アルツハイマー病アルミニウム仮説再び

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アルミニウムと認知症の関連情報

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概要

至るところにあるアルミニウム

アルミニウムは地球上で最も豊富な金属元素のひとつであり、環境中いたるところに偏在しており日常的に微量を摂取している。

飲料水、加工食品、ベーキングパウダー、幼児用のミルク製品、化粧品、練り歯磨き、制汗剤等

平均的には7-9mgのアルミニウムを摂取している。

Aluminium - Wikipedia
低い溶解性・低い経口毒性?

しかし、多くのアルミニウム化合物は生理的なpHレベルでは溶解せず、そのほとんどは吸収されない。(0.2%)

また血液中に吸収されたアルミニウムも、腎臓機能が正常であれば効率よく排出される。

そのためアルミニウムの毒性は、高濃度に取り込まれた時、または吸入した場合にのみ起こりうると考えられていた。

Aluminum and Alzheimer's Disease.

アルミニウムリスク要因の増加

高まるアルミニウムのリスク評価

現在でもアルミニウムとアルツハイマー病との関連研究は行われており、従来考えられていたものよりもアルミニウムの毒性リスクは高いと考える研究者の指摘が増している。

世界保健機関の食品添加物専門家委員会によるアルミニウムの許容摂取量は7mg/kgだったが、現在では2mg/kgにまで下げられている。欧州食品安全局では1mg/kg

 

アルツハイマー病のアルミニウム仮説批判に関する基礎研究、疫学研究の多くは1990年代に提出されたものでもあるが、単一因子によるアルツハイマー病発症の因果関係を前提としており、脳内アルミニウムの低い解析精度の問題も研究者によって指摘されている。

腸の状態によって異なる吸収率

経口摂取によるアルミニウムの吸収率は最大で0.3%と低い吸収率であると考えられていたが、吸収率は腸管の状態によって異なり、取り込み能力に10倍以上違いが生じうることがわかってきた。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4997813/
血液脳関門透過率の変動

血中のアルミニウムのほとんどは血液脳関門に阻まれるため、わずかしか脳に到達しない。(0.005%)

しかし、アルツハイマー病患者でしばしば見られる複雑な金属ホメオスタシスの不均衡と関連して、アルミニウムの脳への取り込み量が変動するにより神経変死疾患に寄与する可能性が示されている。

Blood-brain barrier flux of aluminum, manganese, iron and other metals suspected to contribute to metal-induced neurodegeneration - IOS Press
The etiology of many neurodegenerative diseases has been only partly attributed to acquired traits, suggesting environmental factors may also contribute. Metal ...

また、脳に達したアルミニウムは排出されるメカニズムをもつ一方で、特定の脳領域に選択的に蓄積される。

特に排出経路(クリアランス経路)に問題がある場合、アルミニウム蓄積は顕著なものとなる。

ラット研究では、脳内に入り込んだアルミニウムの半減期は150日

Aluminium toxicokinetics: an updated minireview.
環境からのアルミニウム摂取量の増加

さらに近年の疫学的研究から、アルミニウム曝露が従来よりも過剰となっていることを示唆する証拠が増加してきている。

The neurotoxicity of environmental aluminum is still an issue
Evidence for the neurotoxicity of extended exposure to low levels of aluminum salts is described using an animal model treated with aluminum at low levels refle...

 

一般的家庭での食品アルミニウム摂取に限っても、欧州食品安全局の基準値1mg/kgを超えることは十分にありえる。

The Health Effects of Aluminum Exposure
Aluminum is regularly taken up with the daily diet. It is also used in antiperspirants, as an adjuvant for vaccination, and in desensitization procedures. In th...
The neurotoxicity of environmental aluminum is still an issue
Evidence for the neurotoxicity of extended exposure to low levels of aluminum salts is described using an animal model treated with aluminum at low levels refle...
ケイ素の保護効果

加えて、アルミニウムとアルツハイマー病の関係性に否定的な論文の多くは飲料水に含まれるケイ素レベルについて考慮されていない。

15年間のコホート研究 飲料水に含まれるアルミニウムの含有レベルが高い地域では認知症リスクの増加と有意に関連する。

しかしケイ素の摂取量が増加すると、この関連性は見られなかった。

Aluminum and silica in drinking water and the risk of Alzheimer's disease or cognitive decline: findings from 15-year follow-up of the PAQUID cohort.
IANA task force on nutrition and cognitive decline with aging.
多くの要因で異なるアルミニウムリスク

