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Advanced Glycation End Products (AGEs) May Be a Striking Link Between Modern Diet and Health
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6995512/
要旨
メイラード反応は、ベーキング、フライパン、またはグリルなどの高温条件下での食品の調理や処理中に、生体内と生体外の両方で発生する単純であるが、ユビキタス反応である。タンパク質の糖化は、一時的な付加体を形成する翻訳後修飾であり、さらに架橋および転位すると、高度な糖化最終生成物（AGE）として知られる恒久的な残基を形成する。高温で調理すると、様々な食品に高レベルのAGEsが発生する。
このレビューでは、AGEの形成の基礎と、それに対応する身体への悪影響について概説する。糖化メイラード製品は、糖尿病2型（DM2)急性腎不全（ARF)アルツハイマー病、歯の健康、アレルギー、および多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）などのいくつかの代謝性疾患の病態生理と直接関連している。
最も糖化され、構造的に豊富なタンパク質はコラーゲンであり、糖尿病や老化のマーカーとして作用し、レベルの低下は皮膚の弾力性の低下を示する。
糖尿病では、AGEsの高レベルは、頸動脈肥厚、虚血性心疾患、尿毒症性心筋症、腎不全と関連している。また、AGEsは、DNAレベルでホルモンを模倣したり、その受容体メカニズムを調節/修飾したりする。
女性では、高AGEs食は、アンドロゲン、抗ミューラーホルモン、インスリン、アンドロステンジオンの高レベルと直接相関し、卵巣機能障害および/または不妊を促進する。
ビタミンD3はPCOSの病因とよく関連しており、ステロイド生成を調節する。また、AGEsの有害な影響からの保護機構も示している。
このレビューでは、乳児用粉ミルクの処理と関連する健康被害を解明し、まとめている。
母乳の代用として新生児の栄養要求に応じて調合された粉ミルクは、カルボキシメチルリジンなどの一次付加体の豊富な供給源であり、乳児は炎症、認知症、食物アレルギー、その他の疾患を発症しやすい。したがって、この翻訳後修飾を理解することが、様々な代謝症候群のメカニズムと生理を解明する鍵となることをお勧めする。
キーワード：高度糖化最終産物、メイラード反応、糖尿病、アルツハイマー病、多嚢胞性卵巣症候群、乳児用粉ミルク
1. はじめに 先進糖化最終生成物（AGEs）の概要
調理法は、人間の進化とともに、生肉を食べることから、弱火で調理することへと進化し、その後、焼いたり、キャラメリゼしたり、砂糖や香辛料で肉を保存したりするような高温調理へと近代化されてきた。これらの高温調理、例えばグリル、ロースト、揚げ物などは、食品の風味を高め、最終的に調理された製品に所望の食感を与えるものである。これは、メイラード反応として知られるユニークな化学反応に起因している[1]。
この反応は、1912年に彼の研究室でタンパク質合成を試みたフランスの科学者ルイ・カミーユ・メイラールにちなんで名付けられたが、反応混合物は、肉っぽい香りと風味を醸し出してしまった[1,2,3]。これらの副産物は、付加的な食品の風味を作り出しながら生体内で形成される不均一分子の最も広範囲に研究されたグループである[1]。
還元糖（グルコース、ガラクトース、およびフルクトース）は、遊離リジン、アルギニン、および場合によってはシステイン、トリプトファン、およびヒスチジンのアミノ基と容易に結合し、その結果、メイラード反応の糖化生成物が形成される。これは、図1に示すように、一連の非酵素反応[4,5]を介して正常な生理的条件下で発生する。
図1 メイラード反応
タンパク質とグルコースの単純な縮合反応。一般に糖化タンパク質として知られている。
これらの中間生成物は、内因性に形成される化学的に可逆的な分子であるシッフ塩基またはアマドリ生成物として知られている。これらの生成物は、コンフォメーションの変化（分子の転位など）を受け、AGEsと略される最終的な不均一系生成物に安定化する（図2）。
その構造変化に続いて、生成物は、近傍で利用可能なタンパク質と強固に結合し[6]、さらに、コラーゲン、水晶体タンパク質[4]、ヘモグロビン[7]、リゾチーム、アルカリホスファターゼ、エラスチンなどの長寿命のタンパク質と架橋する[8]。
これらのタンパク質は、ほぼすべての組織に低濃度で存在しており[9]、一般的には結合時に一時的または可逆的な効果をもたらす[10]。
図2
グリオキサール、メチルグリオキサール、N-ε(1-デオキシ-D-フルクトース-1-イル)リジンなどの初期のグリコシル化タンパク質付加体。図はKingDrawアプリケーションソフトウェアを使用して描かれている）。
