オンラインで公開2020年10月7日

要旨

アルツハイマー病の研究は、この疾患の複数の病態や経路についての理解を深めることにつながっている。そのため、アルツハイマー病とその様々なステージは単一療法ではなく、コンビネーションアプローチで最も効果的に治療することが提案されてきたが、コンビネーションアプローチは、非臨床モデルの限界、臨床試験デザインの複雑さ、規制要件の不明確さなど、多くの課題を提示している。2018年5月7～8日に開催されたアルツハイマー病協会研究円卓会議では、アルツハイマー病に対する併用療法のアプローチと課題について議論された。この分野の専門家（学界、産業界、政府）からは、新しい併用療法の開発に向けた道筋の確立に役立つ可能性のある視点が提供された。

キーワード

アルツハイマー病、バイオマーカー、臨床試験、併用療法、研究円卓会議

1. はじめに

アルツハイマー病のコミュニティは、2025年までにアルツハイマー病の効果的な治療法を開発するという世界的な目標を達成することにコミットしている。多くの否定的な単剤療法の第3相試験の結果を受けて、アルツハイマー病とそれに伴う症状を遅らせたり、止めたり、逆転させたりするためには、治療法の組み合わせが必要であるという認識が高まっている。このアプローチの類似薬は、がん、感染症（例：ヒト免疫不全ウイルス（HIV)結核)心臓病などの他の治療分野でも成功している1。1 さらに、神経病理学的、バイオマーカー、遺伝学的研究からのエビデンスは、アルツハイマー病は複数の複雑で重複する病態生理学的経路の相互作用から生じることを示しており、この疾患を効果的に治療するためには、コンビナトリアルアプローチを含む複雑な治療法が必要である可能性を示唆している。

2018年5月7日と8日、アルツハイマー病協会研究ラウンドテーブルは、産学官の専門家によるフォーラムを開催し、コンビネーション療法開発の現状についての見解を共有し、アイデアを議論し、このアプローチを前進させるための道筋を示した。

多くの要因がアルツハイマー病の併用疾患修飾療法の開発を支えている（表1）。

表1　アルツハイマー病に対する疾患修飾併用療法の根拠

• 複数の複雑な生物学的経路がこの疾患に関与している。
• これらの経路内には、幅広い範囲の薬物投与可能なターゲットが存在する。
• 臨床的に意義のある効果を得るためには、複数の経路または2つ（またはそれ以上）の点で同じ経路を標的とすることが必要である。
• 単剤療法は、それ自体が中程度の臨床効果を有するものであっても、組み合わせることにより、相加的または相乗的な効果が得られる場合がある。
• 2種類以上の疾患修飾剤の使用は、各薬剤の投与量をより小さく、より安全な可能性にすることを可能にし得る。
• 生物学的メカニズムの進化に伴い、一連の薬剤の使用、または組み合わせが、疾患の連続性に応じて必要とされる可能性がある。
• 規制当局（食品医薬品局）は、併用療法の概念を支持しており、2つ以上の新薬を併用するための共同開発のためのガイダンスを発表している。
• 臨床医は、多くの疾患の治療のために治療法を組み合わせることに慣れている。

