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ある公園の街灯の下で、何かを探している男がいた。
そこに通りかかった人が、その男に「何を探しているのか」と尋ねた。
すると、その男は、「家の鍵を失くしたので探している」と言った。
通りかかりの人はそれを気の毒に思って、しばらく一緒に探したが、鍵は見つからなかった。
そこで通りかかりの人は、男に「本当にここで鍵を失くしたのか」と訊いた。
すると男は平然としてこう応えた。
「いや、鍵を失くしたのは、あっちの暗いほうなんですが、あそこは暗くて何も見えないから、光の当たっているこっちを探しているんです」
アラブのことわざ
アミロイドと臨床症状の弱い相関
アミロイド班がなくても発症する
アルツハイマー病はアミロイドプラークが存在しなくても発症することがある。[R]
修道女研究 神経病理学的病変の臨床への影響は、位置、種類、量によって異なる。もっとも重要な要因は病変の位置である。ナンスタディにおいては、小さな梗塞が脳の白質に起こる可能性が高く、小さな脳梗塞が大きな梗塞よりも認知症の症状を引き起こすのに重要であるように思われる。
脳卒中のない参加者では、認知症発症前の脳内のアルツハイマー病病変に対して許容量が大きい。[R]
アミロイド班があっても発症しない
認知症ではない高齢者の脳では、老人斑の分布は認知症患者と同じくらい広範囲におよぶ。[R][R]
80歳以上の年齢でありながら50～60歳と同じかそれ以上のエピソード記憶容量と認知的機能を有するスーパーエイジャーズ（SuperAgers）
彼らの脳の剖検では、10人全員がbraakステージ2-3期に相当する神経原線維変化を海馬と内嗅皮質に含んでいた。[R][R]
アミロイド原繊維は不活性である
アミロイド班は、生物学的に不活性である可能性があり、アルツハイマー病脳においての役割はわかっていない。[R]
アミロイドβ負荷と症状の重篤度の相関は弱い
活性型アミロイドβワクチンAN1792を投与した患者の死後の解剖では、脳のアミロイドβ負荷の低下が示された。しかしアミロイド班除去の程度とシナプスの完全性、および症状の重篤度との間には関係が見られないことが実証された。
アミロイドβの除去は認知機能の改善をもたらすには十分ではないことが示唆される。[R]
アミロイド沈着は正常な老化現象
80～85歳の認知症を呈していない高齢者の40%（厳格に適用すると20%）はアルツハイマー病患者と同じ神経病理を実質的に有している。[R]
100歳以上の高齢者の4人に3人は、認知機能テストにおいて認知症の基準を満たしている。[R]
認知機能障害のない高齢者の大量のアミロイド沈着[R]
アミロイドに基づく予防策は健常者の30%でしか有効でない
アミロイドに基づく予防措置は、正常な個人の７０%では機能しない。
アミロイドとは無関係に、DNA損傷、細胞周期の機能不全、ミエリン分解など、アミロイドと相乗的に作用しアルツハイマー病の発症に寄与すると考えることのできる非アミロイドベースの病理が存在する。[R]
説明できないアルツハイマー病未発症期間
脳内アミロイドの負荷と疾患症状には食い違いがある。
アミロイド仮説での仮定とは裏腹に、プレセニリン変異自体はアミロイドβの生成を増加させない。プレセニリンの病理学的影響は定性的であって定量的ではない。[R]
アミロイドβの生理学的役割
アミロイドβは天然抗生物質である
・アミロイドβは、脳に侵入してきた病原体（バクテリア、ウイルス、カンジダ菌などの酵母等）への応答であり脳内の天然抗生物質として作用する。
・老人斑（アミロイド班）は微生物を捕獲しえる。
・アミロイドβオリゴマーは、強力な抗菌活性をもつ。
・免疫系の炎症経路が潜在的な治療標的の可能性。
www.sciencedaily.com/releases/2016/05/160525161351.htm
低濃度のアミロイドは栄養因子として作用する
生理学的レベルのアミロイドはPC12細胞の増殖を促進する。[R]
