して、全体的な認知症のリスクの増加と関連していた。HSV感染者は、対照群と比較して、AD，VaD，その他の認知症など、いずれのタイプの認知症でもリスクの増加と関連していた。HSV感染者は、最初の1年および最初の5年以内に認知症の診断を受けた人を除外した後も、認知症の全体的なリスク上昇と関連していた。

表2　HSV感染者コホートと比較コホートの間の全認知症のリスク

HR =ハザード比; CI =信頼区間; 調整済みHR =テーブル内のすべての変数に対して調整済み

HSV感染のある患者とない患者の比較。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001

また、AD、VaD、その他の認知症として、個々のアウトカムを表3, ,4,4,および5,5でそれぞれ分析した。その結果，AD，VaD，その他の認知症の各項目において、HSV陽性者はリスクが高いことが明らかになった。さらに、最初の1年間および最初の5年間に認知症の診断を受けた人を除いても、HSV対象者は個々の認知症のリスク上昇と関連していた。

表3 HSV感染者コホートと比較コホートのアルツハイマー型認知症のリスク

AD=アルツハイマー型認知症、HR=ハザード比、CI=信頼区間、調整後HR：表中のすべての変数で調整したもの

HSV感染の有無による比較。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001

表4　HSV感染者コホートと比較コホートの間の血管性痴呆症のリスク

VaD = 血管性認知症、HR = ハザード比、CI = 信頼区間、調整後HR = 表中のすべての変数で調整したもの

HSV感染の有無による比較。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001

表5　HSV感染者コホートと比較コホートの間のその他の認知症のリスク

HR = ハザード比、CI = 信頼区間、調整後HR = 表中のすべての変数で調整したもの。

HSV感染の有無による患者間の比較。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001

補足表1に、抗ヘルペス薬治療を受けたHSV対象者と受けていないHSV対象者の性別，年齢，併存疾患，都市化，居住地域，所得を示した。抗ヘルペス薬治療を受けていない被験者と比較して、治療を受けた被験者は、男女比，CCIスコア，都市化レベルの高い居住地，台湾北部に住んでいる人が多い傾向にあった。

帯状疱疹治療薬を服用しているHSV感染者（N=7215）と服用していない患者（N=1147）を比較した。抗ヘルペス薬を服用しているサブグループでは、10年以内の縦断的な追跡調査で419人（5.80%）が認知症を発症した。抗ヘルペス薬治療を受けていないサブグループでは、325名（28.33%）が同じ追跡期間中に認知症を発症した。帯状疱疹対策薬は、全体（調整後HR 0.092,0.079-0.108,P < 0.001）または個々の抗ウイルス剤のいずれも、認知症発症リスクの低下と関連していた（表（表6）.6）。また、表66には、これらの薬剤の割合、平均服薬期間、および調整後のハザード比、抗ウイルス剤の使用日数ごとのリスク低下の割合、抗ウイルス剤の服薬期間の違いと認知症発症リスク低下との関連を、オーバーオールまたは個別の抗ヘルペス剤ごとに示した。50歳以上のHSV感染者における認知症の累積リスクを、抗ヘルペス薬の使用状況によってlog-rank検定で層別化した（log-rank検定＜0.001,図2）。抗ヘルペス薬を使用している被験者は、全体的な認知症、AD、VaD、その他の認知症のリスクが低下していた。また、抗ヘルペス薬を服用している被験者の性器または非性器HSV感染は、抗ヘルペス薬を服用していないグループと比較して、認知症のリスクが低下することが示された。

表6 抗ヘルペス薬の投与割合，投与期間，日数によるリスク低下の割合，および調整後ハザード比

図2　抗ヘルペス薬の使用状況で層別した50歳以上のHSV感染者における認知症の累積リスクをログランク検定で解析した結果

考察

本研究では、HSV感染者は対照群と比較して、AD、VaD、その他の認知症を含むあらゆる種類の認知症を発症するリスクが約3倍増加した。また、Kaplan-Meier解析では、HSV感染者は対照群に比べて10年間の精神疾患フリーの生存率が有意に低かった。また、有意に調整されたHRを得るためには1年を要したことから、HSV感染患者の追跡調査期間としては10年が妥当であると思われる。最初の1年および最初の5年以内に認知症の診断を受けた人を除外しても、HSV感染者は個々の種類の認知症のリスク増加と関連していた。過去に行われたいくつかの地域コホート研究では、HSVの血清陽性がアルツハイマー病のリスクを高めることが明らかにされていた[26]。しかし、本研究は、1型または2型両方のHSV感染とすべての種類の認知症のリスクとの関連を調べた初めての全国規模のマッチドコホート研究である。