2. アルツハイマー病治療における併用療法の生物学的根拠

一連の病態生理学的変化は、アルツハイマー病症状が現れる何十年も前から始まり、病気の無症候期と症状期の間に予測可能な方法で進行することはよく受け入れられている。2 　1992年に初めて提唱され、現在もアルツハイマー病発症の主要なモデルとなっているアミロイドカスケード仮説は、脳内アミロイドβ（アミロイドβ）プラークの沈着がアルツハイマー病発症の初期段階であることを指摘しており、その結果、高リン酸化タウで構成される神経原線維のもつれの蓄積、シナプスや神経細胞の機能不全や喪失、認知機能の低下を引き起こす。3 , 4 1992年以来、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たす分子や細胞のプロセスの広い範囲の発見は、専門家が当初の仮説を修正し、拡大することを主導してきた。5 , 6 , 7 , 8 遺伝学的研究もまた、アミロイド前駆体タンパク質（APP)タウ、免疫応答と炎症、脂質輸送とエンドサイトーシス、シナプス機能、細胞骨格機能、軸索輸送を含む、アルツハイマー病の基礎となる複雑なメカニズムと生物学的経路についての更なる洞察を提供してきた。9 これらの進展は、本質的にはアミロイドカスケード仮説に拡大鏡を向けたものであり、細胞外アミロイドβ沈着と高リン酸化タウの細胞間蓄積との上流、下流、並行して発生する重要なプロセスを明らかにすることで、豊富な潜在的な新薬ターゲットを明らかにしたのである。これらの新しい標的に対応するように設計された薬剤は、互いに、あるいはアミロイドβおよびタウの蓄積を減少させるように設計された薬剤と併用することで、相加的または相乗的な効果を発揮する可能性があると考えるのが妥当であろう。

アミロイドβ凝集はアルツハイマー病につながるイベントのカスケードを開始する可能性があるが、過去10年間の研究結果では、アルツハイマー病に関連した認知機能低下の発症には他の因子や条件が必要であることが示唆されている。例えば、アミロイドβ沈着と認知機能低下との間の弱い相関は、アルツハイマー病患者やアルツハイマー病陰性者の研究で実証されている10 , 11。10 , 11 さらに、一連の抗アミロイド単剤の臨床試験では、たとえこれらの薬剤がアミロイドの除去に成功したとしても、認知機能の低下の進行を止めることができなかった。どちらの研究も、タウの病理学を含むがこれに限定されない中間的な過程を指摘しており、これらはアミロイドβ沈着と機械論的に関連しているか、あるいはアミロイドβ沈着によって引き金となっている可能性があるが、認知機能の低下にはより直接的な役割を果たす可能性がある。7 , 11 したがって、最近の進展は、アルツハイマー病の初期段階で投与された場合、アデュカヌマブのような抗アミロイド療法が認知機能の低下をある程度制限する可能性があることを示唆しているが、そのような薬剤は、認知機能の低下により直接的な関係を持つプロセスを標的とした薬剤と併用することで、より効果的であることが証明されるかもしれない。

アミロイドβ沈着の下流で起こるタウの病理は神経変性の主要な推進因子であり、認知機能の低下と強く関連していることが確立されているが、抗タウ剤だけで認知機能の低下の進行を食い止めるのに十分かどうかは不明である。アルツハイマー病脳におけるタウの伝播の解析は、タウの伝播は予測可能な段階で起こり、タウ病理の段階は認知障害の程度と強く相関していることを示している12。12 しかし、アミロイドの除去と同様に、病気の進行した段階でのタウの除去は、認知機能障害には無視できるほどの影響を及ぼす可能性がある。10 しかし、タウの高リン酸化、タウの凝集と蓄積の過程、そしてタウが内耳皮質から大脳皮質へと拡散する手段を詳しく調べると、タウの除去と関連して、認知機能障害に効果的に対処できる可能性のある薬物標的の可能性が示唆されるかもしれない。例えば、タウのリン酸化は多くのキナーゼによって媒介されており、これらのキナーゼは薬物標的として成功する可能性がある。14 通常は非常に可溶性の高いタンパク質であるタウが凝集し、不溶性のタウを含む神経原線維のもつれが形成される条件を明らかにすることは、併用療法において最も有利に利用される可能性のある新たな創薬標的を明らかにする可能性が高い。14 , 15 正常な生理学的および病理学的条件下でのタウの機能と挙動をより深く理解することは、アルツハイマー病に最も強く関連するタウの変異体を同定し、標的とする能力を向上させる可能性がある。15