その他にも、アルミニウム自体の毒性を高める代謝的、生化学的要因、遺伝子、酸化ストレス、鉄蓄積など多くの要因が関与しており、アルミニウム毒性の理解の複雑さを増させる原因となっている。

はっきりしているのはアルミニウムが神経変性を引き起こす理論的機序は存在し、交絡因子を考慮した疫学研究ではアルミニウムによるリスクの微増が認められている。

 

おそらくアルミニウム単独の低用量曝露によってアルツハイマー病の発症を引き起こす可能性は低い。

しかし複数の要因が重なることでアルミニウムがアルツハイマー病発症因子に寄与すると考えることには、一定の合理性と証拠が存在する。

Aluminum and Alzheimer's disease: after a century of controversy, is there a plausible link?

これまでアルツハイマー病のアルミニウム仮説は境界科学(フリンジサイエンス)と見なされていたが、現在の研究からは非現実的な危険認識とまでは言えないレベルにある。

 

神経変性作用のあるアルミニウム

アルミニウムの脳への経路

アルミニウムのもっとも一般的な曝露源経路は胃腸管であり、吸収率は約0.2%。

いったん塩化アルミニウムが血中に入り込むと、そのほとんどはトランスフェリンに結合する。

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アルミニウム(Al3+)は、トラスフェリンの受容体媒介性エンドサイトーシスを介して血液脳関門を透過し神経系に入り込むことができる。(約0.005%)

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アルミニウムは主に海馬、前頭皮質に蓄積し、酸化ストレスによる損傷、神経細胞死、神経変性疾患の誘導につながる可能性が多くの研究で報告されている。

アルミニウム曝露源

食品

もっとも一般的なアルミニウムの曝露源は食べ物と水。

大豆由来のミルク、茶葉、タイムなどの香辛料、コーヒー豆

ベーキングパウダー

市販牛乳、チーズなどの乳製品

※グラスフェッドミルクでは少ない。

これらは許容されるアルミニウム含有量を超えていることが見出されている。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1750-3841.2011.02064.x

食品からアルミニウム曝露によって、欧州食品安全局の基準値1mg/kgを超えうる。

飲料水

飲料水は食品よりも多くのアルミニウムを含む

Occurrence, exposure, effects, recommended intake and possible dietary use of selected trace compounds (aluminium, bismuth, cobalt, gold, lithium, nickel, silver).

特定の都市では水道水に0.4~1mg/Lと、高濃度のアルミニウムが含まれていたことが報告されている。

甲殻類

河川や海の汚染により甲殻類のアルミニウム汚染が報告されている。

Accumulation and toxicity of aluminium-contaminated food in the freshwater crayfish, Pacifastacus leniusculus | Request PDF
Request PDF | Accumulation and toxicity of aluminium-contaminated food in the freshwater crayfish, Pacifastacus leniusculus | The accumulation and toxicity of a...

調理器具と酸性食品

酸味のあるフルーツなどをアルミニウム製の調理器具で煮沸すると、アルミニウムが溶解し煮沸された液体が高いアルミニウム濃度を示した。

Fimreite, N., Hansen, O. and Pettersen, H.C. (1997) Aluminum Concentrations in Selected Foods Prepared in Aluminum Cookware and Its Implications for Human Health. Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology, 58, 1-7. - References - Scientific Research Publishing
Fimreite, N., Hansen, O. and Pettersen, H.C. (1997) Aluminum Concentrations in Selected Foods Prepared in Aluminum Cookware and Its Implications for Human Healt...

包装容器

食品やドリンクボトルがアルミニウム由来の材質によって貯蔵されている場合、アルミニウムの含有量はそうではない容器と比べて5~7倍高い。

(Duggan et al. 1992)

医薬品

医薬品では多くの塩化アルミニウムが含まれている。

アスピリン、胃酸抑制剤には通常300~600mg/錠のアルミニウムが含まれる。

ワクチン

オキシ水酸化アルミニウム(ミョウバン)はワクチンアジュバントとして広く使用されている。

Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines.
Aluminum in the central nervous system (CNS): toxicity in humans and animals, vaccine adjuvants, and autoimmunity.
The aluminium content of infant formulas remains too high
Recent research published in this journal highlighted the issue of the high content of aluminium in infant formulas. The expectation was that the findings would...

