“ALS reversals”: demographics, disease characteristics, treatments, and co-morbidities

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29607695/

オンライン公開：2018年4月2日

www.alsreversals.com/index.html

要旨

目的

筋萎縮性側索硬化症（ALS）「逆転患者」と典型的に進行性のALS患者との間で、人口統計学、疾患特性、治療法、および併存疾患の違いを明らかにする。

方法

過去の出版物、デュークのALSクリニック、自己紹介や他の神経内科医からの紹介、インターネット上で、ALSの逆転の可能性のある症例を見つけた。89例の逆転の可能性のある症例のうち36例は、カルテや文献のレビューで診断が確認され、少なくとも1つの客観的な指標でしっかりとした持続的な改善が見られたため、対象とした。対照群は、Pooled Resource Open-Access ALS Clinical TrialsデータベースとNational ALS Registryの参加者とした。症例と対照群は記述統計を用いて比較された。

結果

ALS逆転例は、男性であること、四肢発症であること、初期進行が早いことが多かった。症例における重症筋無力症（MG）および純粋に下肢運動ニューロン病の有病率は、一般集団におけるこれらの有病率の推定値よりも高かった。クルクミン、ルテオリン、カンナビジオール、アザチオプリン、銅、グルタチオン、ビタミンD、魚油の摂取確率は、症例の方が対照群よりも高かった。

結論

典型的な進行性ALS患者と比較すると、逆転した患者は、人口統計学、疾患特性、治療法が異なっていた。これらの患者の中には、非定型重症筋無力症のような稀な抗体を介したALSの模倣患者もいたかもしれないが、検査や筋電図、家族歴の詳細からは、そのようなことはあり得ないと考えられる。むしろ、我々のデータは、ALSの再燃は疾患抵抗性のメカニズムを評価する必要があり、複数のALSの再燃に関連した治療法はさらなる研究が必要であることを示唆している。

キーワード

筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン病、病勢逆転、疫学、症例対照

序論

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は壊滅的で、ほとんどの場合、致命的な神経変性疾患である。ALSと診断された人が進行を止め、重要な運動機能を回復することは非常に稀である。このような「ALSの逆転現象」を研究することで、これまであまり知られていなかった擬態症候群やALS抵抗性の遺伝的メカニズム、あるいは効果的な治療法が明らかになる可能性がある。本研究では、検証されたALS逆転例をデータベース化し、その人口統計学、疾患特性、治療法、併存疾患を、より典型的な進行性のALS患者と比較した。

方法

データソースとスタディデザイン

これは症例対照研究である。症例の可能性のある患者は、過去の専門家による論文（n = 23)デュークのALSクリニック（n = 3)自己紹介または他の神経科医からの紹介（n = 40)インターネットに掲載された非専門家の逸話（n = 23）から同定された。ALSまたは進行性筋萎縮症（PMA）と診断され、カルテまたは文献レビューにより少なくとも1つの客観的指標で確実で持続的な改善が認められた患者（「ALSの逆転」）を対象とした。ALSと診断された症例は、El Escorial-Revisedおよび/またはAwaji基準(1,2)を満たしていた。逆転は、筋電図(E重症筋無力症)での神経の解離、筋力テストでの筋力の改善、ALS機能評価尺度(ALSFRS-R)での4点以上の改善によって測定された。

いくつかの例では、日常生活動作に特別な改善がみられた患者が含まれていた。例えば、直下時には立つことができなかったが、改善後は数マイル歩けるようになったが、正式に文書化された筋力検査を受けていない患者も含まれている。以前の直下値以下に再発した患者は除外した。

症例の人口統計学、診断、再発、治療、および併存疾患に関する詳細がデータベースにまとめられた。対照群（n = 10,723）は 2016年10月17日にされたPooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials（PRO-ACT）データベースに登録されている患者で、PRO-ACT共同事業のメンバー（Price4Life、Northeast ALS Consortium、ALS Therapy Alliance）がボランティアで提供した。National ALS Registry（n = 6,352）のオンライン自己登録ポータルからの人口統計学的データおよび家族歴データも比較のために利用できた。

統計的分析

統計解析は、JMP® Pro 13.0.0を用いて行われた。カイ二乗分析および2標本のt検定を用いて、症例の人口統計学および疾患特性を対照群と比較した。歩行スコアの進行は、共分散分析を用いてさらに評価した。年齢範囲を比較するためにWilcoxonの順位和検定が用いられた。治療法は、ボンフェローニの補正を用いたロジスティック回帰を用いて比較した。

標準プロトコルの承認、登録、および患者の同意

この研究はデューク大学の機関審査委員会によって承認された。この研究では介入は行われず、保護された健康情報も記録されなかった。リスクが非常に低いため、インフォームドコンセントの放棄が認められた。