症状が現れるずっと前にアミロイドとタウのレベルが上昇することは、オートファジーや他の経路を介して、タンパク質の分解がうまくいかない原因となる上流のメカニズムを標的とする可能性を示唆しており、その多くは加齢とともに減少する。オートファジーはまた、タウの拡散の加速にも関与している可能性がある16。16 したがって、オートファジーやプロテオスタシスの維持を助ける他の経路を標的とすることは、アルツハイマー病の治療戦略になるかもしれない。17 細胞や動物の研究からのデータは、アミロイドβとタウの凝集がミトコンドリアの機能不全や酸化ストレスを誘発することも示唆しており18,抗酸化物質が認知機能の低下を防ぐことができることを示唆している19。19 しかし、抗酸化物質のヒト試験では、これまでのところ効果は示されていない。同じ介入を組み合わせたアプローチに付加価値を与えるかどうかは、未回答の問題である。

アルツハイマー病リスク遺伝子の研究では、抗タウ剤や抗アミロイド剤との併用が標的となる可能性のあるアミロイドβやタウのクリアランス不良など、疾患に関連する幅広いプロセスも指摘されている7。7 これらには、アルツハイマー病関連の認知機能低下に寄与するプロセスだけでなく、アルツハイマー病に対する防御的なプロセスも含まれている。アポリポ蛋白E（APOE）ε4対立遺伝子が晩発型アルツハイマー病の最強の危険因子であることは十分に確立されており、最近の縦断的画像研究では、非キャリアと比較して、ε4対立遺伝子キャリアはアミロイド沈着を有意に増加させ、その蓄積はより急速な速度で、より早い年齢で発生することが確認されている。20 , 21

アルツハイマー病の病態生物学の根底にある複雑さに加えて、糖尿病、心血管危険因子（高血圧、肥満、喫煙など)外傷性脳損傷、生活習慣因子を含む、アルツハイマー病の修正可能な危険因子の範囲を同定した疫学研究がある。これらの危険因子と、炎症、ミトコンドリア機能不全、アポトーシス、オートファジー、シナプス機能不全などの遺伝学的研究で同定されたものと同様の生物学的メカニズムとの関連性が研究で明らかにされ続けている。Framingham Heart Study心血管疾患（FHS-心血管疾患）リスクスコアを用いて評価される血管疾患リスクは、アミロイドβ病理が存在しない場合にも、アミロイドβ負荷と組み合わせた場合にも、相乗的に認知機能の低下と関連している22。22 血管疾患と認知機能障害との関連は、運動や栄養介入などの生活習慣の修正と組み合わせた薬剤的アプローチなど、いくつかの可能性のある併用療法や予防戦略を示唆している。

3. 目標とする経路を決定する　マウスモデルの価値

トランスジェニックマウスモデルは、アルツハイマー病治療開発のための複数の経路を理解する上で有用であり、臨床現場で効果的な組み合わせを決定するためのロードマップを作成する上で貴重なものとなる可能性がある。これまでのところ、これらのモデルは、例えば、免疫療法の潜在的な価値を示す上で有用であり、23,受動的なアミロイドβおよびタウ免疫化、βおよびγセクレターゼの阻害または調節を含むアミロイドβ減少への多くのアプローチの試験を可能にし、24,APOEを操作するための遺伝子治療アプローチの試験を可能にし、25,および開発中の化合物の副作用の予測を可能にしている。構成的及び条件付き遺伝子削除により、遺伝子操作マウスモデルは、低分子ターゲティングを用いた場合よりも優れた選択性、特異性及び効率で、原理実証の場で潜在的な治療標的を検討することを可能にした。

しかし、これまでのところ、マウスモデルで観察された有効性はヒトでの実験には反映されていない。26 この深刻な限界は、マウスモデルを拒絶するのではなく、マウスモデルを適切に使用し、新しいモデルを開発すること、特に併用療法を試験し、多因子性の病態生理学的プロセスを考慮することを主張している。27 , 28 新しいADモデルは、例えば、マウスの表現型とヒトの表現型の間の重要な違いに対処しなければならず、また、長年にわたってヒトの脳で起こる疾患の漸進的な進行と神経細胞の連結性の破壊をより密接に模倣しなければならない。7 , 28

