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αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

レビー小体型認知症・パーキンソン病・多系統萎縮症

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αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

概要

脳に必要なαシヌクレイン

αシヌクレインは脳が正常に機能するために重要な役割をもつタンパク質。その機能はよく理解されていないが近年多彩な作用を有することが報告されている。

しかし、αシヌクレインの過剰な脳への蓄積は、パーキンソン病、レビー小体型認知症などの神経変性疾患を引き起こす要因となると考えられている。

αシヌクレインの役割

αシヌクレインは、一般に神経細胞の軸索終末に蓄積するシナプス小胞の供給を維持する役割を果たしていることが示唆されており、そのことからドーパミンなどの神経伝達物質の放出の調節に関わる可能性がある。

また細胞骨格を維持するための微小管構造の動きにおいても役割を果たす可能性がある。

ghr.nlm.nih.gov/gene/SNCA

αシヌクレインの部位

αシヌクレインは心臓、筋肉などの組織には少量存在し、脳に最も豊富に存在する。

αシヌクレインは神経細胞内のサイトゾルの約1%を占めており、主に新皮質、海馬、黒質、視床、小脳で発現されている。

ミトコンドリア

αシヌクレインはまた、嗅球、海馬、線条体、視床ニューロンのミトコンドリアにも局在しており、細胞質ゾルにおいても豊富に存在する。

大脳皮質と小脳では細胞質ゾルには豊富に存在するが、ミトコンドリア内のαシヌクレインは少ない。

ミトコンドリア内膜に存在するαシヌクレインは用量依存的に複合体Ⅰ活性を阻害することが示されており、ニューロン変性の潜在的因子であることが示唆される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19429081

αシヌクレインの役割

  • 脂質酸化からの保護・膜脂質の組織化
  • 血糖値の調節
  • カルモジュリン活性の調節
  • 分子シャペロン
  • 多価不飽和脂肪酸レベルの維持
  • 小胞の抗酸化剤
  • 神経分化
  • ドーパミン生合成の調節
  • 小胞輸送の調節

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5122110/

αシヌクレインと相互作用するタンパク質

チューブリン
レビー神経炎を含むパーキンソン病脳においてチューブリンとαシヌクレインの結合が同定されている。

環境毒素がチューブリンの微小管への集合を破壊することによりαシヌクレイン凝集が引き起こされる可能性がある。

パーキン

LRRK2

ドーパミン受容体

シンフィリン

ホスホリパーゼ

ユビキチン

αシヌクレイン凝集阻害剤

カフェイン

αシヌクレイン凝集防止

カフェインはすべてのアデノシン受容体に拮抗し、αシヌクレインの凝集を防止する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4962431/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26167732

摂取量と保護効果の比例

メタアナリシス パーキンソン病リスクの減少とカフェイン摂取量には直線的な用量依存関係がある。コーヒー1日3杯で保護効果が最大化した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23879665/

カフェイン

朝と昼摂取 一回半錠からスタート、コーヒーと併用または食後

昼以降は摂取しない。

ミリセチン/Myricetin

αシヌクレインの凝集を阻害

ミリセチンおよびロズマリン酸は、αシヌクレインのオリゴマー化および二次凝集物への集積を阻害し、αシヌクレインの神経毒性を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26016728

食品に多く含まれるミリセチン

ミリセチンは、ぶどう、ベリー、果物、野菜、ハーブなど多くの植物に含まれるフラボノイド。クルミ、赤ワインに豊富に含まれている。

食品に含まれるミリセチン(100g中)

14.7mg キャベツ

9.74mg   サツマイモの葉、生

8.08 mg  パセリ、生

6.25mg  ブロッコリー

4.33 mg  クランベリー、生

2.60 mg  ブロードバン、未熟種子、生

1.47 mg ブルーベリー、冷凍、無糖

分解されやすい

ミリセチンは高温に弱く、ph条件に敏感であるため分解の影響を受けやすい。

加工食品や保存によって利用可能な濃度に影響を及ぼすことが知られている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772053/

ゲロプロテクト(ミリセチン)

