アルファリポ酸/αリポ酸(認知症・アルツハイマー・2型糖尿病)

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αリポ酸/チオクト酸

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概要

αリポ酸は、ミトコンドリアでオクタン酸から合成される天然のジオチール化合物であり、ミトコンドリアのエネルギー代謝において重要な役割を果たす。ミトコンドリアは体内でも合成されるが、肉や一部の果物、野菜にも僅かだが含まれている。

ただし、サプリメントや食事などから摂取されたαリポ酸は、ミトコンドリア酵素の補因子としては使用されない可能性を示唆する証拠が増えてきている。その代わりに、強力な抗酸化剤、抗炎症、解毒剤、糖尿病治療薬として薬物療法的な価値をもつ分子メカニズムを備えることが報告されている。

このメカニズムの一つには、直接的な酸化種の補足ではなく、酸化ストレス応答の誘発によって生じる。

食べ物に含まれるαリポ酸はごく少量であるため、αリポ酸の薬力学的効果はサプリメント補給などによって達成されうる。

αリポ酸の吸収

経口摂取されたαリポ酸は、モノカルボン酸輸送体を使って腸内に急速に取り込まれれる。そのため、中鎖トリグリセリドなどと一緒に摂取すると、αリポ酸の吸収が阻害される。

Transepithelial transport of alpha-lipoic acid across human intestinal Caco-2 cell monolayers. - PubMed - NCBI
J Agric Food Chem. 2007 Jun 27;55(13):5253-9. Epub 2007 May 31. Research Support, Non-U.S. Gov't

αリポ酸は腸から血中に急速に取り込まれたあと、素早く脳や、心臓、筋肉組織などに広がる。摂取後1時間で脳に到達し脳のさまざまな領域に蓄積される。

αリポ酸 R体とS体

αリポ酸にはR型とS型の光学異性体が存在するが、天然に存在するαリポ酸はR型であり、体内でもR型のαリポ酸のみが合成される。ただし、αリポ酸の代謝産物であるDHLAにはS型からも合成される。

一般的にサプリメント形態で広く利用されているαリポ酸はR型に加え、製造過程で生じる純粋な化学合成の副産物としてS型が50:50で混在するラセミ体である。

R型のみのαリポ酸サプリメントも一般的に入手できるようになってきている。

吸収率の違い

成分量としてはラセミ体の半分で等価量ととなる。さらにR型のαリポ酸は、S型との混合であるラセミ体と比べて経口の体内吸収率は2倍あることが示されている。

Enantiomer-selective pharmacokinetics, oral bioavailability, and sex effects of various alpha-lipoic acid dosage forms
The present study aimed to examine the enantiomer-selective pharmacokinetics (PK), relative bioavailability (F ), and sex effects of various oral dosage forms o...
S型のメリット

ただし、吸収率を高める工夫のされていいないR型αリポ酸は、低pH環境では、R型αリポ酸同士で重合されやすく吸収率が低下する可能性がある。

S型のαリポ酸は、その重合を妨げることにより安定化を高める可能性がある。

Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta. 2009 Oct;1790(10):1149-60. doi: 10.1016/j.bbagen.2009.07.026. Epub 2009 Aug 4. Review
S型によるR型効果の阻害

その他、S型αリポ酸は体内で、R型αリポ酸のタンパク質、酵素、遺伝子との相互作用などへの重要な作用を阻害する可能性がある。

R型とS型の価格差は同一量では8~9倍だが、吸収率の差が二倍、体内で阻害作用も加わえると、R型とラセミ体の実質的な価格差はほとんど変わらなくなるかもしれない。

αリポ酸の効果

抗酸化作用

αリポ酸酸化型および還元型は抗酸化作用をもつが、特に還元型αリポ酸は最も強力な天然抗酸化物質のひとつ。

酸化型と還元型の両方がさまざまな活性酸素種を除去できるという証拠がある。

  • ペルオキシナイトライト
  • 一酸化窒素
  • ヒドロキシラジカル
  • スーパーオキシド
  • 一重項酸素
  • ペルオキシラジカル
  • 次亜塩素酸
  • 過酸化水素
Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential
Alpha-lipoic acid (LA) has become a common ingredient in multivitamin formulas, anti-aging supplements, and even pet food. It is well-defined as a therapy for p...