マウスモデルが、どのような形態のアミロイドβが毒性を持つかを判断したり、様々なメカニズムを標的とした複数の治療法に介入するためのクリティカルウィンドウを定義したりするのに役立つかどうかは、まだ明らかにされていない。治療法は動物の遺伝子構成に基づいて異なる反応を示す可能性があるため、複数のモデルを用いた試験が必要となる可能性がある。例えば、インターロイキン10（IL-10）は、いくつかのマウスモデルでは有益な効果を示すが、他のモデルでは有害な効果を示すことが示されている。29 , 30 複数のモデルで試験を行えば、臨床試験のための投与レジメンを選択する際の信頼性も高まるであろう。マウス以外の動物モデル、ヒト人工多能性幹細胞モデル（iPSCs)複数の細胞タイプからなるヒトオルガノイドも研究されており、ヒトにおける薬物反応をより予測しやすい薬物試験システムを提供する可能性がある。

4. 臨床現場での併用療法の開発

複数のアルツハイマー病経路を成功裏に標的化するためには、アミロイドとタウの蓄積に焦点を当てることを超えて移動する必要がある。これまでに提案された最も先進的なアプローチの中には、2つのアミロイド標的薬（すなわち、βセクレターゼ阻害薬[BACEi]と抗アミロイドβモノクローナル抗体[mアミロイドβ]）の組み合わせがある。現在検討中の他のアプローチには、BACEi+抗アミロイドβ mアミロイドβ+抗TAU mアミロイドβ、抗アミロイドβ mアミロイドβ+抗TAU mアミロイドβ、またはBACEi阻害剤+抗アミロイドβ mアミロイドβ+抗TAU mアミロイドβが含まれる。併用して使用される可能性のある開発初期段階の他の化合物は、タウ、グリア、および他の経路を標的とするもので、タウモジュレーターおよび阻害剤、タウを標的とするRNA干渉およびアンチセンスアプローチ、微小管安定化剤、サイトカインおよびケモカイン阻害剤、グリア表現型モジュレーター（例：TREM2,CX3CR1)ミトコンドリアモジュレーター、フリーラジカル阻害剤、およびAPOE経路を妨害するものを含む血管モジュレーターなどが含まれる。

相加的または相乗効果を有する可能性の高い介入を選択するプロセスには、疾患の病期を考慮しなければならない。アルツハイマー病の初期段階（すなわち、発症の20年以上前）では、アミロイドを単独で標的とする単剤療法が有効であることが証明されるかもしれない。プラーク負荷が増大してくると（発症の約10～20年前)アミロイドプラーク除去剤と可溶性アミロイドβ産生調節剤の併用が必要となるかもしれない;また、バイオマーカーで可溶性タウアイソフォーム産生の増加が示された場合には、タウ産生抑制剤を追加することも考えられる。代謝低下が明らかになると、プラーク除去、神経細胞の保護、タウ産生抑制、タウの播種抑制、脳灌流の改善など、複数の薬剤が適応となる可能性がある。

また、医薬品以外の介入と医薬品を併用することでも利益が得られる場合がある。例えば、運動や食事などの生活習慣の介入は、アルツハイマー病のリスクを減らすのに役立つかもしれない。フィンランドのFinnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability（FINGER）では、食事、運動、認知トレーニング、血管リスクモニタリングからなる多面的な介入により、リスクの高い高齢者の認知機能を改善または維持できることが示唆された31。31 最近では、アルツハイマー病協会は、認知機能低下のリスクが高い高齢者の認知機能を保護するために、複数の行動修正を同時にターゲットにした生活習慣の介入が可能かどうかを評価する2年間の臨床試験である「U.S. POINTER」（U.S. POINTER）を開始した。神経刺激や幹細胞、CRISPR（クラスター化された規則的に間隔を空けられた短いパリンドロミックリピート）遺伝子編集、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた新しいアプローチなどの他の介入は、単剤療法として、または他の治療法と組み合わせて、いつかアルツハイマー病の予防や治療に有益であることが証明されるかもしれない。これらの治療法を進歩させ、疾患経過全体でいつ最も有用であるかを判断するためには、例えば、アルツハイマー病の病理学的マーカーの有無に差があるかどうかなどを判断するために、様々なバイオマーカーを用いて研究集団の特徴をよりよく把握する必要がある。

