αリポ酸は糖尿病患者をCOVID-19感染から保護する可能性がある

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Alpha-lipoic acid may protect patients with diabetes against COVID-19 infection

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017914/

要旨

COVID-19パンデミックは世界的に急速に拡大しており、薬剤選択は本疾患の罹患率および死亡率にプラスまたはマイナスの影響を与えうる。

α-リポ酸(ALA)は強力な抗酸化物質であり、酸化ストレスを軽減し、核内因子κB(NF-κB)の活性化を阻害する。αリポ酸はADAM17活性を低下させ、ACE2のアップレギュレーションを抑制する。αリポ酸は、いくつかのウイルスに対して抗ウイルス効果を示すことが知られている。αリポ酸はNF-κBの活性化を抑制し、酸化還元反応を緩和することで抗ウイルス効果を示す可能性がある。αリポ酸は細胞内のグルタチオンを増加させ、ヒトの宿主防御を強化する。αリポ酸はATP依存性のK+チャネル(Na+、K+-ATPase)を活性化する。細胞内の増加したK+は、細胞内のpHを上げる。細胞内pHが上昇すると、細胞内へのウイルスの侵入が減少する。αリポ酸は、細胞内pHを上昇させることにより、SARS-CoV-2に対するヒト宿主の防御を増加させることができる。αリポ酸処理は抗酸化レベルを増加させ、酸化ストレスを減少させる。

したがって、αリポ酸は、SARS-CoV-2に対するヒト宿主防御を強化し、重症のCOVID-19患者の治療において重要な役割を果たすことができる。それは、COVID-19の患者における乳酸産生を減少させることにより、細胞損傷を防止することができる。糖尿病患者のインスリンと一緒にαリポ酸を使用することで、SARS-CoV-2に対して相乗効果を示すことができる。糖尿病患者のCOVID-19に対して、αリポ酸治療は有益であると考えている。

拝啓、

新型コロナウイルス病2019(COVID-19)のパンデミックは世界的に急速に拡大しており、薬剤の選択は病的・死亡率にプラスにもマイナスにも影響する可能性がある。α-リポ酸(αリポ酸)は、末梢神経障害の治療に糖尿病患者のほとんどに使用されている。αリポ酸は様々なメカニズムで糖尿病患者のCOVID-19に対する保護効果を発揮すると考えている。ここでは、糖尿病患者におけるCOVID-19感染に対するαリポ酸の保護効果について言及する。

SARS-CoV-2は、SARS-CoVと同様にアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合して細胞内に入る。ACE2は酸性pH値でそのタンパク質分解活性を示す[1], [2]。細胞内へのウイルスの侵入に影響を与える最も重要な特徴は、細胞内pHが低いことである。ウイルスの細胞内への侵入に影響を与える第二の重要な因子は、ACE2レベルである[1], [2]。ACE2がアップレギュレーションされると、ACE2レベルが上昇するため、ウイルス負荷が増加する可能性がある[2]。ADAM17はメタロプロテアーゼであり、ACE2の脱落を引き起こす。ADAM17はACE2を脱落させることでACE2のアップレギュレーションを引き起こす[3]。ADAM17の活性を緩和することで、COVID-19感染が減少する可能性がある(図1)。

図1  SARS-CoV-2が細胞内に侵入して細胞にダメージを与えるメカニズムと、SARS-CoV-2感染に対するαリポ酸の防御機構

略語。αリポ酸、α-リポ酸;ACE2,アンジオテンシン変換酵素2;NKA、Na+、K+-ATPアーゼ;NHE、Na+/H+交換体;MCT、モノカルボン酸トランスポーター;NF-κB、核内因子κB。


