COVID-19 mRNAワクチンの概要　有利性、薬理学、作用機序、将来的な検討事項
An insight overview on COVID-19 mRNA vaccines: Advantageous, pharmacology, mechanism of action, and prospective considerations

図2 正電荷を持つ脂質ナノ粒子のmRNAワクチンへの応用

ナノ粒子はmRNAを包み込み、エンドサイトーシスやマイナスに帯電した細胞膜を通過する際の酵素分解から保護することができる。その後、mRNAはナノ粒子から抜け出し、細胞質内に放出される。このように、外来タンパク質は、エンドソームから細胞質に逃れてMHC IIに提示される必要がない。病原体由来や目的別の内因性タンパク質は、まずMHC I経路で表示される。プロテアソームにおいて、タンパク質はより小さなペプチドに分解され、小胞体でMHC I分子に搭載される。ペプチドとMHC Iの複合体は、細胞表面でCD8+T細胞に提示される。

ワクチン設計の進歩により、自然免疫とToll様受容体（TLR）の複雑さについての理解が深まり、様々な病原体に対する哺乳類の免疫系のパターンを認識することが可能になった[58]。

膜貫通型タンパク質であるTLRの構造は、TIRドメイン、膜貫通領域、ロイシンリッチリピート（LRR）モジュールから構成されている。TLRは、LRRモチーフで病原体関連分子パターンを認識し、TIRドメインで細胞内シグナルを発生する[59]。TLRは、その位置から2つの一般的なカテゴリーに分類される。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10は細胞膜の表面にあり、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9は細胞内小胞にある。これらのTLRは、リソソーム、小胞体、エンドソームなどに分布している[59]。mRNA分子は、TLR7/8の強力な活性化因子と考えられているためだ。mRNAワクチンは、一連の内因性アジュバントである。mRNAワクチンを設計することで、免疫系の活性を変化させることは容易である。例えば、TLR7107はRNActive®ワクチン、シュードウリジン、1-メチルシュードウリジン（化学修飾ヌクレオシド）により活性化され、IFNタイプIの生産を低下させることができる。COVID-19に対するワクチンの設計については、ウイルスの連続的な変化を考慮し、より効果的で安全なワクチンを設計することが重要である。アジュバントの使用は、免疫系を抗原に対してより敏感にし、免疫反応の期間と速度を増加させるのに有用である。TLRアゴニストは、COVID-19ワクチンに対する免疫応答を刺激するアジュバントとして有効である。第一世代のアジュバントと比較して、このタイプのアジュバントの利点は、樹状細胞を成熟させ、その後、より強いT細胞応答を生成するように導くことである。TLRアジュバントの候補として、Pam3CSK4、ポリ（I：C）、モノホスホリルリピッドA（MPLA）、ロシキモド（R848）、CpGオリゴヌクレオチド（ODN）が、COVID-19予防に関するワクチン研究において使用されている[59]。

7.COVID-19 mRNAワクチンと他のワクチンプラットフォームとの比較

7.1.COVID-19 mRNAワクチムの効率性

迅速な開発、高い効力、低い製造コスト、安全な投与により、新世代のmRNAワクチンへの関心が高まっている。他のプラットフォームと比較して、mRNAワクチンを使用する利点は以下の通りである：(1) mRNAは非感染性のリボ核酸配列であり、その非集積性により感染性や変異原性を持つ部分がない。また、mRNAの半減期は通常の細胞内プロセスによって制御されており、容易に分解される。構造の安定性を向上させる必要がある場合は、その配列に変更を加えることができる。(2) mRNAは、キャリア分子に配合され、細胞質への迅速な吸着・発現が可能であるため、より効果的となる。mRNAは最小限の遺伝子ベクターと考えられるため、繰り返し投与することができる。(3)試験管内試験条件下でのmRNAの転写効率が高いため、mRNAワクチンは大規模生産に適しており、全体として他のワクチンプラットフォームよりもコストが低い[60],[61],[62].

SARS-CoV-2による入院や死亡を減らすために、mRNA-1273とBNT162b2という2つのトレンドワクチンの有効性が証明された。ただし、これらのワクチンの有効性は、様々な要因によって多少異なっていることに注意してほしい。どちらのワクチンもSARS-CoV-2のスパイクプロテインをコードしており、これらのワクチンのmRNAは修飾ヌクレオシドである。ワクチンの製剤や処方量の違いが、この違いの根源となり得る。BNT162b2ワクチンの1回あたりの注射量は30μg/0.3ml（100μg/mL）で、21日間隔で投与される。そして、モデルナの免疫原性用量は、100μg/0.5ml（200μg/mL）の量を28日間隔で接種している。このように、2つのワクチンの構造や製法が似ていても、BNT162b2ワクチンの各投与量では、スパイクプロテインのmRNAコピーが1/3になり、結局、免疫反応のプライミング効果が低くなる可能性がある。この2つのワクチンで産生される抗体のレベルを比較することで、この2つのワクチンの有効性について重要な結果を得ることができる。2種類のワクチンの臨床試験のうち、関節痛と筋肉痛の2つの副作用は、BNT162b2よりもmRNA-1273の接種例で高く、これはこのワクチンの免疫原性と直接関係している。また、製剤を通じて脂質組成が異なるため、その効果に違いが生じる可能性がある。BNT162b2にはALC-0315，ALC-0159，distearolyphosphatidycholine（DSPC），コレステロールが、mRNA-1273ワクチンにはSM-102，PEG-Colster，DSPG-DMGが脂質部分として配合されている[63]．

mRNAの配列を最適化することにより（コドンの変化、宿主の転移RNA（tRNA）の頻度に合わせる、あるいは二次構造の導入の決定因子として）、タンパク質合成の速度やmRNA機能の半減期を変化させることができる。mRNAの翻訳を改善するには、1mΨのヌクレオチド変化を使用することができ、これは追加の塩基対安定性を提供し、二次構造に有用な変化を引き起こす。これらの変化は、エンドヌクレアーゼの攻撃や化学的分解プロセス（加水分解）に対して mRNAを安定化させる[64],[65],[66]．