4.1. 研究集団の選択：いつ介入するか

これらの様々な経路の時間的順序が重複していることから、マルチターゲットの組み合わせは疾患ステージによって異なる可能性があることが示唆されている。32 一次予防のためには、遺伝的および他の修飾可能な危険因子を標的とすることが理想的なアプローチであるかもしれない。病理が誘発された後、皮質タウ病理がアミロイドβに依存していると仮定すれば、アミロイドβ単独を標的とした治療（2つ以上の作用機序が理想的には関与する逐次治療または併用治療）で十分であろう。一旦タウ病変が生じた後は、アミロイドβとタウを標的とした治療の両方が必要であり、場合によっては他の標的を標的とした疾患改善薬との併用も必要であろう。進行性または症候性のアルツハイマー病に対しては、最大の効果を得るためには、下流のイベントや付随する病態を対象とした治療を含む組み合わせがほぼ確実に必要となるだろう。

これまでのところ、アルツハイマー病に対する新しい疾患修飾薬の臨床試験のほとんどは、コリンエステラーゼ阻害薬および/またはメマンチンを服用している参加者を対象に実施されている。後期治療薬を対象とした試験では、通常、治療が数ヵ月間安定している限り、参加者はこれらの薬剤の服用を継続することができる。しかし、これらの薬剤を服用していない人と標準治療を受けている人を同じ試験に含めることは推奨されていない;これらの2つのグループは非常に異なる集団である可能性が高いからである;例えば、標準治療を受けていない人の方が病状が安定している可能性が高い。

併用療法の理想的な設定は、現在は障害がないが、バイオマーカーでアルツハイマー病の病理学的証拠を示している患者である可能性が高い。例えば、プラーク消去免疫療法と産生を阻害する薬剤との併用は、このハイリスク集団において有効であることが証明される可能性があり、また、経口薬の長期使用による予防の忍容性と手頃な価格を改善することができる。

4.2. 併用療法の臨床試験の設計

これまでのアルツハイマー病に対する疾患修飾薬の臨床試験のほとんどは、標準的な対症療法の有無にかかわらず、単一の活性薬とプラセボを比較した単剤療法試験であった。対照的に、併用療法は、アドオン、コンビネーション、シーケンシャルのいずれかのデザインで試験が行われている。アルツハイマー病の疾患修飾薬はまだ承認されていないため、現在のアドオンデザインでは、対症療法を受けている患者を対象に、新しい薬剤とプラセボを比較している。病期によっては、参加者全員に安定した背景療法を受けさせることの利点があり、アドオン試験では安定した標準療法を受けることで疾患修飾効果を検出できる可能性があるが、背景療法を変更すると、このような試験の解決力が低下する。

未承認薬の併用試験は可能であるが、特にどちらの化合物も十分に研究されていない場合には困難である。最も効率的な併用試験のタイプは、2つのアーム（すなわち、併用対プラセボ）を持つことであろう。しかし、この種の試験では、有害事象の原因が隠蔽され、相乗効果や干渉を見分けることができない可能性がある。要因設計の方がはるかに有益である。2つ以上の群を有する標準的な無作為化比較試験と比較して、要因デザインは同じサンプルサイズでより多くの質問に答えることができる。例えば、要因計画は、相加的な治療効果と相乗的な治療効果の証拠を提供することができる。

概念実証研究のために提案されている試験デザインの1つは、2×2階調デザインで1,000人の参加者を登録し、各群250人の参加者で2年間の試験を行うというものである。このタイプの試験に登録された患者は、A剤+プラセボ、B剤+プラセボ、A剤+B剤、またはプラセボ+プラセボに無作為に割り付けられる。33 前臨床後期または初期症状期の参加者（例えば、自覚的認知機能低下とアルツハイマー病病理のバイオマーカー証拠を有する人）を対象とした試験では、アウトカム指標にはバイオマーカーと認知が含まれる。