結果

診断と逆転

臨床的に確定的なALS（n = 4)臨床的に可能性のあるALS（n = 23)臨床的に可能性のあるALS（n = 2)および進行性筋萎縮症（PMA、n = 7）の合計36例が、文献（n = 16）およびカルテレビュー（n = 20）によって確認された。彼らの診断および逆転に関する情報は、補足表1および2に記載されている。すべての症例で病歴、神経学的検査、筋電図、ALSの可能性が高い擬態のワークアップを行っていた。注目すべきは、運動ニューロン疾患を有する全患者の5%の母集団推定に対して、19%の症例は純粋に下部運動ニューロン症候群を有していたことである(3)。これらの「進行性筋萎縮症」患者は、以前に説明した理由からALSであると考えられている(4)。

最初に低下した後、最大改善までの期間の中央値は12ヶ月（範囲は1～206ヶ月）であった。最後の追跡調査で改善した症例は16例であった。最大改善後に一服した18例のうち、追跡期間中央値は38.5ヵ月（範囲3-295ヵ月）であった。2例（参加者24と26）については、最大改善日が不明であったため、追跡調査期間を決定することはできなかった。疾患の進行を追跡するために採用された手段は、カルテやオリジナルの報告書に記載されている情報に基づいて、症例ごとに異なっていた。1つ以上の客観的な指標で改善した可能性のある症例は、他の指標で悪化が見られた場合には除外された。ALSFRS-Rで改善した症例は12例であった（平均9.6,SD4.7点）。発症から最後の追跡調査までのALSFRS-Rのスコアの推移を図1に示す。徒手筋検査で筋力が改善した症例では、大多数の症例で3肢または4肢の筋力が改善した。筋力が正常に回復した症例は9例、逆転時の筋電図上で活動性除神経が完全に消失した症例は7例であった。

図1. ALSFRS-Rの進行。ALSFRS-Rで測定した改善例は12例であった。このうち10例が図に含まれている（38例はALSFRS-R導入前にALSFRSで初期測定を行い、24例は最大改善日が不明でした）。この図は、これらの10例について、発症から最後の追跡調査までのALSFRS-Rで測定した経時的な経過を示している。参加者5,33,34,35,42,99では、追加の客観的尺度で改善が認められた。ALSFRS（-R）：筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（-改訂）。

人口動態と疾患の特徴

症例と対照群の人口統計学と疾患特性の比較を表1に示す。疾患の進行率はALSFRS-Rの歩行スコアの1年あたりの減点によって測定した。年齢と発症部位をコントロールした後も、対照群と比較して、症例では歩行スコアの進行速度が有意に速かった。

表1. ALS逆転例の人口統計学および疾患特性

表1.ALS逆転の人口統計および疾患特性。

A	ケース	PRO-ACT	統計的検定	結果
発症年齢	50.1（15.3）	53.8（11.8）	t  = 1.89	p  = 0.0588
％男性	80.6	60.3	χ 2 = 6.14	p  = 0.0132
％ 白い	87.5	95.4	χ 2 = 3.36	p  = 0.0669
％ALSの家族歴あり	8.00	15.7	χ 2 = 1.10	p  = 0.2940
％四肢発症	93.9	72.1	χ 2 = 7.80	p  = 0.0052
ウォークスコアの進行率	-1.59（1.81）	−0.991（0.762）	t  = 4.28	p  <0.0001
B	ケース	国立ALSレジストリ	統計的検定	結果
診断時の年齢	50〜59	50〜59	Z  = 2.88	p  = 0.0040
％男性	80.6	60.5	χ 2 = 6.05	p  = 0.0139
％ 白い	87.5	95.2	χ 2 = 3.08	p  = 0.0792
％ALSの家族歴あり	4.00	4.20	χ 2 = 0.003	p  = 0.9594

共存疾患

PRO-ACTもNational ALS Registryも、参加者の併存疾患に関する包括的な情報を持っていない。しかし、重症筋無力症(MG)と診断されたことのある患者の有病率（6%、n=2,34人と35人）は、一般集団の有病率の推定値（0.03%）よりも高かったが、ALSと重症筋無力症(MG)は偶然だけで予測されるよりも高い頻度で共存している可能性がある（5）。

治療法

補足表3には、最大改善時に2人以上の症例が使用した治療法についての情報が含まれており、その治療法を受ける確率がPRO-ACT対照群よりも症例の方が有意に高かった。これらの治療法はすべて、アザチオプリンを除いて、カルテレビューで同定された症例のみが使用したものである。年齢および発症部位を調整した後も、クルクミン、アザチオプリン、銅、グルタチオン、ビタミンD、および魚油の服用オッズは、症例の方が対照群よりも有意に高かった。ルテオリンまたはカンナビジオールを使用した患者ではデータが不十分であったため、この調整はできなかったが、発症年齢をコントロールした後も、これら2つの治療を受けるオッズは対照群よりも症例の方が高いままであった。