BNT162b2およびmRNA-1273は、mRNAの製造過程で1mΨのヌクレオチド置換とdsRNA断片の除去を組み合わせて行い、TLRシグナルおよび細胞質RNAセンサーの活性化を抑制することにより、mRNAに反応した自然免疫シグナルを強く抑制している。モデルナ社は、このようなアプローチにより、mRNA（ワクチン）投与による局所的および全身的な自然免疫の影響をマウスで最小限に抑えることができると主張している[36]。BNT162b2やmRNA-1273とは異なり、CVnCoV ワクチン候補は、配列工学（例えば、ウリジン含有量の減少）、選択された。UTR、および dsRNA 断片を除去する厳格な精製プロトコルを用いた「未修飾」 mRNAを含む[67],[68].

7.2.COVID-19 mRNA ワクチンの免疫原性

COVID-19は約270種類のプラットフォームで市販されているが、緊急ライセンスが発行されたのは、mRNAプラットフォームのモデルナ、BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）、Gam-COVID-Vacワクチン（Gamale Research Institute監修）、ChAdOx1 nCoV-19 (University of Oxford/AstraZeneca)、アデノウイルスのプラットフォームではJohnson&JohnsonまたはAd26.COV2.S (Janssen)を含む5種類だけ。また、NVX-CoV2372; Novavax by protein subunit or BBV152; Bharat Biotech（不活化ウイルスワクチンベース）は、一部の国で緊急用として認可されたと報告されている。アデノウイルスベクターを用いたAd5-nCoV（CanSino Biologics）やCoronaVac（Sinovac Biotech）、BBIBP-CorV（Sinopharm）、WIBP-CorVS（WIBP-CorVS）は不活化ウイルスプラットフォームに基づいて設計されており、いくつかの国で緊急使用が許可されている。ペプチドワクチンEpiVacCorona（VECTOR Center of Virology、ロシア）、不活化ワクチンCoviVac（Chumakov Center、ロシア）、組み換えワクチンZF2001（Anhui Zhifei Longcom/Ch. Science）は、公開された有効性証拠を提供せずにいくつかの国でライセンスされており、いくつかの国で緊急使用のために承認されている。[22],[69],[70]mRNA-1273とBNT162b2ワクチンは、いずれも単回投与後、Sタンパクの受容体ドメインに結合する抗体である抗受容体結合ドメイン（抗RBD）の産生を誘発する。この問題は、回復しつつあるCOVID-19陽性患者に対してmRNAワクチンを接種した人の血清について行った臨床試験で確認されている。一方、低レベルのCD8 + T応答は、1～2回の接種で出現する。これらのデータは、これらのワクチンの1回接種後の保護は、他のエフェクター機構につながる極めて低いレベルの中和抗体を必要とするか、または比較的低い頻度の抗原特異的T細胞によって媒介されることを示唆していると考えられる。収集した情報によると、アデノウイルスベクターワクチンは、免疫系を活性化する方法においてmRNAワクチンと類似しているが、相違点もある。臨床試験において、これらのワクチンの有効性は様々であった。ChAdOx-1 nCoV-19の1～2回投与、Ad26.COV2.Sワクチンの1回投与では、その有効率は約70%だった。Gam-COVID-Vacワクチンの2回目の投与で、その効率は90%と報告されている。この種のワクチンの効率差は、1回目の投与でアデノウイルス26,2回目の投与でアデノウイルス5というワクチン処方に大きく関係していると考えられる[70],[71],[72].これらのワクチン投与後の死亡率、進行性感染症、入院率を調べると、Ad26.COV2.S接種例は、mRNA1273よりも遠かった[73]。2つの異なるプラットフォームを用いたChAdOx1 nCoV-19ワクチンとBNT162b2ワクチンの両方が、80%以上の入院と重症化に対して有効であった[70],[74]．両方のプラットフォーム（アデノウイルスベースとmRNAベース）で中和抗体のレベルが上昇し、感染から回復した患者よりも高い値を示した。もちろん、比較すると、中和抗体の誘導レベルはmRNAワクチンでより高かった。単回接種のChAdOx1 nCov-19ワクチンは、多機能抗体の産生に導かれ、これらの抗体に依存するいくつかの有効なメカニズムを導入したが、これらはすべて免疫原性を目的として実施された。これらのワクチンはまた、好中球と単球の貪食活性を促進し、その両方が2回目の投与で増加した[70],[75].ChAdOx1 nCov-19ワクチンの1回目の接種後、抗体依存性補体沈着機構により抗体が産生され、2回目の接種でその活性が強まった。さらに、CD4 + T細胞からのTNF-αおよびIFN-γの産生に関する研究により、ワクチンの免疫原性メカニズムが強いT細胞応答の誘導に関連していることが示された[70]。米国で人気のあるこれら3つのワクチンを比較し、臨床試験データを収集した後、この国や世界の他の地域で公正かつ合理的なワクチン接種政策を検討することが可能になるであろう[73]。

8.COVID-19ワクチンに関する今後の検討事項

国民の信頼は、ワクチンの開発と応用が成功し、影響力を持つ上で最も重要な要素の1つです[1]。世界的なウイルス疫病の発生に伴い、COVID-19とワクチン接種に関する陰謀論が形成されてきた。COVID-19とそれに対する広範なワクチン接種が、世界人口のコントロールとマイクロチップのスパイを目的としていることを告発するアプローチもあった。ワクチン接種に関するこのような理論は新しいものではなく、1990年代には、MMRワクチンと自閉症や炎症性腸疾患との関連について同様の理論が展開されていた[76],[77],[78],[79],[80],[81], [82]。