5. 併用療法を進展させるための機会

臨床試験は伝統的に、各試験ごとに個別にインフラを構築し、試験終了時にそれを解体し、次の試験に向けてインフラを再構築することで実施されてきた。このアプローチは非効率的であるだけでなく、異なるプロトコルや異なる結果指標を使用しているため、試験間の結果を分析する能力が制限されている。

5.1. 適応性のある試験プラットフォーム

European Prevention of Alzheimer’s Dementia Consortium（EPAD）は、概念実証試験のためのインフラストラクチャー、複数のアームを持つ単一のマスタープロトコル（共通の機関審査委員会を含む)共有のプラセボを備えた適応性の高いプラットフォームで構成されている。このプラットフォームは併用療法を含む縦断的コホート研究に理想的であり、8年間で14の異なる群を実施した乳がん治療のI-SPY2（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2）試験で実証されている34。34 このプラットフォームは、サイトがすぐに使える状態で継続的に実施し、データベース、モニタリングボード、コントロールを共有し、より効率的な統計的モデル化と解析を行うことで、効率性を向上させる。併用試験では、バイオマーカー中間解析を用いた要因設計を使用して、ある群の継続、中止、変更、または新しい群の追加をサポートすることで、より多くの「ゴールへのショット」を可能にする。

DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network) Trials Unit (DIAN-TU)は、複数のアルツハイマー病治療薬を試験するために設計された適応プラットフォームであり、併用療法の試験に適している。DIAN-TUは、ソランズマブとガンテロズマブの2つの薬剤群の登録を完了した後、BACEiを含む新薬や併用療法の可能性のある薬剤を組み入れるNext Generation (NexGen)試験を開始した35。併用療法の効率は、同じ試験で複数の薬剤のメカニズムを並行して試験することで大幅に向上する。また、3つの異なる企業の薬剤を組み入れたことで、共同臨床試験の実施に伴う運営上の課題に企業が協力して対応できることが実証された。

5.2. 新しいコンビナトリアルアプローチ

Denali Therapeutics社が開発している治療法は、脳内のアミロイドβとタウの両方を標的とした双特異的抗体であり、内皮細胞上のトランスフェリン受容体に結合するように設計されているため、血液脳関門をより効率的に通過する。この「抗体トランスポートビークル」（ATV）を用いて、研究者たちは、抗BACE1抗体を投与することでAPPトランスジェニックマウスのアミロイドβレベルとプラーク形成を減少させる能力を実証してきた36。現在、アミロイドβとタウの両方を同時に標的とするバイスペシフィックATVを開発中である37。アミロイドがタウの伝播を促進することを示すデータに基づいて、38 この双特異的抗体は相乗効果を発揮する可能性を秘めている。

5.3. 非薬理学的介入

心血管系の危険因子を標的とするような薬剤と生活習慣の介入を組み合わせることは、有効性を改善する可能性のある別のアプローチを提供するが、認知機能の低下や認知症につながる可能性のある遺伝子と環境の相互作用のメカニズムを研究するために、アルツハイマー病と血管系疾患との相互作用をよりよく理解し、より良い動物モデルを必要とする。例えば、高血圧症や脂質異常症などの心血管系の危険因子を改善するためには、運動と抗高血圧薬やスタチン剤を併用することが、運動や薬物治療のみの治療よりも効果的であると考えられている39。39 アルツハイマー病における神経血管結合の潜在的な役割に関する臨床観察と研究に基づいて、認知症の家族歴や主観的記憶障害を有する高齢者の神経認知機能に対する血圧と血中脂質レベルを低下させるための有酸素運動と集中的な薬理学的治療の独立した効果と複合的な効果を2×2の要因設計を用いて決定する試験-The Exercise and Intensive Vascular Risk Reduction in Preventing Dementia（rrアルツハイマー病 study, NCT02913664）が開始された。