神経細胞組織に存在するβアミロイドのようないくつかの重要なタンパク質の糖化は、アルツハイマー病の進行に影響を与える可能性がある。アミロイドプラーク、神経原線維のもつれ、活性化したミクログリアを形成することで、脳組織におけるそれらの蓄積は、疾患の診断と予後のマーカーとなる[11,12,13]。コラーゲンなどの構造タンパク質の関与により、AGEsの生体内試験での架橋は細胞外マトリックスの硬化をもたらし、血管や臓器のさらなる機能不全を引き起こす[7]。
様々な検出および測定データベース[9,14]は、AGEsが加工食品および未加工食品の両方で形成されていることを証明している[5]。内分泌かく乱物質は、食品や様々な物質に天然または合成的に存在する化学物質群である。これらの破壊物質はホルモンとの親和性が高く、内分泌系に有害であり、全体的な健康に影響を与える。食品中のこれらの化学物質の存在は、食品科学と技術における近代的な発明の結果として増加している[15,16]。広く使用されている食品の一つは、巨大な機械工場で高温で処理された乳児用の粉ミルクである。粉ミルクの吸収は、幼少期にAGEsの血清レベルを上昇させる[17]。
2. 高度糖化最終生成物（AGEs）と現代の食生活
AGEsには内因性と外因性の2種類がある。メイラード反応は、通常、食品の同化後に発生する一般的な非酵素反応である。生体分子は、外因性と内因性のAGEsの両方からなる体内のメイラード生成物のプールと反応するために容易に利用可能である。遊離循環グルコースと接触するコラーゲンなどの長寿命タンパク質は、内因性のAGEsに貢献している。外因性AGEsは、調理済みまたは加工食品、飲料、およびその他の食品から構成される。外因性AGEsは内因性AGEsよりもAGEプールに寄与する[2,18,19,20]。
したがって、食品中のAGEの含有量と量を分析し、決定することが重要である。血清AGEとRAGE（AGEsの受容体）との関連を調べることは、特定の健康問題の根本的な原因を理解するのに役立つかもしれない[15]。
- 食事性AGEを分析するためのアプローチのいくつかは以下の通りである。
- 酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）ベースの免疫化学的検出 [9,21]。
- 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）[22]。
- 一部の AGEs は特徴的な蛍光を発するため、蛍光検出 [9]。
- 質量分析。
- 質量分析を用いたガスクロマトグラフィー[23]。
- MALDI-TOF質量分析 [24]。
- ウェスタンまたはドットブロットアッセイ [18]。
3. AGEs 形成と吸収
化学的には、AGEsは、糖のアルデヒド基とタンパク質のアミノ基との縮合によって形成され、その結果、アルジミンなどのシッフ塩基[5]として知られている可逆的な生成物が形成される。これらの生成物はアルカリ性のpH、通常は7以上に維持され、より高いpHではAGEsの形成が促進される。アルジミンの再配列は、pHが7以上に維持されていることに伴い、結合しているか、または利用可能な遊離糖/アミノ基の数に依存する[7]。これは初期段階としても知られている。アルジミンは、さらに共有結合したアマドリ生成物[3]（タンパク質の糖化における重要なマイルストーン）に再配列する。シッフ塩基（図3）は、pHが7以下に低下したときに特異的に自分自身を再配列する。この段階は増殖期としても知られている。血液のpH以下の食品は、様々な疾患の病理学的原因となる可能性がある[7]。すべての生成物はこの段階まで可逆的である。異性化、エピマー化、水素結合などのアマドリ生成物の多数の再配列は、AGEsとして知られる最終的な不可逆分子の形成をもたらす。この段階は、グリケーションの高度な増殖段階として知られている[9,25,26]。
図3 メイラード反応生成物（MRP）を形成するタンパク質の糖化の経路
アマドリ再配列は、このようなシッフの塩基などの初期の可逆性付加体内で強調表示される。これらの糖化付加体は、不可逆的に高度な糖化最終生成物に変更される[14]。
私たちの生物学的システムでは、さまざまな生理的効果を発揮するさまざまなタイプの活性型AGE分子が存在する[4,18]。
食品中に一般的に見られるAGEは以下の通りである[14]。
- CML：Nε-カルボキシメチルリジン
- CEL：Nε-1-カルボキシエチル-リジン
- ピラリン
- グリオキサル
- メチルグリオキサール
- アクリルアミド
- フラン［27］
- ビス（リシル）イミダゾリウムの誘導体。
- DOLD：デオキシグルコゾン由来のリジン二量体［1，3-ジ（Nε-リシノ）-4（2，3，4-トリヒドロキシブチル）イミダゾリウム塩
- GOLD：グリオキサール由来のリジン二量体［1，3-ジ（Nε-リシノ）イミダゾリウム塩］