COVID-19 mRNAワクチンに関する陰謀論は、主に4つの分野に分類される。

第一に、ワクチンの運用システムとその安全性に疑問があった。実際、臨床試験が成功したことで、安全性や起こりうる副作用に関する主な疑念は消え去った。

第二に、パンデミック時のmRNAワクチンの十分な有効性に疑問があった。

第三に、COVID-19が医療当局や専門家が説明するほど危険なものなのかどうかという疑問があった！例えば、マイノリティや有色人種の不道徳な扱いの歴史を考慮すると、システムが私たちの生活水準を向上させようとしていることを受け入れることができるのかどうかという疑問があった。

ワクチンとワクチン製造の組み合わせは、世論を巻き込んだ第4の倫理的懐疑であった[83]。

COVID-19ワクチンの開発と完成は急速に拡大しているため、COVID-19ワクチンの利点は潜在的なリスクやその副作用を上回ることが期待される[84]。アデノウイルスベースのワクチンは、未知の頻度でウイルスDNAが凝集し、予測できないエピジェネティックな結果が生じるリスクがあり、それはワクチン接種の数年後に観察されるかもしれない。また、アデノウイルスDNAに存在するウイルス遺伝子が細胞間物質によって活性化され、ワクチン接種後に一過性の症状として経験される異なる免疫記憶反応につながる可能性がある。幸いなことに、重篤な免疫反応が致命的な結果をもたらすことは非常にまれである[85]。このようなワクチンを扱う際、人々は「ワクチンが自分の遺伝子に入るのか」ということを気にする。ヒトアデノウイルスが腫瘍形成に関連するという証拠はないが、この可能性を簡単に否定することはできない[86]。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34087261/

外来遺伝物質の運命に関する懸念と、ウイルスのmRNA/DNAの統合の可能性は、さらなる調査が必要なヒトへの潜在的脅威である。Zhangらは、初めてSARS-CoV-2 mRNAワクチンの最近の臨床研究を科学的に概観し、社会の心配に妥当な回答を与えた[87]。

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.12.422516v1

9.COVID-19 mRNAワクチン候補と年齢別の推奨量について

米国におけるFDAの承認によると、COVID-19のさらなる拡散を防ぐために、6カ月以上のすべての年齢（乳児）への接種が推奨されている。CDCの勧告によると、一次接種のシリーズを完了し、ブースター用量の勧告に基づいて完了する方が良いとされている[88],[89].

一価ワクチンと多価ワクチンのブースター投与は、検討すべき非常に重要な問題である。M1価ワクチンは、ウイルスの1つの株または1つの成分から調製され、2価ワクチンはウイルスの2つの株または成分の成分を含んでいる。病気に対処するために製造された1次ワクチンと、メインのブースターは、1価ワクチンとされている。2ポットは、ブースター用量として使用されたファイザーとモデルナ COVID-19ワクチンの新しい生産と、BA.4とBA.5を含むオミクロンの新しい変種は、ワクチンの生産で一緒に使用されていた。これらのワクチンは、一次生産されたワクチンよりも、オミクロン変種に対する保護と病気/死に対するより長い免疫期間を誘導した[90]。二価のmRNAワクチンのブースター投与は、一次接種のシリーズを終えたすべての人に推奨されている。しかし、6カ月から4歳の小児は、Pfizer-BioNTechの初回接種を受けた後でも、一価または二価のワクチンの使用は許可されていなかった[88]。18歳以上で、FDAが承認した1価ワクチンの接種で、ブースター接種を受けていない場合で、2価のmRNAワクチンの接種に制限がある場合（入手不可能，禁忌），ノボバックスを使用できる[88],[89].

9.1.モデルナ COVID-19 mRNAワクチン

モデルナ（2価）のブースター投与が6カ月から4歳の子どもに推奨された。最初の2回の接種間隔は4～8週間で、ブースター投与は最初のシリーズ終了後2カ月後である。モデルナ COVID-19 mRNAワクチンのブースター投与は、一次接種（2回）が行われたこれらの年齢で許可されている。5～11歳の小児では、初回接種とブースター接種（モデルナまたはPfizer-BioNTechの2価）が推奨されている[89]、[91]。12歳以上の接種例では、初回投与2回とモデルナまたはPfizer-BioNTechの多価のブースター投与1回が推奨された。初回接種の時間間隔は4～8週間、ブースター投与は初回接種から少なくとも2カ月後（ブースター投与を受けなかった人、1価のブースター投与を受けた人のいずれにおいても）[88]、[89]。

9.2.ファイザー・バイオエヌテック COVID-19 mRNAワクチン

4～6歳児では、Pfizer-BioNTechワクチンによる3回の初回接種が推奨された。最初の2回の接種の間隔は3-8週間である。これらの小児には、1価または2価のワクチンの投与は許可されていない。5-11歳の子供には、2カ月の間隔で、2価のPfizer-BioNTechの初回投与と1回のブースター投与が行われた。実際、この年齢の子どもたちは、ブースター投与を受けていないか、1価のブースター投与から少なくとも2カ月が経過している。現在、2価のPfizer-BioNTechは、Pfizer-BioNTechの初回投与を2回受けた5歳児のブースター用量として認可されている。12歳以上の症例では、モデルナまたはPfizerBioNTechの初回投与2回と多価ブースター投与1回が推奨されてきた。初回投与の時間間隔は4～8週間、ブースター投与は初回投与から少なくとも2カ月後（ブースター投与を受けなかった人、1価のブースター投与を受けた人のいずれにおいても）[88],[89],[91].各 COVID-19 mRNA ワクチンの年齢別の初回接種時およびブースター接種時の種類と用量を表 2に示す。

