αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

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レビー小体型認知症・パーキンソン病・多系統萎縮症

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レビー小体型認知症 15のアプローチと65の治療方法

αシヌクレインの機能・凝集阻害剤

概要

脳に必要なαシヌクレイン

αシヌクレインは脳が正常に機能するために重要な役割をもつタンパク質。その機能はよく理解されていないが近年多彩な作用を有することが報告されている。

しかし、αシヌクレインの過剰な脳への蓄積は、パーキンソン病、レビー小体型認知症などの神経変性疾患を引き起こす要因となると考えられている。

αシヌクレインの役割

αシヌクレインは、一般に神経細胞の軸索終末に蓄積するシナプス小胞の供給を維持する役割を果たしていることが示唆されており、そのことからドーパミンなどの神経伝達物質の放出の調節に関わる可能性がある。

また細胞骨格を維持するための微小管構造の動きにおいても役割を果たす可能性がある。

SNCA gene
αシヌクレインの部位

αシヌクレインは心臓、筋肉などの組織には少量存在し、脳に最も豊富に存在する。

αシヌクレインは神経細胞内のサイトゾルの約1%を占めており、主に新皮質、海馬、黒質、視床、小脳で発現されている。

ミトコンドリア

αシヌクレインはまた、嗅球、海馬、線条体、視床ニューロンのミトコンドリアにも局在しており、細胞質ゾルにおいても豊富に存在する。

大脳皮質と小脳では細胞質ゾルには豊富に存在するが、ミトコンドリア内のαシヌクレインは少ない。

ミトコンドリア内膜に存在するαシヌクレインは用量依存的に複合体Ⅰ活性を阻害することが示されており、ニューロン変性の潜在的因子であることが示唆される。

alpha-Synuclein is differentially expressed in mitochondria from different rat brain regions and dose-dependently down-regulates complex I activity. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2009 May 1;454(3):187-92. doi: 10.1016/j.neulet.2009.02.056. Epub 2009 Feb 28. Research Support, Non-U.S. Gov't

αシヌクレインの役割

  • 脂質酸化からの保護・膜脂質の組織化
  • 血糖値の調節
  • カルモジュリン活性の調節
  • 分子シャペロン
  • 多価不飽和脂肪酸レベルの維持
  • 小胞の抗酸化剤
  • 神経分化
  • ドーパミン生合成の調節
  • 小胞輸送の調節
Alpha-synuclein structure, functions, and interactions
At present, when a clinical diagnosis of Parkinson's disease (PD) is made, serious damage has already been done to nerve cells of the substantia nigra pars comp...

αシヌクレインと相互作用するタンパク質

チューブリン
レビー神経炎を含むパーキンソン病脳においてチューブリンとαシヌクレインの結合が同定されている。

環境毒素がチューブリンの微小管への集合を破壊することによりαシヌクレイン凝集が引き起こされる可能性がある。

パーキン

LRRK2

ドーパミン受容体

シンフィリン

ホスホリパーゼ

ユビキチン

αシヌクレイン凝集阻害剤

カフェイン

αシヌクレイン凝集防止

カフェインはすべてのアデノシン受容体に拮抗し、αシヌクレインの凝集を防止する。

Potential Role of Caffeine in the Treatment of Parkinson’s Disease
Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease, affecting 1% of the population over the age of 55. The unde...
Understanding Caffeine's Role in Attenuating the Toxicity of α-Synuclein Aggregates: Implications for Risk of Parkinson's Disease. - PubMed - NCBI
ACS Chem Neurosci. 2015 Sep 16;6(9):1613-25. doi: 10.1021/acschemneuro.5b00158. Epub 2015 Jul 28.
摂取量と保護効果の比例

メタアナリシス パーキンソン病リスクの減少とカフェイン摂取量には直線的な用量依存関係がある。コーヒー1日3杯で保護効果が最大化した。

Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Geriatr Gerontol Int. 2014 Apr;14(2):430-9. doi: 10.1111/ggi.12123. Epub 2013 Jul 23. Meta-Analysis

 

カフェイン

朝と昼摂取 一回半錠からスタート、コーヒーと併用または食後

昼以降は摂取しない。

 

ミリセチン/Myricetin

αシヌクレインの凝集を阻害

ミリセチンおよびロズマリン酸は、αシヌクレインのオリゴマー化および二次凝集物への集積を阻害し、αシヌクレインの神経毒性を低下させる。

Phenolic compounds prevent the oligomerization of α-synuclein and reduce synaptic toxicity. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2015 Sep;134(5):943-55. doi: 10.1111/jnc.13180. Epub 2015 Jun 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
食品に多く含まれるミリセチン