外因性のAGEsは、経口投与した場合、全身循環に吸収されるのはわずか10～30%である[28]。最大吸収される食餌性AGEsはピラルリンおよびペントシジン（約60〜80%）である[4]。これらの吸収されるAGEsのほとんどは遊離の単一アミノ酸、低分子量ペプチド、または高分子量化合物である[29]。CMLは通常、単純拡散によって吸収されるが[30]、ピルラリンはペプチド輸送を介してジペプチドとして腸管上皮に吸収される[31]。
タンパク質分解消化は、タンパク質の消化の第一段階であるが、AGEsによるタンパク質の修飾は、タンパク質の吸収と消化を阻害する結果となる[29,32]。消化後、フルクトース-リジンとCMLは1000 Daよりも小さいペプチドに結合し、吸収のためにそれらを容易に利用できるようになる[33]。メイラード反応生成物は、上皮を介した通常のタンパク質の取り込みをさらに減少させる;この架橋は、パイエルのパッチ、例えば、β-ラクトグロブリンやα-ラクトアルブミンを介した取り込みを促進する。これらの糖化産物をラットに静脈内投与することにより、CEL および CML の生体内での吸収および同化を研究した [34]。その結果、これらの糖化産物は肝臓を標的とし、一時的に蓄積することが観察された。分布と同化を評価するために、AGEsの放射性試験を行ったところ、72時間の曝露後、肝臓と腎臓のほか、肺、脾臓、心臓でも60%の放射能が検出されることが明らかになった[35]。
4. 食品加工とAGEs
いくつかの調理技術は、私たちの祖先から適応されてきたものもあれば、世界人口の拡大に伴う需要の増加により発展してきたものもある。ストレスの多い連続的な仕事中毒の環境は、人々を調理済みの加工食品へと向かわせている。データは、救済であると考えられている食品は、多数の疾患の開発における炎症や原因物質の実際のソースであることを示している。これらは、食品科学と技術の進歩に起因する可能性がある[36,37,38]。
ほとんどのAGEsは乾熱技術で処理された食品で生産されている。クッキー、ビスケット、チップスなどの便利な食品には、チーズ、ナッツ、脂肪（飽和／トランス)バターなどのAGE産生成分が1つ以上含まれているため、AGEsが多量に含まれているのはこのためかもしれない。今日、これらの製品の消費者の多くは、15歳未満の幼児や幼児である。これは、増加する外因性AGE負荷は、糖尿病、肥満、心疾患、腎不全、あるいは認知症[15,18,19,36,39,40]などの有害な転帰にそれらをより容易にするので、憂慮すべき兆候である。
Caiらは、マウスモデルを用いて認知症における食事性AGEsの役割を調査し、加齢に関連する認知症は食事中の食物AGEs、具体的にはメチルグリオキサールと関連している可能性があることを提唱した[41]。また、AGEsの摂取は、糖尿病、心血管疾患、神経疾患など多くの疾患の発症や合併症と関連している[39,42,43,44,45,46,47]。
様々なデータベースから、ビスケット、パン、チーズ、ピーナッツバター、加工肉などの幅広い食品中のAGEsの存在が明らかにされている。[38]. 主な問題は、CMLまたはCELのような最も一般的に形成される糖化生成物が、食品中に既に存在する炭水化物の部分的な生成物であることである。CML／CELの最高量は、ピーナッツバターやチョコレートのふりかけ[24]のような5〜7mg／100g食品であり、フライドポテトやグリルチキンのような高温調理された食品では、5〜500μg／100g食品であることがある[21]（表1）。
グリオキサール、メチルグリオキサール、および3-デオキシグルコゾンは、パンやビスケットなどのベーカリー食品の副産物であり、高果糖コーンシロップを含む炭酸飲料、およびワインやビールなどの一部の発酵食品にも顕著に見られる[48,49]。
表1 一般的に見られる外因性の高度な糖化最終生成物をHPLCおよびELISAで測定し、消耗品に含まれるそのおおよその範囲を示する。
| メイラード反応生成物 | 食品の種類 | 食品加工 | さまざまな食品の糖化最終産物の範囲 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|
| アクリルアミド（MRPの副産物）[ 27 ] | フライドポテトなどのでんぷん質のジャガイモベースの食品。 | フライパン
グリル 焼き |
フライドポテト：272–570 µg / kg -1
ベーカリー製品：75–1044 µg / kg -1 朝食用シリアル：149 µg / kg -1 |
[ 50 ] |
| フラン[ 27 ] | PUFAが豊富な食品、カロテノイド、またはビタミン含有食品。 | 焙煎
揚げ キャラメリゼ 低温殺菌 |
エスプレッソコーヒー：936 ng / g -1
ポテトチップス：259 ng / g -1 ジャードベビーフード：8.5 ng / g -1 オレンジジュース：7.0 ng / g -1 |
[ 51 ] |
| CML [ 4 ] | 乳児用調製粉乳、牛乳、乳製品、ゆで卵、ピーナッツバター、牛肉、鶏肉、肉。 | 焙煎
チャーリング 沸点 焼き グリル 乾杯 |