アミロイド前駆体タンパク質はシナプス形成と関連する。[R]
アミロイドβは記憶と学習の調節因子として作用する
高濃度のアミロイドβは神経毒性および細胞死を引き起こすが、低濃度のアミロイドβは栄養シグナルとして作用し、アミロイドβは記憶及び学習と関わるシナプス活性の調節因子として作用することが示唆されている。[R]
アミロイドβは高い濃度では長期増強（LTP）を損なうが、正常な個体で産生されたアミロイドβはシナプス可塑性、および記憶のために重要である。[R][R]
アミロイド前駆体タンパク質は記憶形成の初期段階に必要[R][R]
アミロイドβは海馬のシナプス可塑性と記憶へ正の調節する。[R]
アミロイドβモノマーは神経保護作用をもつ
アミロイドβモノマーは、タイプ1インスリン様成長因子受容体（IGF-IR）の補充を介して、ホスファチジル-イノシトール-3-キナーゼ経路（PI3K / AKT）の活性化によって媒介される広範な神経保護活性を有する。[R]
BDNF転写の増加
ミロイドβモノマーは、神経細胞の1型インスリン様成長因子受容体の刺激によってPI3-K / AKT経路を活性化させ、ニューロンのCREBの活性化を誘発し、BDNF転写と放出を維持する。[R]
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29094448/
アミロイドβは内因性の金属キレーター・抗酸化剤である
低濃度のアミロイドβは銅、鉄、亜鉛などの還元金属をキレートすることで、酸化還元反応を防ぐ天然の抗酸化物質として機能する可能性がある。[R][R]
アミロイドβの過剰な除去によるアミロイドβの欠如は、金属イオンのキレート作用および02の除去を妨げる可能性がある。これは神経細胞の酸化ストレスを減少させず増強させる。
酸化ストレスはアミロイドβの生成を促進しアミロイド班を形成することにより活性酸素種を除去する代償的反応となりえる。[R]
アミロイドβは血液脳関門の完全性を維持する
低濃度のアミロイドβは細胞のホメオスタシスを維持する役割をもち、血液脳関門の完全性を保つためのシーリング特性をもつ。[R]
アミロイドβオリゴマーはシグナル伝達を増強する
アミロイドβオリゴマーはα7ニコチン性アセチルコリン受容体に高い親和性で結合し、シグナル伝達を間接的に活性化できる。[R]
アミロイドβオリゴマーは、コリン作動性ムスカリン受容体およびニコチン受容体の刺激を介して、ドーパミン、GABA、アスパラギン酸、グルタミン酸の放出を調節することができる。[R]
アミロイドβ枯渇による神経変性の促進
アミロイドβの枯渇は栄養シグナルを制限してしまうことで、神経変性の過程を遅らせるどころかネガティブな効果を持つ可能性がある。[R]
ARIA（アミロイド関連画像異常）
amyloid-related imaging abnormalities
抗アミロイド薬の使用により生じるもっとも一般的な有害事象。
抗アミロイドβ抗体薬の落とし穴と約束[R]
アミロイド仮説に欠落する装飾因子の数々
アルツハイマー病はもっとも複雑な神経系の疾患
アミロイドβによってアルツハイマー病が発症するという単純な線形経路は仮説として不適切。
アルツハイマー病の生物学は、おそらくわれわれの知る限り神経系でもっとも複雑な体系的機能不全の一つであろう。
アミロイドの除去は治療に影響があるだろうが、それだけでは終わらない可能性が高い。抗アミロイドワクチン試験研究が示しているように、認知症はアミロイドが脳から除去されても維持される。
これまで単一の疾患仮説に焦点を当ててきたが、これまでのデータに耳を傾けるのなら、単一標的ではなく次世代の治療アプローチへ歩をすすめるべきである。[R]
脳の代償メカニズムがアミロイド仮説には欠落している
アミロイドβ産生が増加しても、脳内の複雑な代償メカニズムにより認知能力は何十年もの間維持される。このメカニズムはアルツハイマー病の理論的構成に適応させるべきである。[R]