αリポ酸は、糖尿病性多発神経症の治療に使用される。インスリン感受性を高め、血糖値を低下させる。αリポ酸は強力な抗酸化物質であり、酸化ストレスを軽減し、核内因子κB(NF-κB)の活性化を抑制する(図1)[4]。αリポ酸は一部のウイルスに対して抗ウイルス効果を示すことが知られている。αリポ酸はNF-κBの活性化を抑制し、酸化還元反応を緩和することで抗ウイルス効果を発揮すると考えられている[5]。αリポ酸は細胞内グルタチオンレベルを上昇させ、コロナウイルス229E株に対するヒト宿主の防御力を強化し、HIV-1の複製を抑制する[6]。また、αリポ酸は試験管内試験環境下でも同様のメカニズムでワクシニアウイルスの増殖を抑制することが報告されており、ポックスウイルスに対しても有効であると考えられている[5]。αリポ酸は水銀、カドミウム、鉛などの金属イオンのキレート化、銅、亜鉛などの酸化還元活性な二価金属イオンの再分配、ビタミンC、Eなどの内因性および外因性抗酸化物質の回復などの効果がある[7]。αリポ酸によるこれらの抗酸化物質レベルの増加は、COVID-19に対する初期防御機構を提供する可能性がある(図1)[6]。Zhongらは、重篤なCOVID-19患者17人にαリポ酸 1200mgを投与した。彼らは、30日間の追跡調査の後、死亡率がプラセボ群よりもαリポ酸群の方が2倍低かったことを報告した[8]。また、αリポ酸はADAM17の活性化を低下させ、NADPHオキシダーゼ活性を阻害することでその効果を発揮する[9], [10]。αリポ酸はACE2のアップレギュレーションを抑制することで、ウイルス負荷を軽減することができる(図1)。インスリン療法はADAM17の活性化を低下させる[11]ので、糖尿病患者ではインスリンとαリポ酸の併用が有力な選択肢となるかもしれない。

ヒドロキシクロロキンは、K+/H+アンチポーターを阻害することで細胞内pHをアルカリ化する[12], [13]。ヒドロキシクロロキンは、K+を細胞内に蓄積させ、H+イオンをミトコンドリアに留まらせます。ヒドロキシクロロキンは、細胞内pHを上昇させ、ACE2の構造を変化させることで、ウイルスの細胞内への侵入を防ぐ[13]。αリポ酸はATP感受性K+チャネル(Na+、K+-ATPase)(NKA)を活性化する。このチャネルは、細胞内に2 K+を、細胞外に3Na+をポンプで送り込む [14], [15]。αリポ酸はこのポンプを活性化し、細胞内のpHを上昇させる(図1)。αリポ酸は、細胞内pHを上昇させることで、SARS-CoV-2に対するヒト宿主の防御力を高めることができる。

血清および組織の乳酸値は、重症のCOVID-19患者において増加する。COVID-19患者では組織の酸素化が不十分であるため、低酸素環境が発生する[2]、[16]。低酸素環境下では、嫌気性解糖経路や乳酸脱水素酵素が活性化し、乳酸産生が増加する[17]。環境中の乳酸値の増加は、環境の低酸素状態を悪化させる。モノカルボン酸トランスポーターは、増加した乳酸をH+イオンとともに細胞内に運ぶ [18]。このイベントは、細胞内pHを緩衝するためにNa+/H+交換体(NHE)を活性化する。NHEは、細胞の外にH+イオンをポンピングしている、Na+は細胞内に移動する[16]、[18]。Ca2+は同時に細胞内に流入する。細胞内のNa+の増加は細胞の腫れや浮腫を引き起こす(図1)。細胞内のCa2+の増加はアポトーシスを刺激し、細胞死を引き起こす[16], [18]。通常、細胞内pHは狭い間隔で維持されている。乳酸の増加はNKAを活性化する[19]が、過剰で一貫して高い乳酸の存在下では、NKAは細胞内pHを上昇させないことがある。乳酸値を下げることは、COVID-19の細胞損傷を減少させる可能性がある[16]。αリポ酸はピルビン酸脱水素酵素を直接活性化し、血清乳酸値を低下させる[20]。αリポ酸は乳酸値を下げることでNHEの活性化を防ぐことができる。αリポ酸は、細胞内のNa+とCa2+の蓄積を防ぐことで、重篤なCOVID-19患者の細胞保護効果を示すことができる(図1)。

結論として、αリポ酸処理は細胞内pHと抗酸化レベルを上昇させ、酸化ストレスを低減させる。したがって、αリポ酸は、SARS-CoV-2に対するヒト宿主の防御を強化し、重症化したCoVID-19の患者の治療において重要な役割を果たすことができる。それは、COVID-19の患者における乳酸産生を減少させることにより、組織および細胞の損傷を防止することができる。糖尿病患者のインスリンと一緒にαリポ酸を使用することで、SARS-CoV-2に対する相乗効果を示すことができる。糖尿病患者のCOVID-19に対してαリポ酸治療は有益であると考えている。

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