ピーナッツバター、チョコレートスプリンクラー：5〜7 mg / 100 gタンパク質
ミルクチョコレート：0.01 mg / 100 gタンパク質 牛乳サンプル：2.7 mg / 100 gタンパク質 白パン、ゆで卵： 11.2 mg / 100 gタンパク質 グリルチキン：5〜500 µ / 100g製品 |
[ 4、24 ] |
| CEL [ 4 ] | スポンジケーキ、ポテトチップス、ピーナッツバター。 | ベーキング
ロースト フライ |
深海魚：2.49〜249 ng / mL
ピーナッツバター：7 mg / 100g製品 |
[ 4 ] |
| メチルグリオキサール、グリオキサール、3-デオキシグルコソン[ 4 ] | 高フルクトースコーンシロップ | 低温殺菌
沸騰 ベーキング 高圧処理 |
フルーツジュース：410 mg / L
バルサミコ酢：2622 mg / L クッキー：385 mg / kg 炭酸清涼飲料：0.3–1 mg / L |
[ 48、49、52 ] |
5. 外因性AGEsに対する乳幼児の曝露
最も不幸な出来事は、早ければ生後数日から数週間後に、乳幼児が外因性の食餌性AGEsに曝されることである。研究では、牛乳の乾燥加熱は、通常の牛乳製品と比較して、乳児用粉ミルク中の食事性AGEsまたは糖化マーカーを上昇させることが示されている。乳糖（乳糖）とそのタンパク質（ホエイ）は容易に入手可能であり、その後、所望の製品を得るための加工中に高温で加熱すると、粉ミルク中にシッフ塩基またはアマドリ付加体が生成される（図4）。
図4 その完全なプロセス中の高温範囲を記載した乳児用粉ミルクの処方
T＜60℃での撹拌によって得られた40%の乾燥物の再構成、および後の段階での高温処理、すなわち90〜92℃での脂肪の添加、90〜95℃での殺菌、および280℃までの霧化乾燥［27］。
妊娠期間中、母親であっても、最終的に授乳を経て乳児に渡す多数の外因性の糖化タンパク質にさらされる。Kutlu T. (2016)は、乳児が6ヶ月の年齢に達するまで76 kU/kgに増加する可能性があり、母乳から直接15 kU/kgのAGEsまで受け取ることができることを説明した。乳児の母乳中に見られる主要なグリコトキシンはCMLであり、高レベルのCMLを含む粉ミルクを与えられた乳児では最大1.3～1.5mg/kgのレベルがあり、160～630 ng CML/mgのタンパク質に達している[17,53]。Prosser らは、乳児用粉ミルク中に非常に高い量の CML を発見した。ヤギのミルクは、牛のミルクと比較してCMLが7～12倍少ないことが判明した[54]。
6. AGEs. 健康と疾病
AGEsは、架橋形成を伴う受容体非依存的な作用と、RAGEに結合した受容体依存的な作用の2種類の作用を発揮する。外因性のAGEsはその受容体に結合し、細胞間および内因性の経路を誘導し、NF-KβやSTAT3などのシグナル伝達分子をさらに修飾する。AGEsに対するわずかな受容体および結合タンパク質の機能は、RAGE、AGE-R1,R2,R3,およびスカベンジャー受容体を含む、わずかな受容体および結合タンパク質の機能のみが同定されている。これらの受容体は、造血細胞、神経細胞-グリア細胞、腎細胞、および血管細胞に存在する[27]。
タンパク質の糖化が規則的な化学反応であることはよく知られている。糖化タンパク質の形成およびその安定性は、反応するタンパク質、および好気性および嫌気性条件下での通常の解毒方法を利用して、タンパク質をその構成生成物に分解する体の傾向に依存している。疾患（病原性のものであれ病理学的なものであれ）が体内で進行すると、解毒プロセスが遅くなるか、または障害される傾向があり、これらの分子が全身循環から洗い流されずに体内に蓄積されたり、凝集したりすることがある[18,25]。
これらの疾患のすべてではないが、そのほとんどは、肥満、糖尿病、高血圧、心血管疾患、高脂血症、高コレステロール血症[55]、および甲状腺機能低下症や副甲状腺機能低下症[56]などの様々な組織のがんや内分泌疾患を含む代謝性疾患に分類される。これらの疾患は、代謝の不均衡またはグルコースの恒常性を維持できないことに起因する。脂肪、炭水化物、またはタンパク質などの基質に起因するあらゆる不均衡は、様々な分子、代謝物、およびそれらの経路またはシステムの破綻をもたらす。例えば、グリコーゲン合成酵素の欠乏によるグリコーゲン蓄積性疾患0型では低血糖、ケトーシス、幼児早期死を引き起こし、筋ホスホリラーゼ酵素の欠乏によるマカドル病では筋運動耐性の低下や易疲労性を引き起こす。ドーパミン欠乏によるパーキンソン病などのタンパク質関連障害;メラニン欠乏によるアルビニズム;およびクリグラー・ナジャール症候群などの先天異常[18,19,36,43,57]。AGEsは多くの臓器およびその機能に影響を与えているが、グルコースの流入およびその代謝が内因性のAGEsの増加の原因となっているいくつかの疾患についてのみ論じている。以下に、外因性AGEsがその病態生理に関与していることを証明する臓器・疾患の説明を示す（表2）。