6. 規制上の考慮事項

規制当局は、組み合わせ試験やプラットフォーム試験への関心と支持を表明しており、国際ハーモナイゼーション会議（ICH）は、国を超えて、潜在的な医薬品の組み合わせのシナリオに触れた規制上のガイダンスを策定している。このガイダンスでは、組み合わせ試験では、組み合わせに関する毒性試験プログラム全体を実施するのではなく、最大90日間のブリッジング試験を行い、適切な生物種に組み合わせを投与することで十分であるとしている。

データがほとんどない初期段階の医薬品については、食品医薬品局（Food and Drug Administration）は、併用試験における毒性試験の必要性は、両剤が同じ臓器を標的としているかどうか、薬力学的または薬物動態学的相互作用の可能性、動物またはヒトでの併用試験の過去の経験、生化学的経路の相乗効果や薬剤間の相互作用の可能性、あるいは一方の薬剤が他方の薬剤の効果を変化させる可能性に基づいて決定されると指摘している。

開発プロセスの早い段階で規制当局と会話をすることで、毒性試験の必要性、タイムライン、その他の問題について、関係者全員が一致していることを確認することができる。熟成マウスが必要な場合は、プロセスに余分な時間を組み込む必要がある。

 

規制当局は、相乗効果の可能性に関連するデータ、各単剤療法よりも併用療法の付加価値を示すデータ、プラセボと比較して併用療法のみで試験を実施できるのか、それとも単剤療法が必要なのかという疑問を解決するデータに特に関心を持っている。アルツハイマー病の進行を反映する様々な下流の潜在的なマーカーを含め、検証されたバイオマーカーが重要であり、バイオマーカーは使用される集団で検証されなければならない。

業界の観点からは、規制要件を満たす上での大きな課題は、治療期間が長いことと、併用療法が単剤療法よりも臨床的に優れているかどうかを評価するまでに必要な被験者の数が多いことである。認知機能測定は、特にアルツハイマー病の初期段階では、微妙な変化を迅速に検出する感度が不足している。この経路を容易にするためには、下流の機能マーカーが必要である。

7. サマリー

アルツハイマー病の基礎となる生物学的メカニズムは無数にあり、病気の過程で進化する複雑な方法で相互作用している。アルツハイマー病の生物学に関連する多くの科学的な疑問にはまだ答えが出ていないにもかかわらず、私たちの現在の理解は、特定の経路とその中のターゲットを指している。この疾患の複雑さに基づいて、単一の薬理学的介入によってアルツハイマー病の全領域で治癒や臨床上の有益性が得られると予測することは不合理であるが、単一の遺伝子変異（例えば、PSEN1）によって引き起こされるアルツハイマー病は例外であり、非常に早期の介入によって発症を予防できる可能性がある。私たちが知っているように、科学的には説得力がある：アルツハイマー病を根絶するためには、最終的には同時かつ逐次的に使用される治療法の組み合わせが必要となる。このことは、問題解決の緊急性、他の疾患に対する併用療法の使用の前例、および併用療法開発のための既存の規制の枠組み（時代遅れであり、感染症を念頭に置いて書かれているとはいえ）と相まって、この分野では、併用療法のパラダイムにおける臨床候補の開発に向けて迅速に動くべきであるという揺るぎないケースを作り出している。

根拠は明確であるが、その一方で考えなければならない障壁もある。

• 製薬業界から見れば、併用療法研究は複雑で複雑な取り組みである。自社のポートフォリオの中に、同時進行で特性評価を行い、共同開発を可能にする臨床候補を持っている企業はほとんどいないだろう。
• 有効化には、個々の臨床候補に加えて、組み合わせの非臨床特性評価が必要となる場合もある。
• 大規模な多施設・多国籍試験における多剤併用療法の運用の複雑さは、さらに困難さと費用を増大させている。
• さらに、規制当局や支払者が必要と判断した場合には、全体的な効果に対する組み合わせに含まれる各臨床試験候補の寄与度に加えて、相加的効果や相乗効果を実証するためには、現在第2相試験や第3相試験で使用されているよりもはるかに大きなサンプル数を必要とする可能性が高い因子設計試験が必要となる可能性がある。
• 併用療法に2社が関与している場合、意思決定、プロジェクト管理、データ共有、治験薬（IND）保有者の異動、新薬申請/生物学的ライセンス申請（NDA/BLS）の責任に関連して、さらに複雑な問題が発生する。