アミロイド仮説では説明ができない大量の臨床データ
アミロイドβ仮説は、大量にあるアルツハイマー病の臨床データを統合できていない。
アミロイドの沈着は、記憶障害と密接に関連している過リン酸化タウ、神経原線維変化、シナプスおよびニューロンの喪失と、多変量解析において認知機能に強い相関が見られない。[R]
現在の抗認知症薬はアミロイド仮説とは無関係
現在承認されている抗認知症薬、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミンは、いずれもアミロイド仮説とは無関係であり、しかもアルツハイマー病マウスモデルではテストされていない。[R]
アミロイドβだけではアルツハイマー病は発症しない
アミロイドβはアルツハイマー病の発症に必要と考えられるが、必要十分ではない。
アルツハイマー病を引き起こす主要な病原性は、病気の過程の初期に起きている可能性がある。[R]
三次元アミロイド仮説
黒い矢印と文字が最新のアミロイド仮説の枠組み。
青い矢印と文字は、アミロイドβカスケードの装飾因子を示す。
赤い矢印と文字は加齢と関連する疾患の影響を示す。
加齢、酸化ストレスなど複数の要因が、タンパク質の恒常性の崩壊を導き、アミロイドβ、タウ、その他有害タンパク質の凝集を促進する。
アルツハイマー病の誘発はアミロイドβではなくAPP代謝障害
アルツハイマー病はAPP代謝の障害によって誘発される疾患であり、タウ病理を介して進行する。アミロイドβ自体がタウ病理を引き起こすという証拠はない。[R]
アルツハイマー病リスク遺伝子はアミロイドと無関係
アルツハイマー病の発症リスク因子候補、HLA-DRB5 / DRB1、INPP5D、MEF2C、CR1、TREM2、MEF2C、PTK2B、CELF1、NME8、CASS4、
これらはみな免疫応答や炎症反応を誘導する、軸索輸送障害を引き起こす、ミクログリアの細胞機能に関わる等々といったもので、直接アミロイドβを増産させるものではない。[R][R]
多数の遺伝子による複数のアルツハイマー病発現パターン
アルツハイマー病は多数の遺伝子によって複数の発現パターンをもつ異質性の疾患である。[R]
金属イオンによって生じるアミロイド班毒性
アミロイドプラークは無毒性であることがあるが、金属イオンと結合することで有毒になる可能性がある。[R]
基礎研究におけるアミロイドの矛盾
神経変性が生じていないアミロイドマウスモデル
マウスからアミロイドを除去するとマウスは完全に回復する。このデータはアミロイド仮説をサポートする。
しかし、マウスのデータを良く見ると、どのモデルも不可逆的であるほどの大きな神経変性が脳内で生じていない。
これらのマウスは人のアルツハイマー病の初期段階のいくつかは再現するかもしれないが、アルツハイマー病の進行の全過程の間に起こる脳損傷は生じていない。[R]
マウスのアミロイドβ蓄積ではタウは蓄積しない
アミロイドβを蓄積するよう遺伝的に改変されたマウスモデルでは、老人斑は形成されるが神経原線維変化の形成および、神経細胞死は観察されない。[R]
マウスのビタミンC合成
ヒトはビタミンCを合成することができないが、マウスではビタミンCを合成することが可能であり、マウスはヒトよりも強力な抗酸化作用があると考えることができる。[R]
アミロイドβを過剰発現させているADマウス
アミロイド仮説を支持する研究者のほとんどは、非生理学的に濃度の高いアミロイドβをマウスモデルに使用し、APPを過剰に発現させている。
しかし、それらがヒトにおける疾患プロセスと同様にみなせのかにおいては議論の余地がある。[R]
APP /プレセニリン過剰発現マウスモデルで観察された表現型は、人為的なものである。[R]
ヒトアルツハイマー病脳でAPPが過剰発現しているということを示す証拠はほとんどない。[R]むしろ、総アミロイドβは減少する可能性もある。[R]
ADマウスのオリゴマーは認知機能低下と相関しない