表2 AGEsが様々な臓器や特定のタンパク質や疾患に及ぼす様々な影響
| 臓器/病気 | にバインドします | 効果 |
|---|---|---|
| 脳 | アミロイドタンパク質 | 増加βアミロイド斑[ 58 ]、認知症を生じる[ 59、60 ]、または統合失調症における重症度[ 61 ] |
| 肌 | 関節コラーゲン、骨格筋および平滑筋、糸球体基底膜 | 柔軟性、このような移動、分化、および増殖[として共機能の変化、減少62、63 ] |
| 腎臓 | ボーマン嚢 | 尿毒症毒素の蓄積[ 64 ]、多腎症[ 8 ]、慢性腎不全[ 65 ]などの合併症の出現。 |
| 目 | オプシン | 網膜の黄斑変性症[ 66、67 ] |
| ハート | 船舶 | 冠状動脈性心臓病または心筋障害の進行[ 68 ] |
| 光老化 | 線維芽細胞/ケラチノサイト
スーパーオキシドジスムターゼ |
細胞は、[修復機構を損なう、UVA放射線およびそれらの生存率低下への曝露に対してより敏感になる62、69 ]。
細胞の抗酸化防御システムを危険にさらす[ 69 ] |
| 関節、肺、心臓、皮膚、血液、またはこれらの組み合わせ、全身性エリテマトーデス | 白血球 | 等前述自身の細胞を攻撃する器官、顔面発疹、フレア、光に対する感度、腫脹、炎症[ 7、69、70、71 ] |
| 糖尿病 | 低密度リポタンパク質 | 慢性高血糖の間、における脂質過酸化の開始を促進し、インビボ[ 3、62、72 ] |
6.1. AGEs、糖尿病とその関連疾患
炭水化物は好ましい食物源であり、食事性タンパク質（構成要素）とともに豊富に消費されているため、なぜタンパク質の翻訳後修飾（糖化）が体にとって致命的なのかという疑問が生じる[9]。最も一般的な代謝性疾患は糖尿病であり、その世界的な有病率は18歳以上の成人の間で1980年から 2014年にかけて4.7%から8.5%に上昇しており（世界保健機関)2014年には4億2200万人に影響を与え、日々増加している[18,70]。糖尿病では高血糖症によりAGEsの形成が一貫して高いことが明らかになっている。皮膚コラーゲン架橋AGEsの高レベルの観察は、頸動脈肥厚とともに1型糖尿病の指標となる。型糖尿病では、AGEレベルは、高血圧および虚血性心疾患と直接相関する潜在的なマーカーであり得る。
Sellらは、コラーゲンのリボースなどのペントース糖との架橋の増加が、糖尿病および末期腎（ESR）疾患における高度な糖化に寄与することを示した。これは、血液透析や腎移植を必要とするESRを有する糖尿病患者においても観察された。著者は、ペントース糖代謝の異常とそのコラーゲンなどの重篤なタンパク質との架橋が、微小血管障害、心血管疾患、白内障、または基底膜肥厚などの結果を増強すると結論づけている[70]。Dozioらは、糖尿病性慢性腎臓病患者におけるAGEs可溶性受容体（sRAGE)線維芽細胞増殖因子23（FGF-23)および心血管系合併症との関連を発見した。糖化アルブミン値は、非DM群と比較してDM群で高いことが判明した。Diabetes Control and Complication Trialによる研究では、AGEsの血清レベルはHbA1Cのレベルと比較して糖尿病のより良い予測因子であることが証明されており、これもまた腎障害または肝障害に関連している[77]。しかし、DM群の範囲は非DM群よりも統計的に高かったことから、著者はsRAGEが心臓リモデリングのマーカーとなり得ることを提案した[78]。
糖尿病性網膜症は、過去20年間で失明の主要な原因となっている。内因性AGEsの形成は、糖尿病患者の微小血管合併症と関連している。糖尿病患者の眼の血清および硝子体液中のレベルの上昇は、糖尿病性網膜症の早期発見のためのマーカーと考えられている[79,80]。AGEsのレベルの上昇は、視神経の末梢神経でも検出されている[79]。
Normandらは、高AGEタンパク質食を5ヶ月間投与した健康な参加者の腎機能を理解するように設計されたパイロット研究を実施した。高AGEsを含む食事の後に（PETで）評価した腎血流は、有意な増加を明らかにした。酸化ストレスもベースラインレベルからわずかに高かった[81]。リナグリプチンなどのアンタゴニストによるAGE-RAGE複合体の阻害は、糖尿病の腎障害から強力な保護機構を持っていることが証明された[82]。糖尿病は血管透過性を引き起こすことが知られており、血管機能障害はAGEの外因性投与10日目に検出され、これは4週間まで持続した。そこで著者は、循環性AGEsは、尿毒症性心筋症などの進行性血管疾患の原因となる重要な「尿毒症毒素」であると結論づけた[64]。ESR疾患を有する糖尿病患者では、それらは急速な臨床悪化をもたらす可能性がある。
AGEsの架橋は、動脈および結合組織の硬直化に寄与し、高血糖状態にある場合に増加する。リポタンパク質の修飾を介した動脈硬化の開始と進行におけるAGEsの役割は証明されている;AGEsの架橋能力は、自然界では不溶性である心筋線維の好塩基性変性沈着物の凝集を促進する[83]。