一日1~2錠 朝または昼

ロズマリン酸/Rosmarinic acid

αシヌクレイン原繊維の形成阻害効果 強い順 in vitro

1. タンニン酸 = ノルジヒドログアレア酸 = クルクミン = ロスマリン酸 = ミリセチン

2. > ケンペロール=フェルラ酸

3. >(+) – カテキン=( – ) – エピカテキン

4. > リファンピシン = テトラサイクリンの順

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16524383/

ロズマリン酸含有量(100g中)

乾燥セージ 610mg

乾燥オレガノ 154mg

乾燥ペパーミント 1734mg

乾燥ローズマリー 987mg

乾燥スペアミント 900mg

乾燥バジル 308mg

ローズマリーリーフ

一回二錠 朝、昼摂取

テアフラビン(発酵紅茶成分)

αシヌクレイン原繊維形成の阻害

発酵紅茶の主要成分であるテアフラビンはアミロイドβおよびαシヌクレイン原繊維の形成を阻害

テアフラビンはEGCGとは異なる作用でアミロイドβフィブルリルを非毒性の凝集体に改変する。EGCGと比較して酸化の影響を受けにくく、酸化条件下では効力が増した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22054421

紅茶でパーキンソン病発症リスクが減少

シンガポールの疫学調査 緑茶の摂取はパーキンソン病のリスクとは無関係であったが、紅茶の摂取はカフェイン以外の成分が、パーキンソン病の発症リスク低下と相関していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18156141

テアフラビン標準化エキス

クルクミン

クルクミンの多彩な効果

パーキンソン病におけるクルクミンの複数の薬学的可能性

www.eurekaselect.com/112659/article

αシヌクレインの毒性緩和

クルクミンはαシヌクレイン誘導性の毒性を緩和し、細胞内の活性酸素種を低下させ、細胞をアポトーシスから保護する。in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20433710

抗炎症・抗酸化・鉄沈着防止

クルクミンはパーキンソン病動物モデルの炎症促進性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、およびIL-1α)、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)、ならびに内在性アポトーシスの調節分子のLPS誘導性アップレギュレーションを阻害した。

グルタチオン系の有意な改善ももたらし、ドーパミン作動性ニューロンにおける鉄沈着を防止した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29027056

クルクミン

バイカレイン(Scutellaria baicalensis)

スクテラリア・バイカレンシスは神経変性の未来の薬?

コガネバナ(Scutellaria baicalensis)の根に含まれるバイカレイン(baicalein)は、インビトロでニューロンのアミロイド凝集を強く阻害し、アミロイド沈着物を溶解する。

強力な抗酸化作用および抗炎症作用を発揮し、抗けいれん、抗不安薬および軽度の鎮静作用も示す。

またバイカレインとオロキシリンAは加齢および神経変性の動物モデルにおいて、認知および自閉症の機能を著しく向上させた。

さらにもうひとつのフラボン、wogoninが脳組織の再生を刺激し、神経前駆細胞の分化を誘導することが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21222632

αシヌクレインのオリゴマー形成阻害

バイカレインはin vitroでαシヌクレインモノマーのオリゴマー形成を防ぐ。

バイカレインはパーキンソン病モデルマウスにおいて、 アルファシヌクレインオリゴマーの形成を部分的に阻害し蓄積の進行を防止する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27425033

スカルキャップ

リグナン化合物(ホノキオール)

リグナン化合物ホノキオール(マグノリア樹皮/Magnolia Officinalis に含まれる成分のひとつ)は天然化合物の中で異常型αシヌクレイン(αS A53T)に対してもっとも高い結合スコアを示した。ミリセチンも同様の結合作用を示した。in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5983024/

en.wikipedia.org/wiki/Honokiol

リローラ(マグノリアとキハダの混合物)

その他

サフラワー/Safflower

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26906725

NDGA(Nordihydroguaiaretic Acid)

チャパラル/Chaparral 

南米の砂漠に生息するクレオソートブッシュに含まれるポリフェノール

スクテラリン(タイパンヘビの毒酵素)

ヘビ(タイパン)の毒から単離された酵素

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579311002122

スクアラミン(アイザメの肝臓酵素)
スクアラミンアイザメの肝臓に含まれる抗生物質として発見された。

スクアラミンがin vivo、in vitroにおいて、初期段階での脂質誘導性のαシヌクレイン凝集を有意に阻害し毒性を劇的に低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5307473/

ヘスペリジン
ケルセチン
ルチン