表2 COVID-19 mRNAワクチンと年齢別の投与量

モデルナワクチン
一次投与量				ボスターズの投与量
年代	ワクチンの種類	投与量	射出量	ワクチンの種類	投与量	植え付け量
6カ月～5歳	一価	25 µg	0.25ml	二価	10 µg	0.2 µg
6歳～11歳	一価	50 µg	0.5ml	二価	25 µg	0.25 µg
≥12歳	一価	100 µg	0.5ml	二価	50 µg	0.5 µg
ファイザー・バイオエヌテック社製ワクチン
6カ月～4歳 (1・2回目)	一価	3 µg	0.2	–	–	–
6カ月～4歳 (3回目投与)	二価	3 µg	0.2	–	–	–
5歳～11歳	一価	10 µg	0.3	二価	10	0.2
≥12歳	一価	30 µg		二価	30	0.3

10.COVID-19 mRNAワクチンの輸送とその特性への影響

パンデミック予防のためのCOVID-19 mRNAワクチンの設計と製造が劇的に実証されて以来、しかし、この種のワクチンの維持とエンドユーザーへの配送を取り巻く課題がある[92]。mRNAのリボース糖の2位にヒドロキシル基が存在するため、環境条件下では生物学的ヌクレアーゼに対してワクチンがより敏感になる。mRNAのホスホジエステル結合は、分子内トランスエステル化反応により切断される。この問題の解決策として提案されているのが、ワクチンの凍結、凍結乾燥、または凍結乾燥で、mRNAを安定化させるものである。凍結乾燥したmRNAワクチン製剤にテレハロースなどの低温保護剤を添加すると、4℃で10カ月まで安定性が向上した。しかし、この方法はリポソームやLNPに製剤化されたmRNAワクチンには適用することができない。なぜなら、これらのナノ粒子は凍結融解プロセスに敏感で、自然な状態を失ってしまうからだ。Pfizer-BioNTechが製造したCOVID-19 mRNAワクチンは、液体状態で-80℃でも安定である。フリーズチェーン設備のない地域でこれらのワクチンを保管することは、その国へのCOVID-19 mRNAワクチンの輸入を制限することになった。一方、先進国では、これらのワクチンの保管に制限はなかった。mRNAワクチンの脂質製剤にスクロースやトレハロース（5%w/v）などの他の凍結保護剤を適用することで、ワクチンの有効性を最大3カ月間安定させることができるが、製剤に関連する今後の課題は、脂質ベースのmRNAワクチンを液体窒素で保存することで、市場配信システムにとって困難である[93]。

11.COVID-19 mRNAワクチンの遺伝的内容はヒトゲノムに統合されるのか？

ウイルスORF配列を含むワクチンは、キメラmRNAの細胞質発現により、宿主染色体への侵入の潜在的リスクがある[94]。最近開発されたmRNAベースのワクチンの利点は、送達と安定性の問題をカバーしているが、RNAの分解と免疫に関する懸念については、より詳細な研究が必要である[95]。

SARS-CoV-2感染から回復した数週間後、一部の患者は診断テストが陽性であり、複製を伴わないウイルスRNAの存在を示している。感染細胞のゲノムへのSARS-CoV-2の統合を研究するために、Zhanglらは、長期ナノポアシーケンス、イルミナペアの末端での全ゲノムシーケンス、Tn5タグ付きDNA融合濃縮シーケンスを含む3つのシーケンスアプローチを使用した。3つの方法とも、SARS-CoV-2の配列が逆転写法によって宿主細胞ゲノムに組み込まれることが証明された。このことは、初感染から回復して数ヵ月後、再感染もなく、検出可能なウイルスがない状態でSARS-CoV-2検査が陽性となる人がいることの説明になると考えられる。一方、感染者におけるゲノム統合の直接的な証拠はない[96]。

外来遺伝物質が人間のゲノムと組み合わさる可能性は、水平遺伝子伝達（HGT）を通じて説明できる。進化の過程で、人間は多くのウイルスに感染し、免疫システムがウイルスと闘っていた。しかし、ウイルスの特定のゲノム領域が人間のDNAに組み込まれている。人間のゲノムの約45%は、長鎖および短鎖間隔反復要素（LINEおよびSINE）を含む可動性要素で構成されており、これらは5～8のウイルス遺伝子配列に由来している[97]。ただし、ウイルス配列が人間の染色体に組み込まれると、遺伝子の破壊、癌原性、細胞の早期死、遺伝的ゲノム変化を通じた宿主種の進化が生じる可能性がある[98]。

昆虫のRNAウイルス感染は、宿主がコードするレトロトランスポゾンを介した逆転写酵素媒介プロセスにより、内在的事象と系統的に関連していることが示されている[99]。ウイルス感染では、水平遺伝子伝達（HGT）は通常、宿主細胞の遺伝子が攻撃しているウイルスへの転送を介して発生し、逆方向（ウイルスから宿主細胞へのHGT）はほとんど発生しない。レトロウイルスやAnelloviridae、Circoviridae、Geminiviridae、Nanoviridaeなどの一部の円形一本鎖DNAウイルスが例外である[100]。さまざまな生物の一般的なゲノムデータベースにおいて、広範な配列類似性が示されている[101]、[102]。例えば、パルチウイルスおよびトーティウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼおよびカプシドタンパク質をコードする遺伝子は、真核生物の核ゲノム（菌類、原生生物、節足動物、線虫、植物を含む）において、広範な相同遺伝子を持っている[103]。ゲノムシーケンシングおよびウイルスと宿主ゲノム配列間の連鎖の他の比較的証拠は、水平伝達された真核生物のゲノム内にウイルスゲノムの相同が存在することを示している[103]。ただし、血液媒介ウイルスの一部では、宿主ゲノムへのウイルス遺伝子セグメントの組み込みが必要である（Table S2）[98]。LINE-1または他の転写因子による逆転写を経て、SARS-CoV-2 RNAの一部がDNA分子に逆転写され、不明な位置および頻度でゲノムに組み込まれることがある。したがって、COVID-19 mRNAベースのワクチン接種と同様に、感染細胞へのSARS-CoV-2 RNAトランスクリプトの組み込みの可能性は無視できない[85]。