アルミニウムは多発性硬化症の病因と関連する環境因子である可能性。

Elevated urinary excretion of aluminium and iron in multiple sclerosis.

免疫活性促進剤としてアルミニウムを含んだワクチン

制汗剤

脇の下へ使われる制汗剤に含まれるアルミニウムは、塩化アルミニウム形態である場合エストロゲン作用を妨害する可能性がある。

Aluminium, antiperspirants and breast cancer.

アルミニウム含有制酸剤がパーキンソン病の病因に寄与する可能性。

Aluminum-containing antacids as a cause of idiopathic Parkinson's disease.

職業曝露

疫学研究では、溶接機の使用によるアルミニウム吸入の報告がある。

Longitudinal study on potential neurotoxic effects of aluminium: II. Assessment of exposure and neurobehavioral performance of Al welders in the automobile industry over 4 years.

アルミニウム溶接機を使用した労働者では、用量依存性の行動障害が有意に生じた。 (Giorgianni et al., 2012)

吸入

気化されたアルミニウムもその粒子サイズにより毒性が異なり(オリゴマーの高い毒性)アルミニウム曝露の潜在的リスクとなる。

Pulmonary toxicity and fate of agglomerated 10 and 40 nm aluminum oxyhydroxides following 4-week inhalation exposure of rats: toxic effects are determined by agglomerated, not primary particle size.

鉱山・焼却炉・石炭火力発電所

ATSDR - Public Health Statement: Aluminum
Aluminum is the most abundant metal and the third most abundant element, after oxygen and silicon, in the earth's crust. It is widely distributed and constitut...

アルミニウムのリスク増加要因

酸味料

クエン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩は、アルミニウムの吸収スピードを高める可能性がある。

Human health risk assessment for aluminium, aluminium oxide, and aluminium hydroxide.

マルトール・クエン酸

風味剤として使われるマルトールとクエン酸の同時投与は、脳へのアルミニウム蓄積を強力に増強する。

Effect of citric acid and maltol on the accumulation of aluminum in rat brain and bone.

低い血漿マグネシウム・鉄

高いビタミンD

Vitamin D, Essential Minerals, and Toxic Elements: Exploring Interactions between Nutrients and Toxicants in Clinical Medicine
In clinical medicine, increasing attention is being directed towards the important areas of nutritional biochemistry and toxicant bioaccumulation as they relate...

低いカルシウム

低いカルシウムはアルミニウム吸収の増加と骨形成の異常をもたらす。

Toxic and essential metal interactions.

腎疾患

アルミニウムは腎臓では処理されており、重度の腎疾患患者は、毒性レベルの高濃度のアルミニウムを排出することができない。

 

アルミニウムの作用

アルミニウムによるアミロイドβカスケード説

Link between Aluminum and the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: The Integration of the Aluminum and Amyloid Cascade Hypotheses.

鉄との相乗毒性作用

アルミニウム毒性はROS産生と鉄蓄積を介して毒性を増加させる。

鉄キレートは、アルミニウム毒性を有意に軽減する。

Aluminum induces neurodegeneration and its toxicity arises from increased iron accumulation and reactive oxygen species (ROS) production.

アルミニウムの神経毒性はROS産生と鉄蓄積を介しており、アミロイドβ、タウ関連毒性とは無関係であるようである。

Link between Aluminum and the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: The Integration of the Aluminum and Amyloid Cascade Hypotheses.

アルミニウムは鉄などの金属イオンによって、血液脳関門を透過しアルミニウムを脳内へと取り込む。

Blood-brain barrier flux of aluminum, manganese, iron and other metals suspected to contribute to metal-induced neurodegeneration.

アルミニウムは鉄調節タンパク質(IRP2)の分解を阻害することで、細胞内鉄ホメオスタシスを妨げる可能性がある。

Stabilization of iron regulatory protein 2, IRP2, by aluminum.
土壌中のアルミニウム

土壌中に含まれる高濃度の鉄と銅は、アルツハイマー病死亡率と関連する可能性がある。アルミニウムレベルではわずかな正の相関が存在する。

Positive relationship between mortality from Alzheimer's disease and soil metal concentration in mainland China.