アルツハイマー病の効果的な治療法を持たないことによる医療へのコストは、アルツハイマー病の効果的な治療法の開発を妨げるこれらの障壁を許すには、潜在的に致命的であり、あまりにも高いものである。産業界、学術界、国立衛生研究所（NIH)そして慈善活動を行うステークホルダーの間のパートナーシップは、科学の発展と知的財産やデータ共有などのビジネス関連の問題への対応の両方の面で、解決策を提供することができるかもしれない。

組み合わせ試験の導入を支援しうる多くのパートナーシップや共同事業は既に設立されているか、計画されている。例えば、国立老化研究所（NIA）と提携機関によって2017年12月に設立されたアルツハイマー病臨床試験共同事業（ACTC）は、急速な衰えのリスクが高いが、神経細胞を救済する可能性のある十分な早期の個人を対象に、試験準備の整ったコホートを組み立てることで、募集を加速させる計画だ。35サイトのネットワークは、Global Alzheimer’s Platform (GAP)のような他の類似のネットワークとも連携する。これらのネットワークは、異なるアプローチの同時研究を実施するために必要なインフラとリソースを提供する。多くの課題や未回答の問題があるにもかかわらず、組み合わせ試験をポートフォリオに含めることで、これらのネットワークは、厳密さを犠牲にすることなく、科学的、規制的、実用的な問題に取り組むことができ、HIVの分野で行われたように、より決定的な組み合わせ試験のためのステージを設定することが可能になる。

さらなる努力が必要である。非臨床の「ベンチからベッドサイドまで」の実験は、アルツハイマー病の基礎となる疾患プロセスと潜在的な治療アプローチを理解するための長い道のりを歩んでいる。複数の動物モデル、特に併存疾患の有無にかかわらず高齢の動物を用いて新規化合物を試験する負担は膨大であり、産業界にとってもおそらく法外なものであり、特にモデルで観察された「治療効果」がしばしば再現しなかったり、ヒトへの翻訳に失敗したりする場合はなおさらである。この障害は、非臨床動物試験を厳格で一貫性のある方法で支援するための一元化されたリソースによって克服され る可能性がある。NIAはすでに、新しい共同事業であるMODEL アルツハイマー病 (Model Organism Development & Evaluation for Late-Onset Alzheimer’s Disease) 共同事業の活動に資金を提供しており、アルツハイマー病動物モデルの構築、深層表現型、比較を行っている。この共同事業は、異なるモデルを区別する複雑さの理解を深め、研究室間の一貫性を促進し、独立した偏りのない複製を提供することができるだろう。NIAはまた、ヒト、動物、細胞ベースのモデルからのデータ共有を増やし、これらのデータの最先端の計算解析を標的の発見と検証に活用し、組み合わせ治療の将来の機会を拡大するための新たな資金提供のイニシアチブを持っている。

また、「ベッドサイドからベンチへ」という方向からの情報も必要とされている。幸いなことに、現在進行中のプロスペクティブな縦断的観察研究がいくつかある（ADNI [Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative]、DIANなど）。これらは、病態生理学的経路の関連するポイントでアルツハイマー病患者からの記述的、エビデンスに基づいた情報を提供する 「ベッドサイドからベンチへ」方向のトランスレーショナル研究と考えられるかもしれない。早期治療の介入は、個人と家族の苦しみを軽減するために最も適切であると思われる。ヒトで実際に起こる病態生理学的事象を特定することによってのみ、アルツハイマー病や他の加齢に関連した神経変性疾患の患者に最も関連性の高い治療介入戦略を設計することができる。疾患の初期段階では、前臨床、前駆期、顕在化した疾患の異質な長い連続体の中で有効性を評価するための明確な証拠を臨床結果だけでは提供できそうにないため、代用的な有効性バイオマーカーが必要となるかもしれない。