毒素蓄積部位としての脂肪組織

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毒性学

Adipose Tissue as a Site of Toxin Accumulation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6101675/

要約

我々は、一般的にエネルギー貯蔵サイトと考えられている脂肪組織が、毒性物質の蓄積の潜在的なサイトとしての役割を検討している。ほとんどの難分解性有機汚染物質(POPs)の生産は数年前に禁止されたが、これらの毒性物質は生分解に対する耐性があり、様々な環境形態(例えば、蒸気、堆積物、水)に広く分布しているため、環境中に残留している。

その結果、人間がこれらの有害物質に曝露することは避けられない。主にその親油性のために、POPsは脂肪組織で生体蓄積し、その結果、肥満に伴うこれらの環境毒性物質の体への負担が大きくなる。

主要な懸念のPOPsは、他の有機化合物の間で、ポリ塩化ビフェニル(PCBs)ポリ塩化ジベンゾ-p-ジオキシンおよびフラン(PCDDs/PCDFs)およびポリ臭化ビフェニルおよびジフェニルエーテル(PBBs/PBDEs)が含まれている。

このレビューでは、我々は

  1. それらが脂肪組織に分割し、脂肪組織に格納されたままにすることができる毒性物質の物理的特性を強調し、
  2. これらの毒性物質は、脂肪細胞の機能に影響を与えるために作用することによって、特定の作用機序を議論し、
  3. POP暴露と肥満や糖尿病の開発の間の関連付けを検討している。

論争の領域は、脂肪組織における毒性物質の隔離の相対的な潜在的な有益な対有害な健康影響に関連している。

はじめに

その名が示すように、POPsは環境劣化に強く、かなりの安定性を示し、環境中に残留する有機親油性化合物である。水への溶解度が低いため、POPsは大気中で蒸気として存在したり、堆積物中の粒子状物質と強く結合したりすることがあり、堆積物は貯水池として機能し、循環からPOPsを除去することができる(18)。しかし、撹乱されると、POPs は堆積物から放出され、再堆積する前にその起源から遠く離れた場所に移動する可能性がある。POPs の特徴の一つは、食物連鎖の上に移動して濃度を上昇させる能力、つまり生物学的に拡大する能力であり、その結果、広範囲の環境や人間の曝露につながる(18)。これは主にハロゲン化度が高いことに起因しており、代謝酵素による分解に抵抗することができる。これらの化合物の生体蓄積性により、潜在的に危険なレベルまで生体拡散する可能性がある(193) (245)。

環境汚染物質の世界的な懸念に対処するために、90カ国が2001年にストックホルム条約として知られる国連条約に署名した(18)。この条約の意図は、POPs の広範な生産と使用を厳しく制限するが、優先的に排除することであった。POPsが人と環境の健康に及ぼす潜在的な毒性の影響を認識し、「ダーティダース」と呼ばれる化学物質の予備的なリストが作成された(18)。当初の主要POPs12種のリストには、アルドリン、クロルデン、ジクロロジフェニルトリクロロエタン(DDT)ジルドリン、エンドリン、ヘプタクロル、ヘキサクロロベンゼン、ミレックス、トキサフェン、ポリ塩化ビフェニル(PCB)ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン(ダイオキシン)ポリ塩化ジベンゾフラン(フラン)が含まれてた(18)。それ以来、このリストには、多環芳香族炭化水素(PAH)臭素系難燃剤(BFR)およびヒトや動物に特に有害で有毒であることが証明されているその他の化合物などの追加化合物が含まれるようになった(本文中で使用される略語の完全なリストについては、表1を参照)。人がPOPsに曝露される主な経路は食品汚染を介したもので、脂肪分の多い食品(肉、魚、乳製品など)はPCBs、ポリ臭化難燃剤、ダイオキシン類、フラン(PCDDs/PCDF)その他の有機塩素類を含む多くのクラスのPOPsの重要な媒介源となっている(表2)。