タンパク質の糖化はマクロファージ性単球性走化性につながる可能性がある[63]。一酸化窒素の不活性化は、血管拡張における重要な化合物である一酸化窒素の効果をさらに低下させる[84]と、内皮由来のリラックス因子である。これらの糖化産物は、低密度リポタンパク質のリン脂質およびアポタンパク質成分の両方を変化させる[85]が、糖尿病患者では2倍から4倍になることがわかっている。
6.2. AGEsと脳障害
脳は体の中で3番目に大きな臓器で、重さは約1380gあり、主な食物源としてグルコースの大部分を消費している。生理的なpHでは、脳は他の臓器に比べて糖化する可能性が高くなる。対照的に、アルツハイマー病アルツハイマー病または別のアミロイドーシスのような障害に苦しんでいる患者は、典型的には神経原線維のもつれまたは脳血管アミロイド沈着物であるβアミロイドタンパク質（βAP）凝集体を表すプラークを有する。
RAGEノックアウトマウスでは、アミロイドーシスの進行期を示すプラークが少ないことが報告されている。A-ApoA-IIと呼ばれるタンパク質の沈着は1.1±0.2 A.U.の範囲にあり、RAGE-l-では野生型に比べて2.5±1.3 A.U.未満であった（p＜0.001）[86]。
アルツハイマー病プラークのタンパク質凝集体は高度な糖化により修飾されており、健康なコントロールと比較すると3倍高いことが明らかになった。AGE修飾されたβAPは、アルツハイマー病や他の神経変性疾患のプラークとしての凝集を刺激し、患者の認知能力をさらに低下させる[87]。一部の学者は、糖尿病とアルツハイマー病との関連性が高いと考えており、アルツハイマー病は糖尿病の別のタイプと考えるべきであると示唆している。
6.3. AGEsと女性の健康
女性の繁殖能力は、自然界では必然的に備わっている。ダーウィンの進化論では「適者生存」と表現されているが、今では生存の意味は、より良い教育、ストレスの多い職場、競争の激化による疲弊した家庭を意味するように変化している。女性の健康はあらゆる段階で損なわれている。働く女性は、家庭生活と職場生活のバランスをとることが求められるため、より大きな影響を受ける。ストレス、消化不良、飲酒や喫煙をするような仲間からのプレッシャーなど、健康を損なうリスクが高くなる。
肥満、DM-2,甲状腺疾患、不妊症、PCOSは最も一般的な生活習慣病である。これらは相互に関連しており、ある病気が別の病気につながっている。思春期年齢が11～13歳に低下していることは、女の子が非常に早い年齢で思春期を迎えていることを示しており、その強化された成長は、環境による外部からの内分泌腺への刺激の増加と、ストレスや食事による内部からの刺激の増加を示している。内因性と外因性の両方のAGEsは、様々な内分泌腺とそのホルモン（図5a,b）の機能を混乱させるために責任がある。その理由は多因子性であり、臨床医は、PCOSが代謝性障害なのか、生殖障害なのか、内分泌障害なのかを考えるジレンマに直面している。これらの卵巣機能障害は、すべての障害の集合体である可能性があり、相互に関連した疾患としてまとめることができる[88,89,90,91,92,93]（表3）。
図5 (a) 食事性高度糖化最終生成物と一般的な生活習慣病の役割の図解
AGEsおよびRAGEの血清レベルと疾患の関係のグラフィック解釈[15,90]。RAGE。高度糖化最終生成物の受容体;PCOS：多嚢胞性卵巣症候群;ROS. 活性酸素;BMI．体格指数;IS：インスリン感受性;GM：グルコース代謝;AA：アミノ酸;FA酸化：脂肪酸酸化
(b) AGEsによるホルモンとその受容体複合体の分子ハッキングの図
ホルモンの受容体を模倣することによるAGEsのホルモン受容体への結合、またはその受容体を遮断することによるホルモンの捕捉。AGEsは細胞表面の受容体に拮抗的に結合し、タンパク質の過剰発現/無発現を引き起こす可能性がある[15]。
表3 PCOSにおけるAGEsとその影響を相関させた表形式の表現
| 生化学的変化 | 効果 | 参照。 |
|---|---|---|
| 高レベルのテストステロンとアンドロステンジオン | 不規則な月経周期 | [ 94、95、96 ] |
| 単核細胞におけるAGE受容体（RAGE）の発現の上昇と、グルコース、インスリン、テストステロンの増加 | 両方の内分泌代謝障害として特徴付けられるPCOS | [ 71、95、97 ] |
| 高AGE食は抗ミューラー管ホルモンを上昇させ、卵胞刺激ホルモンを阻害します | 無排卵を誘発する | [ 98、99 ] |
| 高AGEs等カロリー食は、テストステロン、インスリン、およびPCOSとその症状に寄与する酸化ストレスを上昇させます | 不規則な月経周期、高い卵巣嚢胞 | [ 92、97、100 ] |
| PCOSにおけるRAGEのアップレギュレーション、生殖年齢の女性におけるステロイド産生のダウンレギュレーションシグナルカスケード | 破壊的なホルモン形成 | [ 91、101 ] |