カテプシンB活性の低下

アルミニウムはカテプシンBの活性を低下させることによってアミロイドβの分解を減少させる。

Aluminum inhibits proteolytic degradation of amyloid beta peptide by cathepsin D: a potential link between aluminum accumulation and neuritic plaque deposition.

カテプシンBの低下と歯周病によるアルツハイマー病発症への寄与

カテプシンBが歯周病によるアルツハイマー様病態に関与する - 九大
九州大学(九大)は6月22日、歯周病原因菌であるジンジバリス菌(Pg菌)の菌体成分リポ多糖(LPS)を全身に慢性投与することにより誘発されるアルツハイマー様病態の原因酵素を特定したと発表した。

アミロイドβクリアランスの低下

アルミニウム+ガラクトースの投与によるLRP1発現の減少、アミロイドβクリアランスの低下

Altered expression of Abeta metabolism-associated molecules from D-galactose/AlCl(3) induced mouse brain.

酸化ストレスの増加

食事中のアルミニウムは脳内の酸化ストレスを増加させることによってアルツハイマー病の発症に関わる脳内のアミロイドーシス調節に寄与することを示唆する。

Aluminum modulates brain amyloidosis through oxidative stress in APP transgenic mice.

リン酸化タウとの相互作用

Tau in aluminum-induced neurofibrillary tangles.
Aluminum binds to the hyperphosphorylated tau in Alzheimer's disease: a hypothesis.
Aluminum may cause hyperphosphorylation of tau and result in aberrant dislocation to dendrites | Journal of Alzheimer's Disease

PP2A活性の阻害

An aluminum-based rat model for Alzheimer's disease exhibits oxidative damage, inhibition of PP2A activity, hyperphosphorylated tau, and granulovacuolar degeneration.

プレセニリン2変異型の誘導

Metals accelerate production of the aberrant splicing isoform of the presenilin-2.
Aluminum toxicity related to SOD and expression of presenilin and CREB in Bombyx mori.

軸索機能不全

Stable and dynamic microtubules coordinately shape the myosin activation zone during cytokinetic furrow formation
The cytokinetic furrow arises from spatial and temporal regulation of cortical contractility. To test the role microtubules play in furrow specification, we stu...
Aluminum rapidly depolymerizes cortical microtubules and depolarizes the plasma membrane: evidence that these responses are mediated by a glutamate receptor.

 

アルミニウムのメリット?

亜鉛・銅欠乏への保護効果

アルミニウムは亜鉛欠乏によるラットの精巣損傷に対して保護効果をもつ。

Interaction of aluminum with zinc and copper and its effects on pituitary-testicular axis: a histological study.

アルミニウム中毒治療・予防

EDTA

アルミニウム中毒を示した患者へのEDTA点滴投与2g/日

Efficacy of chelation therapy to remove aluminium intoxication.

デフェロキサミン

アルミニウムキレーターであるデフェロキサミンの投与によりアルツハイマー病患者の認知症患者の進行を遅らせる。一重盲検

Intramuscular desferrioxamine in patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Lancet. 1991 Jun 1;337(8753):1304-8. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial

デフェロキサミンは骨に蓄積したアルミニウムを動員させることで、血清アルミニウムを上昇させ認知症を引き起こす可能性がある。

Precipitation of dialysis dementia by deferoxamine treatment of aluminum-related bone disease.

Feralex-G

デフェロキサミンよりも強力なアルミニウム(Al3+)キレーター

A novel trivalent cation chelator Feralex dissociates binding of aluminum and iron associated with hyperphosphorylated tau of Alzheimer's disease.

ケイ素(ケイ酸塩)

液体に含まれるケイ酸塩は、同じ液体に含まれるアルミニウムの毒性作用に対して保護効果を有する。

Human health risk assessment for aluminium, aluminium oxide, and aluminium hydroxide.

シンバスタチン治療

シンバスタチン投与は、アルミニウム曝露させたラットの認知機能および自発運動を改善する。

Modulatory role of simvastatin against aluminium chloride-induced behavioural and biochemical changes in rats.
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