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12.mRNAワクチンが次世代ヒトに与える影響について

mRNAワクチンを使用する主な目的は高い効率を達成することだが、生命コードの操作は、完全に予測できない、長期的、あるいは永久的で不可逆的な副作用をもたらす可能性があることに注意する必要がある[104]。潜在的なリスクは、mRNAワクチンの接種後すぐに妊娠した女性における、mRNAワクチン接種の心配な状況である。リポソームに埋め込まれたmRNAは精子に入り、LINE-1によってDNAに変換される。こうしてSタンパク質のコード遺伝子を含む循環型プラスミドが作られ、やがて卵子と受精することがある。この場合、赤ちゃんはSタンパクに反応できず、免疫系がSタンパクを自己分子として認識し、長期にわたってSARS-CoV-2感染の素因となる。これは仮説に過ぎないが、このようなシナリオを簡単に否定することはできない。したがって、レトロトランスポゾン、精子、受精、免疫系、ウイルスの間の関連性を示す証拠は、あり得ないことではない[104]。

COVID-19ワクチンによる生殖器系へのダメージについてはいくつかの噂があり、この点ではPfizer-BioNTechワクチンが強く非難された[105]。SARS-CoV-2のスパイクプロテインを検出する抗体が、母体のシンシチン1タンパク質と相互作用して胎盤を損傷する可能性があると主張されている。この仮説によれば、すべてのワクチンプラットフォームと自然感染は胎盤を損傷する可能性がある。しかし、妊娠直前または妊娠初期にSARS-CoV-2に感染した女性は、感染していない同世代の女性に比べて中絶する可能性が低かった。この観察結果はこの仮説に反論するものであったが、免疫学者たちはより合理的な回答を示した。彼らは、SARS-CoV-2抗原とシンシチン-1との間に血清学的に有意な交差反応性はないことを発見した。なぜなら、回復期のCOVID-19患者の血清はシンシチン1とは反応しなかったからである[105]。

若年成人（特に学生）や小児に対する市販ワクチンの投与は、多くの国で議論が続いているテーマである。2021年8月末以降、小児へのワクチン処方について、異なる国々が同じ判断に至っていない[106]。

Walterらによる研究では、12歳未満の小児を対象としたCOVID-19の安全な接種が検討された。BNT162b2ワクチンの臨床試験フェーズ1では、6カ月から11歳の小児を対象に、21日間の間隔をおいて調査された。臨床試験フェーズ1では、10，20，30μgを16名の小児に投与した。免疫反応を調べるために、10μgの用量が使用された。研究の継続で、2268人の研究対象児童が臨床試験フェーズ2に選ばれ、そのうち1517人の児童にワクチンが、751人の児童にプラセボが投与された。これらの試験は2-3カ月間実施された。得られた結果は、ワクチン接種レジメン（10μgを21日間隔で2回投与）に規定されたワクチンの免疫原性を示していた[107]。

妊娠中や授乳中のワクチン接種に関する懸念に反して、COVID-19ワクチンの有害作用は今のところ観察されていない。妊娠中および授乳中の女性に対するワクチンの影響を調査すると、通常、母親、赤ちゃん、胎児の健康が脅かされるため、ワクチンは使用されてかなかった[108]。制限のため、授乳中および妊娠中の母親の健康と免疫に対するワクチンの影響に関するデータは限られている。結果によると、ワクチンを接種した妊婦と接種していない妊婦の流産率に差はなく、妊婦や授乳婦の集団におけるワクチンの免疫原性は一般集団と大差ないようである[109]。

ヤンセン社、ファイザー社/バイオテック社、モデルナ社の動物モデルでの試験結果を分析した結果、生殖、胚形成、胎児成長への悪影響はなかった。出生後に生まれた胎児も流産していない。ジカウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病ウイルスに対するmRNAワクチンの先行研究も、パンデミック前の女性の妊娠中に高い免疫原性でポジティブな効果を示している[110],[111]。

McLaurin-Jiangらによって行われた研究では、調査対象となった母親の母乳育児に対するワクチン接種の影響を調査することが目的だった。この研究では、子どもたちの症状もモニターされた。その結果、2回目の接種では、4455人の授乳婦に疲労、頭痛、筋肉痛、注射部位の痛み、悪寒、発熱、アレルギー反応などの症状が多く、母乳育児への悪影響や子どもの症状の出現はほとんど見られなかった[112]。

13.COVID-19ブースタードーズ

13.1.一次接種用またはCOVID-19感染後用のSARS-CoV-2 mRNAボスターワクチン

COVID-19ワクチンのブースター投与は、集団における本疾患の制御と本疾患の経済的・健康的水準の低減に非常に重要であると思われる。初回にワクチンを投与した結果の検討がワクチン接種の必然となっていることから、ブースターワクチンの接種時期や種類は、その後の接種において考慮すべき重要な要素である[113]．

初期の研究では、免疫原性を高めるために同種ワクチンを使用し（初回投与と同じワクチンを使用）、その免疫原性と副作用を調査した。このような同種ブースターは、SARS-CoV-2のデルタ変異株に対する抗体価の上昇につながった。ミキシング＆マッチングでは、ブースター用として、異なるプラットフォーム（Ad26.COV2.SやmRNA-1273など）のワクチン、または同じプラットフォームの異なるタイプのワクチン（Ad26.COV2.SやmRNA-1273など）からなる特別なワクチンプログラムを接種し、異種変異体を含むブースター用量として使用される。この戦略の成功率は、同種ワクチン接種と同様の免疫原性を提供できるだけでなく、その特定のプラットフォームに基づくワクチンの免疫原性の範囲と寿命を拡大し、SARS-CoV-2新変異体に対する免疫原性の可能性を高めることができる[113]。