in vitroで、直接的な抗酸化剤ととして作用することが示されているが、αリポ酸は生体内で一時的に蓄積し急速に代謝されるため、生体内でフリーラジカルを効果的に除去できるかどうかは疑問符が与えられている。

αリポ酸の抗酸化作用誘発剤
抗酸化作用の促進

αリポ酸は、直接的な抗酸化作用というよりも、内因性の抗酸化物質や抗酸化酵素の取り込み誘導や合成を強化することによって抗酸化状態を維持するという証拠が増えている。

ビタミンCの利用効率を増加

αリポ酸はアスコルビン酸の取り込み能力を高め、内因性のアスコルビン酸レベルの増強させる。

Oxidative stress in the aging rat heart is reversed by dietary supplementation with (R)-(alpha)-lipoic acid. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2001 Mar;15(3):700-6. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
グルタチオンレベルの増加

還元型αリポ酸は、グルタチオンの材料であるシステインをシスチンから還元する。

(R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related loss in GSH redox status in post-mitotic tissues: evidence for increased cysteine requirement for GS... - PubMed - NCBI
Arch Biochem Biophys. 2004 Mar 1;423(1):126-35. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
Nrf2活性

αリポ酸は、老齢ラットのNrf2を活性化させグルタチオンレベルを改善させる。

Decline in transcriptional activity of Nrf2 causes age-related loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3381-6. Epub 2004 Feb 25. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

金属キレート

銅・亜鉛・鉛・水銀

αリポ酸とその代謝物であるジヒドロリポ酸は、金属への結合作用を有する。

αリポ酸は、銅、亜鉛、鉛と結合し、還元型ジヒドロリポ酸は、それらの金属に加え水銀と鉄に結合する。

Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant? - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 1995 Jun 29;50(1):123-6.
セレン

ラットへのαリポ酸投与では、血清セレンレベルは低下するがマンガンはその恒常性に影響を与えることが示されている。

Postmitotic tissue selenium and manganese levels in alpha-lipoic acid-supplemented aged rats. - PubMed - NCBI
Chem Biol Interact. 2008 Feb 15;171(3):306-11. Epub 2007 Oct 10. Research Support, Non-U.S. Gov't
鉄キレート

αリポ酸は脳と肝臓の鉄レベルを低下させることが観察されているが、これは鉄レベルが正常値を超えている場合のみである。

Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral ... - PubMed - NCBI
Redox Rep. 2005;10(1):52-60. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Metal complexing agents as therapies for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2002 Nov-Dec;23(6):1031-8. Review

抗炎症作用

αリポ酸はNF-κBの阻害作用により、抗炎症作用を示す。

alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. - PubMed - NCBI
Free Radic Biol Med. 1995 Aug;19(2):227-50. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review

ヒトでの臨床試験において300mgのラセミ体αリポ酸の投与は、炎症マーカーであるIL-6レベルを15%低下させ、血管内皮機能を改善した。

Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and... - PubMed - NCBI
Circulation. 2005 Jan 25;111(3):343-8. Epub 2005 Jan 17. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

糖尿病

2型糖尿病患者へのラセミ体αリポ酸600mgの4年間にわたる長期投与は、HbA1cを大幅に低下させた。

Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. - PubMed - NCBI
Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2054-60. doi: 10.2337/dc11-0503. Epub 2011 Jul 20. Randomized Controlled Trial

レプチンの増加 肥満抑制

αリポ酸は視床下部のAMPKを抑制し、末梢のAMPKを活性化するレプチンホルモンと類似する作用を示す。

Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2004 Jul;10(7):727-33. Epub 2004 Jun 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

AGEsの阻害 脂質過酸化物の除去

αリポ酸(Nアセチル・システイン、17βエストラジオール、編みのグアニジン)は、AGE受容体RAGEをブロックし、脂質過酸化生成物を減らすことができる。

Advanced glycation endproducts cause lipid peroxidation in the human neuronal cell line SH-SY5Y. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2003 Feb;5(1):25-30. Research Support, Non-U.S. Gov't

アンチエイジング

低下した酸素消費量の増加

αリポ酸を老齢ラットに与えた場合、酸素消費量が189%増加する。しかし若いラットでは104%の増加しか示さず、これは統計的に有意な増加ではなかった。

(R)-alpha-lipoic acid-supplemented old rats have improved mitochondrial function, decreased oxidative damage, and increased metabolic rate. - PubMed - NCBI
FASEB J. 1999 Feb;13(2):411-8. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
加齢によるグルタチオン低下の改善