ミリセチンは、ぶどう、ベリー、果物、野菜、ハーブなど多くの植物に含まれるフラボノイド。クルミ、赤ワインに豊富に含まれている。

食品に含まれるミリセチン(100g中)

14.7mg キャベツ

9.74mg   サツマイモの葉、生

8.08 mg  パセリ、生

6.25mg  ブロッコリー

4.33 mg  クランベリー、生

2.60 mg  ブロードバン、未熟種子、生

1.47 mg ブルーベリー、冷凍、無糖

分解されやすい

ミリセチンは高温に弱く、ph条件に敏感であるため分解の影響を受けやすい。

加工食品や保存によって利用可能な濃度に影響を及ぼすことが知られている。

Myricetin: A Dietary Molecule with Diverse Biological Activities
Myricetin is a common plant-derived flavonoid and is well recognised for its nutraceuticals value. It is one of the key ingredients of various foods and beverag...

 

ゲロプロテクト(ミリセチン)

一日1~2錠 朝または昼

 

ロズマリン酸/Rosmarinic acid

αシヌクレイン原繊維の形成阻害効果 強い順 in vitro

1. タンニン酸 = ノルジヒドログアレア酸 = クルクミン = ロスマリン酸 = ミリセチン

2. > ケンペロール=フェルラ酸

3. >(+) – カテキン=( – ) – エピカテキン

4. > リファンピシン = テトラサイクリンの順

Antioxidant compounds have potent anti-fibrillogenic and fibril-destabilizing effects for alpha-synuclein fibrils in vitro. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2006 Apr;97(1):105-15. Epub 2006 Mar 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
ロズマリン酸含有量(100g中)

乾燥セージ 610mg

乾燥オレガノ 154mg

乾燥ペパーミント 1734mg

乾燥ローズマリー 987mg

乾燥スペアミント 900mg

乾燥バジル 308mg

ローズマリーリーフ

一回二錠 朝、昼摂取

 

テアフラビン(発酵紅茶成分)

αシヌクレイン原繊維形成の阻害

発酵紅茶の主要成分であるテアフラビンはアミロイドβおよびαシヌクレイン原繊維の形成を阻害

テアフラビンはEGCGとは異なる作用でアミロイドβフィブルリルを非毒性の凝集体に改変する。EGCGと比較して酸化の影響を受けにくく、酸化条件下では効力が増した。

Black tea theaflavins inhibit formation of toxic amyloid-β and α-synuclein fibrils. - PubMed - NCBI
Biochemistry. 2011 Dec 13;50(49):10624-36. doi: 10.1021/bi2012383. Epub 2011 Nov 16. Research Support, Non-U.S. Gov't
紅茶でパーキンソン病発症リスクが減少

シンガポールの疫学調査 緑茶の摂取はパーキンソン病のリスクとは無関係であったが、紅茶の摂取はカフェイン以外の成分が、パーキンソン病の発症リスク低下と相関していた。

Differential effects of black versus green tea on risk of Parkinson's disease in the Singapore Chinese Health Study. - PubMed - NCBI
Am J Epidemiol. 2008 Mar 1;167(5):553-60. Epub 2007 Dec 20. Research Support, N.I.H., Extramural

テアフラビン標準化エキス

クルクミン

クルクミンの多彩な効果

パーキンソン病におけるクルクミンの複数の薬学的可能性

The Multiple Pharmaceutical Potential of Curcumin in Parkinson's Disease
Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases in the elderly. In recent yearsincreasing evidence supports the phar...
αシヌクレインの毒性緩和

クルクミンはαシヌクレイン誘導性の毒性を緩和し、細胞内の活性酸素種を低下させ、細胞をアポトーシスから保護する。in vitro

Curcumin reduces alpha-synuclein induced cytotoxicity in Parkinson's disease cell model. - PubMed - NCBI
BMC Neurosci. 2010 Apr 30;11:57. doi: 10.1186/1471-2202-11-57. Research Support, Non-U.S. Gov't
抗炎症・抗酸化・鉄沈着防止

クルクミンはパーキンソン病動物モデルの炎症促進性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、およびIL-1α)、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)、ならびに内在性アポトーシスの調節分子のLPS誘導性アップレギュレーションを阻害した。

グルタチオン系の有意な改善ももたらし、ドーパミン作動性ニューロンにおける鉄沈着を防止した。

Curcumin affords neuroprotection and inhibits α-synuclein aggregation in lipopolysaccharide-induced Parkinson's disease model. - PubMed - NCBI
Inflammopharmacology. 2018 Apr;26(2):349-360. doi: 10.1007/s10787-017-0402-8. Epub 2017 Oct 12.