多くの国は、COVID-19ワクチンが緊急使用リストに基づきWHOに承認されるとすぐに、国家的なワクチン接種プログラムを開始した。この承認には、ファイザー・バイオエヌテック、モデルナ、アストラゼネカ、ヤンセン、シノバック、シノファームが製造するCOVID-19ワクチンが含まれている。Pfizer-BioNTech、モデルナ、Janssenは、米国でブースター用量として使用されているワクチンである。CDCの承認によると、人々はこれらのタイプのワクチンのうち、以前に使用したことのあるタイプやプラットフォームに関係なく、ブースター用量としてどれかを選択することができる。ただし、これらのワクチンを混合して一次接種を2回行う場合は、追加接種を行う必要はない。COVID-19 mRNAワクチンプラットフォームの投与は、免疫不全患者に対するブースター用量として2021年8月12日にFDAによって承認された。Pfizer-BioNTech社およびモデルナ社のブースター用量処方は、COVID-19の接触リスクが高い仕事に就いている65歳以上の方にも拡大された。2021年11月、これら2種類のワクチンは、最初の一連のワクチン接種でこのプラットフォームを使用した18歳以上の人々に対してFDAによって承認された[89],[114]。

ブースター用量としてのPfizer-BioNTechとモデルナの投与は、初回接種から少なくとも6カ月後、他のプラットフォームでは少なくとも2カ月後に行う必要がある[114]。イスラエルでの大規模なワクチン接種は、他国での初回接種を目指す国があったときに行われた。その結果、2021年3月末までにイスラエル国民の50%以上がPfizer-BioNTech COVID-19ワクチンの2回接種を受けた。このワクチン接種にもかかわらず、イスラエルでは流行の第4波が発生したため、同国保健省による免疫不全者へのPfizer-BioNTechワクチンの3回目投与が必要となった。このプログラムにより、60歳以上の人が接種を受けた。2021年8月30日までに、12歳以上のすべての人がブースター投与を受けた[89],[114]。

英国のJCVI（Joint Committee on Vaccination and Immunisation）によると、1次接種で使用したプラットフォームの種類にかかわらず、Pfizer-BioNTechを用いたブースター投与（3次接種）が望ましいとされている。Pfizer-BioNTechとモデルナの両ワクチンはブースター投与により高い免疫率を発揮するが、COVID-19 mRNAワクチンを使用できない場合は、AstraZenecaのワクチンを3次投与として使用することができる[114]。

13.2.異なる変異体に対するSARS-CoV-2 mRNAボスターワクチン

2020年春、SARS-CoV-2はゲノムの4つの変異（スパイクプロテインの点変異）で形状が変化した。次に、出現したSARS-CoV-2変種は、感染力や免疫系からの逃避能力が高い以前のものに取って代わられた。イギリスのアルファ型（B.1.1.7）、南アフリカのベータ型（B.1.351）、ブラジルのガンマ型（P.1）、インドのデルタ型、オミクロン型（B.1.1.529）などはパンデミック時に共通して現れた変異型である。現在では、オミクロン型が最も一般的な変異型として残っている。これらの変異体の中で、構造上50以上の変異（少なくとも30個の変異がスパイクプロテインに発生）を持つオミクロンが1位に位置している[41],[115]。これらの変異は、SARS-CoV-2がワクチン接種や以前の変種への感染で作られた抗体の攻撃から逃れる能力を高めるものであった。オミクロンの亜種は、BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5で、最後の亜種（BA.5）の中和抗体価は前の亜種（BA.4）に対して3倍以上に増加している[115].

急性コロナウイルス症候群（B.1.1.529 [omicron]）の最初の変異株は、南アフリカで出現した。その後、この品種は世界中に急速に広がり、WHOの宣言によれば、再流行が懸念されるまでになった。[116].ワクチン開発における課題の一つは、新型株に対する有効性と安全性である。モデルナとPfizer-BioNTechのワクチンの有効性は、α株またはδ株が流行していた2021年にMayo Clinicで行われた2つの試験で評価された。両ワクチンとも、入院に対して良好な有効性を示した。mRNA-1273の有効性はBNT162b2の有効性よりも高かったが、最近の変異体への感染に対する両ワクチンの有効性は低下していた。BNT162b2の有効性はmRNA-1273の有効性よりも低かった。完全接種した同一人物の感染率の低下に関する同様の研究の結果、mRNA-1273はBNT162b2よりも新規感染リスクをわずかに低下させることができた[63]。ほとんどのワクチンで2回接種した後、有効率は上昇する。そのため、脆弱な集団の間で2回接種によるワクチンの有効性を最大限に高める努力が必要である[117]。マレーシアで行われたオミクロン種に対するAZD1222，BNT162b2，CoronaVacワクチンの有効性に関する研究では、ブースター投与により、感染抑制率95.4%，症状性感染抑制率97.4%，死亡率91.7%と算出された。また、AZD1222、BNT162b2、CoronaVacのブースター投与による死亡率への効果は、それぞれ95.2%、91.8%、88.8%となった。この結果から、ブースター投与は非ブースター投与と比較して、感染症による症状に対してより有効であることがわかった[118]。

13.3.心筋炎とCOVID-19 mRNAワクチンとの関連性についての仮説

mRNAワクチン接種の満足な結果に加えて、稀な現象として心筋炎がCOVID-19 mRNAワクチン接種の脅威となる可能性があると考えられる。この免疫炎症反応は主に成人男性で観察され、mRNAの調製工程で生成されるdsRNAの不純物に起因している可能性がある。正確な説明はないが、炎症の原因は、ワクチン接種の副作用の可能性に関連している可能性がある[119]。心筋炎は、BNT162b2の接種を受けた人々におけるmRNAワクチンの副作用である可能性があり、その発生率は10万人あたり2.13人で、男性（29人中16人）の発生率がかなり高くなっている[120]。この疑問に対する信頼性の高い回答を得るためには、COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の遺伝的可能性，性差，臨床的発生率および長期的影響を評価する必要がある[120]。