これまでのアミロイドプラークの矛盾する研究結果から、アミロイドβオリゴマーが神経毒性を有しアルツハイマー病の発症に寄与するというオリゴマー仮説が有力となってきた。
しかし、アルツハイマーマウスモデルの脳組織において増加するアミロイドβオリゴマーは、認知機能の低下とは相関しない。[R]
アミロイドβオリゴマーが動物モデルで毒性を有するという明白な証拠は欠如している。[R]
アミロイドβ沈着はシナプスを喪失させない
シナプスの消失は通常アミロイドβ付近で悪化するように見えるため、アミロイドβがシナプス障害を引き起こすと考えられていた。
しかし、著しいアミロイドの沈着によってもシナプスは維持されることがある。
脳アミロイドーシスはアルツハイマー病におけるシナプス喪失を十分には説明できない。[R]
プレセニリン遺伝子変異は必ずしもアミロイドβ切断を増加させない
家族性アルツハイマー病患者の発症原因遺伝子として知られるプレセニリン１，2の遺伝子異常は、アミロイドβ42と43の産生の増加をもたらすことから、アミロイドβ仮説が強く支持されるに至った。
しかし、アミロイド仮説のプレセニリン遺伝子変異はアミロイドβ蓄積ではなく、プレセニリン機能の喪失による大脳皮質の炎症反応と関連している可能性がある。[R]
プレセニリン1変異はピック病には関連するが、アミロイドβ班とは関連しない。[R][R]
単一標的であるアミロイド仮説の間違い
単一標的治療法は過去の臨床研究結果からは支持されない
単一の治療法がアルツハイマー病を臨床的に有意に改善するという考えは、過去のいかなる臨床試験によっても支持されていない。[R]
承認されても効果は限定的
アミロイド薬の研究が失敗した理由は、間違った形態の分子をを追跡するように設計されていたのかもしれない。アミロイドは頻繁にその形態を変え異なる長さや様々な折り畳み方により凝集するが、薬物は非常に特異的に作用する。
しかし、仮にアミロイド薬のようなムーンショット型の治療が承認されたとしても、病気の最も初期の段階にいる人々しか助けない可能性が非常に高いであろう。
アルツハイマー病発症前にすでに脳に変化が起こっていることを、われわれは知っている。記憶障害を起こす頃には脳細胞は死滅しており、それらが回復するのは疑わしいからだ。
ワシントン大学アルツハイマー病研究者
ランドール・ベイトマン [R]
独立しているタウとアミロイドの関係
タウとアミロイドは病理的に異なる進行プロセスを示す
タウとアミロイド、この2つの病理はそれぞれ脳内の別々の進行を示しており、生化学的な病理は互いに比較的独立して進行することが病理学の分野において示唆されている。
アミロイドβによるストレスは、タウ病理の進行を促進する可能性はあるが、分子レベルにおいては間接的にリンクするにすぎない。[R][R]
アルツハイマー病患者の病理はアミロイドだけではない
アミロイド仮説はアルツハイマー病のアミロイド沈着だけを標的としているが、アルツハイマー病のすべてのケースにおいて、同じアミロイド沈着パターンに従うわけではない。[R]
最大でアルツハイマー病患者の50%以上で、αシヌクレインなど、その他の神経変性病理が混在している可能性がある。[R]
アルツハイマー病患者の過半数がLate
神経毒性とアミロイドの関係には10以上のメカニズムがある
アルツハイマー病のアミロイドカスケード仮説による線形性モデルは多くの物議をかもしている。
例えばアミロイドβと神経毒性との間の直接的な関連についての研究は、少なくとも10の異なる分子レベルでの作用機序と受容体が複雑に関与している。[R]
ApoE4対立遺伝子の多くの役割
ApoE遺伝子はアルツハイマー病の発症に寄与する、もっとも強力な遺伝子のひとつとして知られている。
ApoE4は当初アミロイドの排出経路に関与することで、アミロイドβの蓄積と凝集を引き起こすと考えられており、アミロイド仮説と結び付けられて考えられていた。
しかしApoEは本来、自然免疫と深く関連しており、炎症などアミロイドβとは直接関連しない経路への影響によってもアルツハイマー病の発症に寄与することがわかってきた。[R]