表1 略語一覧

  • AhR アリール炭化水素受容体
  • AR アンドロゲン受容体
  • ARNT アリール炭化水素受容体核トランスロケーター
  • 脂肪組織 脂肪組織
  • BADGE ビスフェノールAジグリシジルエーテル
  • BCF 生物濃縮因子
  • BDE 臭素化ジフェニルエーテル
  • BFDGE ビスフェノールFジグリシジルエーテル
  • 臭素系難燃剤
  • β-HCH β-ヘキサクロロシクロヘキサン
  • BMI ボディマス指数
  • BP 血圧
  • BPA ビスフェノールA
  • ClBPA モノクロロBPA
  • Cl2BPA ジクロロBPA
  • Cl3BPA トリクロロBPA
  • CYP シトクロムP450
  • DBP フタル酸ジブチル
  • DDE ジクロロジフェニルジクロロエチレン
  • DDT ジクロロジフェニルトリクロロエタン
  • DEHP フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)
  • DRE ダイオキシン応答要素
  • ER エストロゲン受容体
  • ERE エストロゲン応答要素
  • ERK 細胞外シグナル制御キナーゼ
  • Glut-4 グルコーストランスポーター4型
  • HAHs ハロゲン化芳香族炭化水素
  • HBCD ヘキサブロモシクロドデカン
  • HCB ヘキサクロロベンゼン
  • HDL 高密度リポタンパク質
  • HMW 高分子量
  • HOMA 恒常性モデル評価
  • HOMA-B 恒常性モデル評価-β
  • HOMA-IR 恒常性モデル評価-インスリン抵抗性
  • HpCDD 1,2,3,4,6,7,8-ヘプタクロロジベンゾ-p-ジオキシン
  • HxCDD 1,2,3,4,7,8-ヘキサクロロジベンゾ-p-ジオキシン
  • Kow オクタノール-水分配係数
  • LDL 低密度リポ蛋白質
  • LMW 低分子量
  • MEK ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ
  • MBP フタル酸モノブチル
  • MBuP フタル酸モノセックブチル
  • MBzP フタル酸モノベンジル
  • MCP-1 単球ケモアクラクタントタンパク質-1
  • MEHHP フタル酸モノ(2-エチル-5-ヒドロキシヘキシル)
  • MEHP フタル酸モノ(2-エチルヘキシル)
  • MEOHP フタル酸モノ(2-エチル-5-オキソヘキシル)
  • MEP フタル酸モノエチル
  • MetS メタボリックシンドローム
  • MiBP フタル酸モノイソブチル
  • MnBP、モノ-n-ブチルフタル酸塩
  • NDL 非ダイオキシン様
  • NHANES国民健康・栄養検査調査
  • OC 有機塩素系
  • OCDD オクタクロロジベンゾジオキシン
  • PAHs 多環芳香族炭化水素
  • PBBs ポリ臭化ビフェニル
  • PBDEs ポリ臭化ジフェニルエーテル
  • PCBs ポリ塩化ビフェニル
  • PCDDs ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン類
  • PCDFs ポリ塩化ジベンゾフラン
  • PCP ペンタクロロフェノール
  • PeCB ペンタクロロベンゼン
  • PhIP 2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾ[4-5-b]ピリジン
  • POPs 永続性有機汚染物質
  • PPARγ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ
  • RXR レチノイドX受容体
  • SCAT 皮下脂肪組織
  • 1型糖尿病 1型糖尿病
  • 2型糖尿病 2型糖尿病
  • TBBPA テトラブロモビスフェノールA
  • TBDD 四臭化ジネンゾ-p-ジオキシン
  • TBT トリブチルスズクロライド
  • TCBPA テトラクロロビスフェノールA
  • TCDD 2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン
  • TNF-α 腫瘍壊死因子α
  • TPTO ビス(トリフェニルスズ)オキシド
  • TR 甲状腺受容体
  • VAT 内臓脂肪組織
  • VLDL 超低密度リポ蛋白質
  • WC 腰回り
  • XRE 生体異物応答要素