考察

私たちは初めて、より典型的な進行性のALS患者と比較するために、検証されたALS逆転症例をデータベースにまとめた。症例の人口統計学と疾患特性には対照群と比較していくつかの違いが見られた。これらの違いは2つの対照群に渡って持続しており、以前に発表されたALS再燃に関するデータと一致している(6)。この研究で使用されたALS逆転の定義は、以前の定義とは異なることに注意することが重要である。この新しい定義では、ALSFRS-Rのスコアが記録されていなくても、有意な改善を示した患者を含めることができるようになった。例えば、ALSFRS-Rのスコアがない患者のうちの1例は、17年間の依存症の後に人工呼吸器を外し、別の患者は1年間の四肢麻痺の後に歩行を開始した。私たちの新しい定義では、ALSが典型的に進行性のALS患者では、ALSFRS-Rと筋力の小さな一過性の改善は珍しいことではないので、改善は頑健で持続的であることも必要とされている(6,7)。PRO-ACTデータベースを用いたALSの逆転に関するこれまでの研究では、他のアウトカム指標のデータがなくALSFRS-Rの改善を解釈するのが困難であること、ALS類似疾患のワークアップを確認する情報がないことなどが懸念されていた。ALSFRS-Rで改善が認められた患者の大部分は、筋力検査や他のアウトカム指標でも改善が認められていた。また、すべての症例でALS類似疾患の検査に関する情報が得られていた。ほとんどの患者が広範囲の画像検査、筋電図/神経伝導検査、検査室での検査を受けていたが、これらは症例によって大きく異なっていた。

考えられる仮説としては、我々の症例の中には誤診があり、非常に稀な抗体介在性ALS擬態症候群（8-14）を呈していたのではないかというものがある。我々の症例では重症筋無力症の併存率が高く、アザチオプリンの使用率が高かったことから、この考えが支持されたのかもしれない。例えば、参加者34は、免疫調節に反応して血清陽性の重症筋無力症と診断された。彼は2年後、反復的な神経刺激の減少がないにもかかわらず、筋電図上では神経の変性と再神経化の徴候を伴う、上向きの足底反射、仮性支柱障害、手足の活発な腱反射を発症した後、ALSと診断された。参加者35人は、眼瞼下垂、構音障害、嚥下障害、脱力感の亜急性期エピソードの後に重症筋無力症と診断されたが、2ヵ月以内に完全に消失した。30-40年後、広範囲の萎縮、脱力感（上肢の遠位部が大きい)筋電図上の変性と再神経の徴候からPMAと診断された。しかし、重症筋無力症とALSは偶然だけではなく予想以上の頻度で併発する可能性がある(5)。我々の症例のほとんどで、変動性や眼球脱力感の欠如、上肢運動ニューロン徴候の存在、筋電図上の除神経の存在は、重症筋無力症だけでは説明がつかないことを強く主張している(15,16)。我々の症例と対照群ではALSの家族歴が類似していることから、これらの症例の一部が誤診された可能性をさらに否定するものである。

クルクミン、ルテオリン、カンナビドール、アザチオプリン、銅、グルタチオン、ビタミンD、魚油の摂取率は対照群よりも症例群の方が高かった。対照群のカンナビジオールについては、報告または選択バイアスが存在した可能性がある。関連性は因果関係を証明するものではない。しかし、ここで同定された8つの治療法は、ALSに影響を与える可能性のあるメカニズムを持っているため、特に興味深いものである。例えば、ルテオリン、グルタチオン、ビタミンDは酸化ストレスを減少させ、魚油、カンナビジオール、アザチオプリンは炎症を減少させる(17-22)。さらに、ここで同定された各治療法は、少なくとも2つの逆転に時間的に関連していた。これらの治療法は前向きの研究でさらに評価されるべきである。

最後に、我々の症例には疾患抵抗性をもたらす遺伝的差異がある可能性がある。これについては、HIVのエリートコントローラーにおける前例があり、その発見がHIV患者に対する有効な治療法であるマラビロクの開発につながった(23)。1つの可能性としては、これらの患者の中には、再保存が強化されるような突然変異を持っている人がいることが考えられる。このことは、我々の症例に多く見られた純粋な下肢運動ニューロン疾患に特に有効であるかもしれない。私たちは、ALSの逆転行患者について全ゲノムシークエンシングを行い、典型的なALSの進行を示す患者と遺伝的に異なるかどうかを判断することを計画している。ALSの逆転移をよりよく理解することで、逆転移がより頻繁に起こるようになることを期待している。

補足表3：ALS逆転で使用された治療法

略語　ALS=筋萎縮性側索硬化症、N/A=利用不可

最大改善時に症例が使用した独立した薬やサプリメントは153種類で、その中には2つ以上の治療法で使用された36種類の治療法が含まれていた。これら36の治療法のうち8つの治療法については、参加者が服用している確率が対照群よりも症例の方が高かった。参加者が使用した投与量は利用可能な限り記載されている。治療期間に関する情報は入手できなかった。