| ビタミンD3の補給は、PCOSにおけるAGEの影響を軽減します | 年齢を軽減し、卵巣の健康をサポートします | [ 102、103 ] |
| コラーゲンの過剰な沈着 | 酵素リシルオキシダーゼによる卵巣の嚢胞形成 | [ 102、104、105 ] |
| レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の破壊 | 心血管機能障害と
高血圧 |
[ 37、106、107 ] |
低温で調理された食品である低AGEsと、高温で調理された食品である高AGEsを比較した2つの食品群間の研究が行われた。得られた拡張可能なデータから、高温で調理された食品を摂取し、AGEを多く含む食品を摂取した女性は、総テストステロン、インスリン、アンドロステンジオンのレベルが有意に高く、月経周期が不規則であり、卵巣機能不全に関連していることが明らかになった[89]。
エストロゲンとプロゲステロンは、子宮内の胚を着床させるための重要なホルモンである。単核細胞（末梢血）にRAGEが高発現しているWistarラットを用いた研究では、グルコース、インスリン、テストステロンの高レベルとともに、これらのホルモンのレベルが低いことが明らかになった。このデータは、PCOSが代謝や食事に大きく影響される内分泌疾患であることを証明している[71,92,108]。抗ミュラーホルモン（AMH）の増加は、FSHの直接的な阻害を介して無排卵を誘発することにより、生殖システムに持続的な影響を及ぼす。AGEsの大量消費に慣れている女性は、テストステロン、AMH、アンドロゲンのレベルが上昇していた [92,109]。
別の研究では、女性のPCOSと高AGEのアイソカロリックダイエット（HA）の関連性が報告されている。高HA食を摂取した女性は、低AGEイソカロリックダイエットをしている女性と比較して、血清AGEs、テストステロン、インスリン、酸化ストレスのレベルが上昇していた。食事の変化はPCOSとその症状の変化に寄与する可能性があるが、体組成計のパラメータとは独立している[91]。タンパク質レベルは、インスリン抵抗性はあるが高血糖ではないPCOSに罹患している女性の血清AGEの高レベルとともに、循環性単球におけるRAGEのアップレギュレーションを明らかにした。AGE-RAGEの相互作用はまた、シグナルカスケードのダウンレギュレーションに重要な役割を示し、PCOSを持つ女性の生殖器官におけるステロイド生成を変化させる[90,108]。リシルオキシダーゼもまた、AGEシグナルと相互作用してPCOSにおけるコラーゲン合成を調節する [98]。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系は心血管系の機能を混乱させ、PCOSを持つ女性の高血圧を引き起こすことが報告されている[110]。
ビタミンD（コレカルシフェロール）は、PCOSと卵巣機能不全の病態生理の制御と維持に直接関係している。患者におけるビタミンDの補給は、PCOSにおけるAGEsの影響を改善する。PCOSとビタミンD3欠乏に悩まされ、その後サプリメントで治療された女性のグループでは、未治療のコントロール（ビタミンD3補充なし）と比較して、AMHのレベルが減少し、sRAGEが有意に増加した。ビタミンD3はまた、CYP11A1,CYP17A1,CYP19A1,HSD、LHR、FSHRなどのステロイド産生に関与する遺伝子のmRNA発現[108]を実行する。これらの遺伝子のmRNA発現は、ビタミンD3の有無にかかわらず、ヒト糖化アルブミン（HGA）によって修飾することができる。ビタミンD3を添加せずにHGA処理した顆粒膜細胞では、CYP19A1およびFSHRの発現量に影響を与えることなく、CYP11A1（48%)3-βHSD（38%)StAR（42%)CYP17A1（30%)LHR（37%）の発現量の増加が認められた。HGAによるビタミンD3の投与に加えて、すべての遺伝子mRNA発現に有意な減少が認められたが、3-βHSDを除いては対照群と比較して48%と高値を維持した[106,108]。
PCOSの女性は通常、ビタミンD3が低い。しかし、このビタミンは卵巣卵胞の持続的な機能と卵子の発育に必要である[81,82,83]。ビタミンD3はAGE-RAGE相互作用をダウンレギュレートするだけでなく、AGEがホルモンを模倣し、その発現を阻害するため、RAGE mRNAの過剰発現を減衰させる（図5a）ので、PCOSの病態生理を理解する上で重要なパラメータとなる[88,98,111,112,113,114]。
6.4. AGEsとアレルギー