クルクミン

 

バイカレイン(Scutellaria baicalensis)

スクテラリア・バイカレンシスは神経変性の未来の薬?

コガネバナ(Scutellaria baicalensis)の根に含まれるバイカレイン(baicalein)は、インビトロでニューロンのアミロイド凝集を強く阻害し、アミロイド沈着物を溶解する。

強力な抗酸化作用および抗炎症作用を発揮し、抗けいれん、抗不安薬および軽度の鎮静作用も示す。

またバイカレインとオロキシリンAは加齢および神経変性の動物モデルにおいて、認知および自閉症の機能を著しく向上させた。

さらにもうひとつのフラボン、wogoninが脳組織の再生を刺激し、神経前駆細胞の分化を誘導することが示されている。

Flavones from root of Scutellaria baicalensis Georgi: drugs of the future in neurodegeneration? - PubMed - NCBI
CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011 Mar;10(2):184-91. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
αシヌクレインのオリゴマー形成阻害

バイカレインはin vitroでαシヌクレインモノマーのオリゴマー形成を防ぐ。

バイカレインはパーキンソン病モデルマウスにおいて、 アルファシヌクレインオリゴマーの形成を部分的に阻害し蓄積の進行を防止する。

Baicalein inhibits α-synuclein oligomer formation and prevents progression of α-synuclein accumulation in a rotenone mouse model of Parkinson's dis... - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta. 2016 Oct;1862(10):1883-90. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.07.008. Epub 2016 Jul 15. Research Support, Non-U.S. Gov't

スカルキャップ

リグナン化合物(ホノキオール)

リグナン化合物ホノキオール(マグノリア樹皮/Magnolia Officinalis に含まれる成分のひとつ)は天然化合物の中で異常型αシヌクレイン(αS A53T)に対してもっとも高い結合スコアを示した。ミリセチンも同様の結合作用を示した。in vitro

Exploring the Structural Diversity in Inhibitors of α-Synuclein Amyloidogenic Folding, Aggregation, and Neurotoxicity
Aggregation of α-Synuclein (αS) protein to amyloid fibrils is a neuropathological hallmark of Parkinson's disease (PD). Growing evidence suggests that extracell...
Honokiol - Wikipedia

リローラ(マグノリアとキハダの混合物)

 

その他

サフラワー/Safflower
Neuroprotective Effects of A Standardized Flavonoid Extract of Safflower Against Neurotoxin-Induced Cellular and Animal Models of Parkinson's Disease. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2016 Feb 24;6:22135. doi: 10.1038/srep22135. Research Support, Non-U.S. Gov't
NDGA(Nordihydroguaiaretic Acid)

チャパラル/Chaparral 

南米の砂漠に生息するクレオソートブッシュに含まれるポリフェノール

スクテラリン(タイパンヘビの毒酵素)

ヘビ(タイパン)の毒から単離された酵素

Inhibition and disaggregation of α-synuclein oligomers by natural polyphenolic compounds
Aggregation of alpha-synuclein (αS) into oligomers is critically involved in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). Using confocal single-molec…
スクアラミン(アイザメの肝臓酵素)
スクアラミンアイザメの肝臓に含まれる抗生物質として発見された。

スクアラミンがin vivo、in vitroにおいて、初期段階での脂質誘導性のαシヌクレイン凝集を有意に阻害し毒性を劇的に低下させる。

From the Cover: PNAS Plus: A natural product inhibits the initiation of α-synuclein aggregation and suppresses its toxicity
Parkinson’s disease is characterized by the presence in brain tissues of aberrant aggregates primarily formed by the protein α-synuclein. It has been difficult,...
ヘスペリジン
ケルセチン
ルチン

オートファジーによるαシヌクレインの除去

アルファシヌクレインクリアランス

αシヌクレインの排出(クリアランス)が、レビー小体型認知症、パーキンソン病の鍵

Antibody-aided clearance of extracellular α-synuclein prevents cell-to-cell aggregate transmission. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2012 Sep 26;32(39):13454-69. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

αシヌクレインのクリアランスは、凝集形態により異なり

・シャペロン媒介性オートファジー、

・マクロオートファジー

・ユビキチン-プロテアソーム系

モノマー、オリゴマー、凝集物、沈着物によって、それぞれ適切なオートファジーによる分解除去を必要とする。

The Interplay between Alpha-Synuclein Clearance and Spreading. - PubMed - NCBI
Biomolecules. 2015 Apr 14;5(2):435-71. doi: 10.3390/biom5020435. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
マクロオートファジーへの抵抗性

αシヌクレイン凝集体は、マクロオートファジーによる分解に抵抗性を示す。

αシヌクレイン凝集体は、オートファゴソームクリアランスを減少させることによって全体のマクロオートファジーを損なう。

Lewy body-like α-synuclein aggregates resist degradation and impair macroautophagy. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2013 May 24;288(21):15194-210. doi: 10.1074/jbc.M113.457408. Epub 2013 Mar 26. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Go...