アルツハイマー病危険因子はアミロイドではなく加齢
65歳以降のアルツハイマー病リスクは5年ごとに2倍になる。85歳では発症リスクは3分の1に達する。
年齢そのものは、アルツハイマー病の直接的な原因ではないものの、専門家の間で唯一の合意のある（最大の）アルツハイマー病危険因子は加齢である。（アミロイド、タウではない）
加齢は本質的に多因子であることが、多くの抗加齢研究の研究者によって支持されている。
非アミロイドベースの治療の必要性はアミロイド仮説が真だとしても失われない
アルツハイマー病は発症後下流の病原性が複雑化するため、（アミロイドが上流に位置するとしても）下流のプロセスを標的とした複数のアプローチを追求する必要がある。[R]
アミロイド仮説の社会的問題
治験参加意欲を損ねる
多くの製薬会社は商業的な理由からフェーズⅡ試験での限られたデータを元に、効果の弱いアルツハイマー病薬をフェーズⅢへと押し込み続ける。
不可避的な失敗の繰り返しにより、患者や家族の治験への参加意欲を損ね、「コモンズの悲劇」となる可能性がある。[R][R]
アミロイドへの極端に偏った投資（70～80%）
アミロイド仮説への集中が、他の研究を「窒息」させた。
アミロイド仮説愛好家が他の仮説を拒否したせいで、この研究分野が32年遅れたと言っても過言ではない
ハーバード大学医学部
元アルツハイマー病研究者 Rachael Neve [R]
アルツハイマー病の創薬と開発への投資の圧倒的多数はアミロイドとタウに向けられており、その研究努力と投資コストの70～80%はアミロイドプラーク負荷の減少に割り当てられている。(現在は減少)[R]
複数回のアミロイドスキャン、画層検査などを伴うアルツハイマー病の第三相試験の費用は1億ドル（110億円）を超え、3.5億～5億ドル（385～550億円）に達する。[R]
アルツハイマー病の開発費用は抗がん剤の7倍の費用[R]
滞るその他のアルツハイマー病治療研究
運動によってお金を稼ぐ方法が治療薬のようにあれば、企業はずっと前に運動を試験していただろう。
神経心理学社 ローラ・ベイカー[R]
放置される安価なアルツハイマー病ドラッグ
安すぎて開発できず アルツハイマー病治療薬の苦悩：日本経済新聞
www.nikkei.com/article/DGXMZO26317640Q8A130C1000000/
高コストの抗アミロイド療法
非常に高価な薬が多くの人々に投与され、そしてほとんど何の効果を示さないことを私はとても心配している。
ケースウェスタンリザーブ大学
神経学教授ピーターホワイトハウス[R]
ヒト化抗アミロイド抗体（受動免疫療法）は治療を継続的に行う必要があり、長期間にわたって複数回の投与を必要とする場合、治療の費用が高騰化する可能性が高い。
これは貧しい国での人々の利用は望めず、先進国などの裕福な国であっても多くの人に行き渡るのは難しいかもしれない。[R]
文化的、経済的、政治勢力に依存するアルツハイマー病の定義
アルツハイマー病は単一の疾患である可能性は少なく、多因子性によるものである。
アルツハイマー病ではなくアルツハイマー症候群と呼ぶのが適切である。
アルツハイマー病の定義は、文化的、経済的、政治勢力によって変わってしまう。[R]
その他
アミロイド仮説に基づく臨床研究の重なる失敗
アルツハイマー病治療薬が失敗し続けるのはなぜか？
- 誤った病理学的基質の標的化
- 試験期間の短さと被験者の集まりのトレードオフ
- ボランティア評価者の評価のばらつき
- ADAS-Cogの統一化されていない採点方法
- 最適用量の間違った決定
- 遅すぎる治療の開始
- アミロイド標的の間違い
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576861/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30851121