本研究では、これらのICD-9-CMコードに基づいてHSV感染症のために1年間の研究期間中に少なくとも3回の外来受診をした者を研究症例とした。しかし、これはおそらく、HSVの再活性化の臨床的に目に見える症状が顕著な者のみを選択したことを意味する。これは方法の弱点ではなく、おそらく強みであり、以前の研究がすでに指摘しているように、再活性化したHSV感染の指標としてHSV IgM抗体でリスクが高まることを示した過去のコホート研究の結果に、何らかの形で対応することができるだろう[26, 27]。さらに、この請求データセットを用いた研究では、少なくとも3つの重要なポイントが診断特異性を検証している：第1に、すべての臨床医が台湾のICD-9-CMコードを使用していること、第2に、診療報酬を請求する前にライセンスを持つ医療記録技術者がコーディングを検証していること、第3に、国民健康保険管理局が監査を検証していること。

HSV感染と認知症の関連性の根本的なメカニズムはまだ不明である。それにもかかわらず、認知症の病態に関する研究では、脳内の炎症性変化が報告されており[28, 29]、以前の研究者は、C型肝炎ウイルス感染症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、サイトメガロウイルス感染症、慢性骨髄炎、あるいは敗血症などの感染症が認知症のリスク増加と関連していることを明らかにした[30-34]。1982年、Ballは、HSV脳炎で損傷を受ける脳領域（大脳辺縁系）が、ADで最も早期に影響を受ける領域と同じであることを発見し、HSV-1がADの発症に関与している可能性を初めて示唆した[35]。このことは、HSV-1の受容体が辺縁系に選択的に発現しているという知見によって補強されている[36]。他のいくつかの研究では、HSV-1とアポリポ蛋白E対立遺伝子4（ApoE e4）の保有者が一緒になってADのリスクをもたらすことが示されている[9, 11, 27, 37-39]。いくつかの研究では、アミロイドβ（Aβ）ペプチドが、ウイルスが細胞膜と融合するのを防ぐことによって、脳内のHSV感染に対して抗ウイルス活性または保護効果を持つことが分かっており[40]，さらに、HSV感染がADの潜在的な危険因子であることが示唆されている[41-43]。β-アミロイドペプチドは、HSV-1を含む抗菌活性を持つことが分かっている[40, 44]。これまでの研究では、ADのプラークにHSV-1のDNAが検出されること[45]，HSV-1感染によるグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）の活性化を介したシナプス機能障害や神経細胞内のアミロイドβタンパク質の蓄積[46]，さらにはHSV-1に対する髄腔内抗体の存在も明らかになっている[47]。しかしながら、本研究で示されたように、HSV感染と他のタイプの認知症のリスクとの間に潜在的な病因的関連性があるかどうかは不明である。炎症性因子や酸化ストレスは、神経炎症や神経変性を引き起こし、その結果，認知症の病因に寄与する可能性がある[9, 48]。

これまでの研究では、HSVの再活性化がADのリスクを高めることが示されている[26, 27]。台湾のある研究では、HSV-1の血清反応率は30歳以上で95.0%に達し、HSV-2の血清反応率は60歳以上で31.2%であった[49]。したがって、30歳以上の人口におけるHSV-1の潜伏率の高さを考慮すると、「新たに診断された」HSV-1感染の多くは、新たに獲得したHSV一次感染（IgG-、IgM+）ではなく、免疫グロブリン（IG）GおよびIgMが陽性であるウイルスの再活性化である可能性がある。また、ある研究では、口唇ヘルペスはHSV-1に感染した人口の20〜40%にしか発生せず、残りの60〜80%の被験者は感染していても発症していない、つまり症状が出ていない可能性があると指摘されている[50]。さらに、私たちの研究では、HSV感染群の認知症発症リスクの調整後HRは2.564であり、これは以前の研究でAD発症リスクのHRが2.55であったという知見に非常に近いものであった[27]。私たちの研究では、血清学的データは入手できなかった。したがって、HSVの再活性化とADのリスクとの関連性を確認するためには、HSVの血清学を用いた今後の研究が必要である。

さらに、HSV感染者においては、抗ヘルペス薬が認知症リスクの低下と関連しており、調整後のHRは0.092であったことも判明した。つまり、抗ヘルペス薬による治療は、HSV感染症患者の認知症発症リスクを90.8%近く低減できることになる。帯状疱疹防止薬を投与したHSV感染者は、帯状疱疹防止薬を投与していないグループと比較して、AD、VaD、その他の認知症など、すべての種類の認知症でリスクの低下が認められた。一般的に、抗ヘルペス薬の投与期間が短い（30日未満）患者と長い（≧30日）患者では、認知症のリスクが低下しており、治療期間が≧30日の場合は、30日未満の場合よりも認知症のリスクが低下していた。眼科領域やその他の特定の合併症を有する患者においても、経口および静脈内の抗ヘルペス薬は、これらの患者の認知症リスクを低減する効果を示した。