化合物(一部)

ラパマイシン

オートファジー刺激剤ラパマイシンによってαシヌクレインのクリアランスが増加

Alpha-Synuclein is degraded by both autophagy and the proteasome. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2003 Jul 4;278(27):25009-13. Epub 2003 Apr 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
Selective molecular alterations in the autophagy pathway in patients with Lewy body disease and in models of alpha-synucleinopathy. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2010 Feb 19;5(2):e9313. doi: 10.1371/journal.pone.0009313. Research Support, N.I.H., Extramural
トレハロース

αシヌクレインに対するトレハロースの効果 (A53Tα-Syn)

トレハロースはA53Tα-Synのクリアランスを促進するが、WTα-Syn(野生型)は除去しない。

Effect of trehalose on PC12 cells overexpressing wild-type or A53T mutant α-synuclein. - PubMed - NCBI
Neurochem Res. 2012 Sep;37(9):2025-32. doi: 10.1007/s11064-012-0823-0. Epub 2012 Jun 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
カギカズラ 釣藤鈎(ちょうとうこう)
(Uncaria rhynchophylla)Isorhynchophylline

東アジアで伝統的に神経疾患に使われていた中国漢方薬(Isorhynchophylline)

抑肝散にも含まれる。

チョウトウコウ:新常用和漢薬集/公益社団法人東京生薬協会
公益社団法人東京生薬協会は、優良生薬の確保とその振興を図り、生薬業界の発展向上とあわせて国民の保健衛生の向上に寄与し、公共の福祉に貢献することを目的に活動している団体です。 さらに東京都薬用植物園の管理業務を受託し、薬用植物や生薬・ハーブなどの栽培育成や漢方薬・薬草などに関する情報発信のためのイベントを行っています...

オートファジー誘導剤 分化したヒトドーパミン作動性ニューロンにおける野生型およびA53Tαシヌクレインの発現レベルを低下させる。

Isorhynchophyllineによって誘発されたオートファジーは、mTOR経路とは無関係であったが、Beclin1の機能に依存していた。
Isorhynchophylline, a natural alkaloid, promotes the degradation of alpha-synuclein in neuronal cells via inducing autophagy. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2012 Jan;8(1):98-108. doi: 10.4161/auto.8.1.18313. Epub 2012 Jan 1. Research Support, Non-U.S. Gov't
Chinese Herb Uncaria Rhynchophylla May Treat Parkinson’s Disease
A pilot clinical study has found the Chinese herbal medicine Uncaria rhynchophylla (Gouteng) to be effective in treating Parkinson’s disease.
Corynoxine, a natural autophagy enhancer, promotes the clearance of alpha-synuclein via Akt/mTOR pathway. - PubMed - NCBI
J Neuroimmune Pharmacol. 2014 Jun;9(3):380-7. doi: 10.1007/s11481-014-9528-2. Epub 2014 Feb 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

αシヌクレインのオリゴマー化

DHA/レチノインX受容体

in vitro分析では、DHAは、レチノインX受容体(RXR)の内因性リガンドであり、RXRを介してα-シヌクレインのオリゴマー化が促進することが示唆されている。

Molecular recognition of agonist ligands by RXRs. - PubMed - NCBI
Mol Endocrinol. 2002 May;16(5):987-97. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Docosahexaenoic acid, a ligand for the retinoid X receptor in mouse brain. - PubMed - NCBI
Science. 2000 Dec 15;290(5499):2140-4. Research Support, Non-U.S. Gov't
Polyunsaturated fatty acids including docosahexaenoic and arachidonic acid bind to the retinoid X receptor alpha ligand-binding domain. - PubMed - NCBI
Mol Cell Proteomics. 2004 Jul;3(7):692-703. Epub 2004 Apr 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
ジスキネジアの緩和

重盲検プラセボ対照試験 遅発性ジスキネジア発症の統合失調症患者への12週間のEPA2 g /日投与では一過性の効果が示された。

The effects of eicosapentaenoic acid in tardive dyskinesia: a randomized, placebo-controlled trial. - PubMed - NCBI
Schizophr Res. 2006 May;84(1):112-20. Epub 2006 Apr 24. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

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