免疫抑制剤とCOVID-19 mRNAワクチンの関連性

COVID-19に対するワクチン製造会社が承認を得ようとしている重要な注意点の1つは、高齢者に対するワクチンの有効性を向上させることである。高齢者にとってワクチン接種プログラムが必要であるという事実に反して、これらの人々は通常、臨床試験で除外されている。ファイザー・バイオエヌテックとモデルナの第3相臨床試験では、高齢者での有効性に関する情報が公表されている。しかし、基礎疾患や障害を持つ高齢者については、あまり研究されていない。年齢が上がるにつれて、免疫力は低下していく。また、ワクチンに反応するT細胞の産生も低下する。その結果、CD8 T細胞の数が減少し、その結果、正常な細胞の比率（CD4：CD8）が妨げられる。また、これらの細胞の受容体の種類も減少し、そのすべてがT細胞の生存率を低下させる効果がある。加齢に伴い、選択されたタンパク質の減少により抗体価が低下するため、高齢者におけるワクチンの有効性が低くなる可能性がある[121]。自己免疫疾患や免疫抑制剤を服用している患者に関しては、ワクチンの有効性に関する情報は限られており、これはこれらの特定のグループが臨床試験から除外されているためだ。また、この集団の死因の多くはCOVID-19感染によるものだった。しかし、リウマチのデータによると、これらの人々のCOVID-19への感染と感染性の副作用については示されておらず、高用量のコルチコステロイドを使用したケースにのみ記録されている[122]。メトトレキサートとリツキシマブは、新抗原に対する抗体反応を中和する役割を果たす2つの液性免疫抑制剤である。リツキシマブはCD20 + B細胞を標的とし、メトトレキサートはB細胞活性化因子（BAFF）を攻撃し、免疫抑制性アデノシンを増加させることによって免疫系B細胞を抑制する。これらの薬剤が免疫原性のレベルに及ぼす役割に関するこれまでの研究や季節性インフルエンザワクチンに関する経験から、COVID-19ワクチン投与後、薬剤を中止すると、副作用や関節リウマチの悪化なしに最大2週間、ワクチンの免疫原性が上昇することが実証された。これらの患者に関するCOVID-19ワクチンの効果は、限界のため正確にはまだわかっておらず、さらなる評価が必要である[122]。Lucaらの研究では、BNT162b2ワクチンの免疫原性が、嚢胞性線維症患者260人と肺移植者18人を対象に調査された。抗SARS-CoV-2 IgGおよびIgAレベルは、2回の接種後にチェックされた。研究によると、ワクチン接種後に産生されたIgGとIgAのレベルは、健常者と有意に同等であった。移植患者、特にミコフェノール酸モフェチル服用者では、BNT162b2ワクチンの有効性が損なわれた。また、COVID-19ワクチンの有効性を確認し、感受性の高い層における免疫原性のレベルを測定することは非常に重要である[123]。

14.COVID-19に関連する自己免疫疾患のリスク上昇

COVID-19のパンデミック抑制につながったものの、副作用やその効果については、今後さらに検討すべき重要なポイントである。近年、COVID-19ワクチン接種後に免疫性血小板減少症、自己免疫性肝疾患、ギラン・バレー症候群、IgA腎症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の出現に関する報告がある。ワクチン接種後の自己免疫の現象については、自己抗体の産生、分子模倣、ワクチンアジュバントのスクリーニングが可能であることに留意する必要がある[124]。ワクチン接種後の血栓性血小板減少症の発症に関連して、多くの症例が観察されている[125]。また、28歳の女性がAZD1222ワクチン投与後に頭痛、体幹の紫斑、発熱、口腔内の出血性病変と診断されたことから、COVID-19ワクチン接種と免疫性血小板減少性紫斑病の関連性が問われている[126]。モデルナワクチンの2番目の関連症例は72歳の女性で、ワクチン投与1日後に血小板減少、皮疹、自然口腔内出血、頭痛、腕、脚、腹部の広範囲の点状出血、自己出血性水疱などの症状がみられた[127]。

また、35歳の白人女性がSARS-CoV-2に感染し、ワクチン注射から約13日後に全身のかゆみ、コレラ、黄疸などの症状が現れ、抗核抗体と二本鎖DNA抗体が陽性となり、疑義が生じたことが確認された[128]。また、36歳のイラク人医師が、ワクチン接種26日後に軽度の発熱反応や肝機能検査異常などの症状で受診している[129]。この2つの事例を含め、現在も調査中である。この結果から、COVID-19ワクチン接種後に現れる長期的な合併症に注意する必要があることが明らかになった[124]。しかし、自己免疫疾患患者を対象とした研究では、これらの患者にとって、これらのワクチンはほぼ安全であることが示された。

また、末梢神経系に関連する自己免疫疾患として、ギラン・バレー症候群（GBS）がある。この病気は、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、ジカウイルスなどのウイルス感染によって引き起こされる。また、A型肝炎やB型肝炎、狂犬病、インフルエンザワクチンとの関係も解明されている。COVID-19のワクチン接種後にGBSが発生したというエビデンスがある[124]。ワクチン接種1週間後に全身倦怠感と身体痛の徴候を呈した82歳の女性は、GBSとワクチン接種の関連を示した最初の症例であった[130]。さらに、インドとイギリスで、GBSとヤンセンのワクチン，ChAdOx1-S/NCoV-19に関連する臨床症状が観察された[130],[131].