αリポ酸は、加齢による還元型と酸化型グルタチオンの比率の変化を改善する。

(R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related loss in GSH redox status in post-mitotic tissues: evidence for increased cysteine requirement for GS... - PubMed - NCBI
Arch Biochem Biophys. 2004 Mar 1;423(1):126-35. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

認知症・アルツハイマー病

Erratum to “Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer type dementia” [Arch. Gerontol. Geriatr. 32 (2001) 275–282]
Lipoic acid as a novel treatment for Alzheimer's disease and related dementias
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that destroys patient memory and cognition, communication ability with the social…
臨床研究

600mg/日のアルファリポ酸を投与、軽度認知症(ADAScog <15)の患者では進行が非常にゆっくりと進行した。(ADAScog:+ 1.2ポイント/年、MMSE:-0.6ポイント/年)

Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer's disease--a 48 months follow-up analysis. - PubMed - NCBI
J Neural Transm Suppl. 2007;(72):189-93. Clinical Trial; Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Lipoic acid as a novel treatment for Alzheimer's disease and related dementias. - PubMed - NCBI
Pharmacol Ther. 2007 Jan;113(1):154-64. Epub 2006 Sep 20. Case Reports; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

アルツハイマー病患者126人へのαリポ酸投与(600mg/日)

2型糖尿病を有するアルツハイマー病患者では、より認知機能の低下が著しく鈍化し、MMSEスコアを16ヶ月で43%改善させた。

The Effect of Lipoic Acid Therapy on Cognitive Functioning in Patients with Alzheimer's Disease
Diabetes mellitus (DM) is an important risk factor for Alzheimer's disease (AD). Most diabetic patients have insulin resistance (IR) that is associated with com...
アセチルコリンの増加

αリポ酸は、コリンアセチルトランスフェラーゼを活性化させることで、アセチルコリン産生を増加させる。

Regulation of the activity of choline acetyl transferase by lipoic acid. - PubMed - NCBI
Mol Cell Biochem. 2000 Oct;213(1-2):61-3.
血管機能の改善

in vitroにおいて、ヒト大動脈内皮細胞へのαリポ酸とビタミンC処置は、NO合成とcGMPを高めることが観察された。この効果は用量依存的であった。

Lipoic acid and vitamin C potentiate nitric oxide synthesis in human aortic endothelial cells independently of cellular glutathione status. - PubMed - NCBI
Redox Rep. 2002;7(4):223-7. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

ヒト糖尿病患者へのαリポ酸投与は、NOの増加を介して血管拡張が改善されたが、対照グループでは改善を示さなかった。

Beneficial effects of alpha-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relati... - PubMed - NCBI
Free Radic Biol Med. 2001 Jul 1;31(1):53-61.

αリポ酸の摂取

相互作用

アセチル-L-カルニチン

αリポ酸はアセチルLカルニチンとの相乗効果により、mRNAを増加させミトコンドリア機能を高める。

R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine complementarily promote mitochondrial biogenesis in murine 3T3-L1 adipocytes. - PubMed - NCBI
Diabetologia. 2008 Jan;51(1):165-74. Epub 2007 Nov 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
Prevention of free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity by carnitine via reversal of mitochondrial dysfunction. - PubMed - NCBI
Liver Int. 2011 Oct;31(9):1315-24. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02602.x. Epub 2011 Aug 2. Research Support, Non-U.S. Gov't

αリポ酸の安全性

αリポ酸は、糖尿病性神経障害、網膜症の治療薬としてドイツで50年以上用いられている。

αリポ酸の潜在的な副作用は、高用量摂取による金属キレート作用、金属含有酵素郡(インスリン分解酵素、スーパーオキシドディスムターゼなど)の阻害。

αリポ酸を用いた多くの臨床試験が行われており、これまで最大2400mg/日までの用量が、プラセボよりも多い有害な作用は報告されていない。

3週間600mg/日の静脈内投与で、重篤な副作用は示されていない。

Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (... - PubMed - NCBI
Diabetologia. 1995 Dec;38(12):1425-33. Clinical Trial; Comparative Study; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

1800mg/日6ヶ月間の経口投与は、有意な副作用を誘発しなかった。

Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN ... - PubMed - NCBI
Diabetes Care. 1999 Aug;22(8):1296-301. Clinical Trial; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

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