AGE誘発免疫毒性はサイトカインを活性化し、NLRP（ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート、パイリンドメイン含有）ファミリーやトール様受容体の機能を阻害する。アラーミンは、プログラムされていない細胞死後の細胞による免疫応答により通常分泌される特異的な生体分子である。高移動度グループBox1 （HMGB1）のような主要なアラーミンは、樹状細胞によって分泌され、Tリンパ球の増殖および活性化に役立つ[75]。このHMGB1はRAGEと効率的に結合し、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞などの様々な免疫応答細胞の活性化および移動をさらに助ける。RAGEはまた、S100タンパク質やβアミロイドペプチドなどの他のアラーミンも活性化する[114,115]。AGE曝露は、喘息、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患のリスクを増加させる可能性があり、感染症では同等の減少パターンを示す。高レベルのAGEsは、マクドナルドやケンタッキーフライドチキン（KFC）[75,76,114]のような西洋の食卓の外食店の加工食品で発見されている。
6.5. AGEsと歯科疾患
歯やその他の舌組織は、食物が口から出て消化管に入る前に、食物にさらされている。慢性歯周炎を有するDM患者の歯肉溝液の研究では、AGEsのレベルが上昇していることが明らかになり、DM患者における急性歯科治療の必要性が示唆された。歯周病の有無にかかわらず、全身的に健康な人と比較すると、AGEsのレベルは有意に高かった[116]。
7. 結論
一般的にタンパク質の糖化として知られるメイラード反応は、通常、生体内だけでなく、高温での食品の調製中に発生する。それは単純な反応であるが、AGEの血清レベルの上昇は、様々な代謝障害の生理学に関連する危険因子である。粉ミルクにはAGEsが豊富に含まれており、その摂取により乳児は炎症、二次感染、自己免疫疾患などにかかりやすくなる。
AGEsを研究することで、グルコース代謝の理解が深まる。グルコース代謝の障害は、多くの病気の根本的な原因である可能性があり、科学の世界ではまだ解明されていない経路がつながっている可能性がある。生きていく上で重要な「食」は、近年、多くの病気の原因となっている。数多くの研究と技術を持つ研究者たちは、認知症、慢性腎不全、DM-2,網膜症、腎症、歯の健康、アレルギーなどの病気の重症化には、どのような種類の食べ物や調理法が貢献しているのかを明らかにしていた。AGEのリザーバーは生体内に溢れており、自然治癒を可能にしている。これらのパラメータを探索することは、将来の研究のための抜け穴を探索するための門戸を開いた。(表4)である。
表4 特定の代謝障害の病態生理における糖化蛋白質の劇症的影響のまとめ
| 疾患 | AGEsの影響 | 参考文献 |
|---|---|---|
| 糖尿病 | 皮膚コラーゲンの架橋、頸動脈肥厚、虚血性心発作、慢性および末期腎疾患、糖尿病性網膜症、尿毒症性心筋症、リポおよびアポリポタンパク質の変化、一酸化窒素の不活性化 | [ 64、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83 ] |
| アルツハイマー病、特定の神経変性疾患、アミロイドーシスの進行段階 | β-アミロイドタンパク質プラーク、脳血管アミロイド沈着物、神経原線維変化 | [ 85、86、87 ] |
| 卵巣機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、無排卵、不妊症 | テストステロン、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、抗ミューラー管ホルモン、破壊的なステロイド産生の増加 | [ 71、92、108 ] |
| 炎症、アレルギー、喘息、多発性硬化症、クローン病 | プログラムされていない細胞死を活性化し、単球、好塩基球、マクロファージ、樹状細胞による免疫反応を変化させると、誤ったアレルギー反応を引き起こす可能性があります | [ 75、76、114、115 ] |
| 歯科障害 | 歯茎の感染による歯の喪失につながる歯周炎は、心臓や肺の病気のリスクを高める可能性があります | [ 116 ] |
8. 制限事項
- 我々の研究は、AGEsの生化学的基盤に限定されている。しかし、血清中のAGEsはAGE-RAGEシステムとして知られている受容体を介した経路によって制御されており、このメカニズムはAGEsの機能についてより広い視野を与えてくれる。糖化は翻訳後修飾であり、この修飾の遺伝的基盤、疾患の分子基盤における高度な糖化の有効性、および特定の疾患の持続性の理解が必要である。アルツハイマー病、認知症、糖尿病、PCOS、ESR、老化などの疾患の病態維持における高度な糖化の影響を軽減するための治療的介入は、本レビューの対象外であった。
- 酸化ストレスにおけるAGEsの役割は本レビューの制限要因である
- ここまで、PCOSとAGEsの関係を理解するための限られた知識について述べていた。理解を深めることで、後に不妊症として現れるPCOSの新たな側面が明らかになり、女性の健康を損なうことになる。