イランでは、スプートニクVを接種した人の3.3%が関節痛を発症した。724人のリウマチ・筋骨格系患者を対象とした研究では、BBV152とChAdOx1を接種した後、4人がこの病気になったことが示されている。関節炎の最初の症例は、慢性疾患の既往がなく、SARS-CoV-2に感染していない人で、Sputnik Vのワクチン接種後に症状が現れた。23歳の女性に対するCoronaVacワクチン接種は、左膝関節の腫れを引き起こしたが、ベタメタゾンによる治療で改善した。COVID-19 mRNAワクチン（mRNA-1273）と関節リウマチの関連性がFDAで承認された。

15.考察

世界的なワクチン接種プログラムでは、ワクチン成分の生物学的副作用に注意を払うことが必要であり、メタアナリシスによって調査することが可能である。現在、従来のワクチン接種に代わる方法はない。したがって、世界的なワクチン接種とパンデミックの沈静化の後、予期せぬ疾患の出現や、特にワクチン接種者において起こりうるヒト疾患の頻度が増加した場合は、その旨を報告する必要がある[85]。新しい技術を使用しているにもかかわらず、ワクチンの開発とスケールアップは労力と時間のかかる手順であり、品質と安全性の問題に対して大規模なテストを必要とする。幸いにも、mRNAワクチンは迅速にスケールアップすることができ、新興の状況において有望な候補となる。COVID-19のパンデミックでは、様々なワクチンプラットフォームが短期間で大量生産され、問題をコントロールすることで社会的信用を築いた。一方、大量生産のため、本来の品質を維持することが優先された。しかし、ほとんどの地域でmRNAワクチンの3回目の接種が行われ、接種者数は飛躍的に増加しており、心筋炎、不妊症、新種に対する効果なし、mRNAワクチンのゲノムへのウイルス核成分の組み込みなど、予想外の安全性所見に遭遇する可能性がある。mRNAワクチンに対する信頼は、世論とワクチン接種の目的を一致させるために、あらゆる側面から深く理解し、検討する必要があることは明らかである[18]。

外来mRNAの宿主染色体への組み込みは一般的な現象ではないが[133]、この可能性について注意し、除外する必要がある[134]。ヒトの体内には、数種類のレトロウイルスやLINEレトロトランスポゾンなどのレトロトランスポゾンが存在し、ストレス状態、炎症、アンバランスな免疫反応の刺激などで、細胞質内にモバイルRNAの一部を排泄し、ワクチンからmRNAをcDNAに転写することができる。そのため、レトロトランスポゾンが細胞質内に存在する場合、あるいはレトロウイルスが複製され、cDNAの核内移行とヒトゲノムへの統合を導くことができる場合、この統合を促進すると考えられる。このような現象は、ウイルス感染（HIVなど）の際に、統合の可能性を高める可能性がある。レトロウイルスの標的部位への組み込みの特異性については、まだ明確な理解が得られていないが、ウイルスのインテグラーゼは組み込みの効率に影響を与えることがある。細胞障害にはいくつかの制御系と修復系がある。多くのプロセスの制御は、細胞内でエピジェネティックに媒介される現象である。しかし、そのような構造は通常、統合の際にメチル化のような転写後のプロセスに非難されるか、あるいは免疫系によって除去される。

SARS-CoV-2からの逆転写RNAが培養ヒト細胞のゲノムに統合され、その結果COVID-19患者由来組織で発現することができるという統合の危険性を示す調査は少ないが[134]、事実、このようなワクチンの副作用、免疫原性、有効性に関する情報はまだ非常に少なく、科学的根拠に基づく最近のコメントはしばしば不明瞭で、時に誇張されている。また、mRNAワクチンの長期的な副作用についてはまだ誰も知らないし、短期的、中期的な副作用についてもまとめられていない。COVID-19パンデミックの高い罹患率と死亡率のため、ついに、COVID-19 mRNAワクチンはFDAによって緊急用としてのみ承認された。幸いにも、ワクチン接種プログラムは、欧州医薬品庁（EMA）、FDA、WHOの規制当局の厳しい管理下にある。COVID-19 mRNAワクチンに関連して報告された有害事象はそれほど多くのケースではなく、その利点はリスクや副作用を上回っている[135]。ワクチン接種はCOVID-19パンデミックへの対応の基礎となっているが、まだ地域社会の完全な支持を得ているとはいえない。本研究では、まず、多くのコミュニティが持つワクチン接種の普及に対する疑念を軽減し、次に、COVID-19 mRNAワクチンのような新世代のワクチンに対する人々の認識を高めるための小さな窓口として、情報を提供する試みを行った。

16.結論

ここ数十年、新型コロナウイルスが続々と開発されていることから、将来、このファミリーやその他の新興ウイルスが新たに開発される可能性があり、安全で信頼性が高く、強固なワクチンの迅速な開発が不可欠である。適切な前臨床モデルがない、標的病原体に対する自然免疫が存在する、ワクチンのバイオプロセスのスケールアップなど、新興ワクチン基質に関する共通の課題に加え、これらの課題に対処するためには、ワクチン学の領域における熱意や楽観主義が非常に重要であることは注目すべき点である。さらに、反ワクチン派の人々に明確で科学的な文書を提示し、これらのハイテクワクチンの利点を納得させ、SARS-CoV-2の変異型の流通と発展を防ぐために、利用可能なあらゆるワクチンで公衆接種を行う必要性を説明する必要がある。将来、COVID-19と共存し、この感染症の高い罹患率と死亡率に目を向けることは、あまりにも辛いことである。私たちは、反ワクチン集団の好みを安全なワクチン接種のアイデアに変えなければならない。この総説は、普遍的なワクチン接種プログラム後の人類を改善するために、偏見を持たずにワクチンのあらゆる側面を考察しようとしたものである。COVID-19ワクチンに関するより良い認識と包括的な理解のための努力は、メーカーに不信感を抱かせるべきではない。しかし、mRNAベースのCOVID-19ワクチンは、感染症や癌などの非感染症に対する他の種類の遺伝子ワクチンの設計と製造のための成功した科学的パターンとなる可能性があることを考慮しなければならない。

競合する利害関係の宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益または個人的関係がないことを宣言する。

ファンディング

本研究は、公的、商業的、非営利的な分野の資金提供機関から特定の助成を受けたものではない。