ある著者は、神経変性疾患における抗ウイルス剤は、ADを標的とした新しいパラダイムになる可能性があると主張していたが、ADの予防に対する抗ヘルペス薬治療の役割については、過去に研究されなかった[35]。私たちの研究では、抗ヘルペス薬が認知症発症のリスクを減衰させる可能性があることがわかった（調整後HR 0.092,0.079-0.108,P < 0.001）。HSV-1 IgG血清陽性の統合失調症患者にバラシクロビルを18週間投与し、HSV-1 IgG血清陰性の対照群と比較して認知機能の改善を示した先行研究がある[51]。今回の研究は、全国規模の人口ベースの研究において、HSV感染者の認知症発症リスクの減衰に抗ヘルペス薬治療が果たす役割についての最初の報告かもしれない。しかし、HSVグループでは、抗ヘルペス薬の投与を受けなかったのは13.7%（8362人中1147人）に過ぎなかった。このことから、HSV感染者の認知症リスクの低減に抗ヘルペス薬の使用が役割を果たしているかどうかを明らかにするには、さらなる研究が必要であると考えられる。一方、スウェーデンでは、初期のアルツハイマー病患者に対してバラシクロビルを用いた臨床試験が進行中である[52]。

さらに、最近の研究では、20世紀後半以降，アルツハイマー病やその他の認知障害の発生率が減少する傾向にあることが報告されており、研究者らはこの結果が、教育水準の向上と心血管共存症の有病率の低下に起因すると示唆している[53-57]。また、1980年代以降，アシクロビル[58]などの抗ヘルペス薬が導入されたことも、HSV感染者の認知症リスクを低下させることで、この傾向に寄与しているのではないかと推測している。

この研究では、HSV感染者に男性が多く含まれていることがわかった（男性4724人，女性3638人）。これは、ヨーロッパや北米で行われている血清伝播率調査の結果とは異なり、HSV-1またはHSV-2に感染しているのは男性よりも女性の方がはるかに多いことが報告されている[59, 60]。しかし、台湾で実施されたHSV-1およびHSV-2の血清検出調査では、性別とHSV-1の血清検出率との間に有意な関連は認められなかったが、HSV-2の血清検出率は女性の方が高く、年齢別に加重したHSV-1およびHSV-2の血清検出率はそれぞれ63.2%（95%CI，60.6-65.7%），7.7%（95%CI，6.2-9.5%）であった[49]. したがって、この研究ではHSV-1が優勢であることが、ヨーロッパや北米の研究と比較して性比が乖離している原因ではないかと推測している. さらに、クレームデータや血清伝播率データを用いた研究デザインの違いも重要な役割を果たしているかもしれない。しかし、これらの研究の違いの理由はまだ不明であり、さらなる調査が必要である。

制限事項

本研究にはいくつかの限界がある。まず、認知症患者は保険請求データを用いて特定することができた。しかし、重症度、ステージ、介護者への影響などのデータは得られず、保険請求データに基づくこのような研究では、各抗ヘルペス薬の累積投与量を定義された1日投与量（DDD）で割ることで、各抗ヘルペス薬の治療期間を推定することしかできなかった。National Health Insurance Research Database (NHIRD)にもHSV血清検査データは含まれていない。

次に、教育，遺伝，食事などの他の残余交絡因子もNHIRDには含まれていない。NHIRDには画像所見やその他の検査データが含まれていないため、前述のように認定された精神科医や神経科医による専門的な認知症の診断に頼るしかないのである。さらに、いくつかの地域研究から、台湾ではアルツハイマー型認知症が最も多く（全認知症の40〜60%），次いで血管性認知症（全認知症の20〜30%），混合型またはその他の認知症（7〜15%）であることが明らかになっているが[1, 61, 62]，私たちの研究では、ほとんどの認知症がその他の型であった。一つの可能性として、他の認知症の中には実際にADのケースがあるのではないかという仮説がある。もう一つの可能性は、臨床家が、進行性の経過をとり、過去に脳血管イベントの証拠がないこれらのタイプの認知症を、ADではなくこのカテゴリーに入れるかもしれないということである。さらに、NHIRDにはAPOE-e4遺伝子型に関するデータがない。APOE-e4遺伝子型は、台湾やその他の国でADのリスクであるだけでなく[63-65]、ウイルスの排出を伴わない症候性の口腔ヘルペス病変[38]の頻度を増加させる[38, 66]。したがって、HSV感染者および対照者のAPOE遺伝子型を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

結論

HSV感染者は、認知症発症のリスクが2.56倍になる可能性がある。HSV感染症の治療に抗ヘルペス薬を使用すると、認知症のリスクが低下することがわかった。これらの知見は、HSV感染者をケアする臨床医へのシグナルとなるかもしれない。この関連性の根本的なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。