表2 毒性物質の一般的な特徴

毒物の一般的な特徴

カテゴリー 環境化学物質 曝露 使用する 一般的な特性
ポリ塩化ビフェニル PCB 空気、食べ物 工業用化学薬品; 燃焼中の副産物 PCBは、209の同族体のファミリーで構成され(49)その毒性と環境中の持続性は、塩素処理の程度が高くなるとしばしば増加する(半減期は数か月から数年まで変化する可能性がある)。PCBは、1970年代から米国で禁止されているが、環境およびヒトのサンプルでは依然として明らかです(14)。禁止以前は、PCBはさまざまな工業プロセスで使用され、燃焼中の副産物としても生成されていた(14)。
ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン/ポリ塩化ジベンゾフラン PCDD / PCDF 空気、水、食べ物 研究目的でのみ作成されている。燃焼およびその他の工業プロセス中の副産物 PCDDは、農薬やペンタクロロフェノール(PCP)などの他の塩素化物質の製造中に副産物として生成される化学物質である。約75種類のダイオキシンがあり、そのうち7種類は、TCDD(313)を含めて多くの懸念を引き起こしている。PCDDと同様に、 PCDFも意図せずに生成され、ダイオキシンと構造的に類似している。結果として、それらは同じ毒性効果の多くを共有する。しかし、約135種類のフランがあり、その毒性はさまざまです(313)。ダイオキシンとフランはどちらも環境中に数年間存在する可能性があり、脂肪組織に生体内蓄積し、食物連鎖を通じて生物濃縮する可能性がある(5)。フランも発がん性の可能性があるものとして分類される。
有機塩素化合物 アルドリン/ディルドリン/エンドリン 土壌、空気、水 殺虫剤 アルドリンと ディルドリンは、1950年から 1970年まで農作物の殺虫剤として使用され、農務省によって禁止されたが、EPAによって再導入され、1972年から 1987年まで使用された(3)。アルドリンが体内に入ると、ディルドリンに変換され、両方が分解される可能性がある。エンドリンは、1986年に米国で使用が中止されるまで、げっ歯類や鳥を防除するための殺虫剤や殺虫剤として使用されていた塩素化シクロジエンである。エンドリンはディルドリンの立体異性体である。構造は他の有機塩素化合物と似ているが、エンドリンは急速に代謝され、同様の構造を持つ他の農薬と同じ程度に脂肪に蓄積しない。
クロルデン/ヘプタクロル 土壌、空気、水 殺虫剤 クロルデンは140を超える異なる化合物の有機塩素混合物であり、その主成分はシスおよびトランスクロルデン、シスおよびトランスノナクロル、およびヘプタクロルです(97)。クロルデンの主要代謝物であるトランスノナクロルとオキシクロルデンは、ヒトの脂肪サンプルで検出される主要な汚染物質です(50)。クロルデンは、毒性の懸念が浮上し始めた1948年から 1979年まで使用されていた。1980年代のクロルデンの使用は、1988年にクロルデンの販売と使用が停止されるまで、主にシロアリに対する殺虫剤として使用されていた(4)。ただし、土壌中のクロルデンの半減期は10〜20年である。したがって、この農薬はクロルデンで処理された地域周辺の土壌に残ってた(42)。ヘプタクロル クロルデンの成分および分解生成物です(10)。1970年以前は広く使用されていたが、現在許可されている使用法は、ヒアリの駆除のみである。ヘプタクロルは、環境への暴露と人間の摂取により、そのエポキシドであるヘプタクロルエポキシドに変換される。エポキシドは食物連鎖に蓄積し、生物拡大する(10)。
マイレックス/クロルデコン 土壌、空気、水 殺虫剤 マイレックスはシクロペンタジエンの誘導体であり、1960年代と1970年代に米国で火蟻に対する農薬として、また難燃剤としても使用されていた(13)。 クロルデコンはマイレックスの変換製品である。1977年まで使用されていたが、その安定性、高い親油性、代謝への耐性により、食物連鎖で生物濃縮する可能性が高くなっている(111)(165)。しかし、人間や脂肪のレベルに関する情報はない。
メトキシクロル 土壌、空気、水 殺虫剤 メトキシクロルは1946年から 2000年まで農薬として使用されていた。それは土壌にしっかりと結合し、エストロゲン活性を示する(12)(88)。
エンドスルファン 土壌、空気、水 殺虫剤 エンドスルファンは1954年以来農薬として使用されていたが 2011年のストックホルム条約に従い、エンドスルファンの使用は2016年7月31日までに完全に中止された(8)。エンドスルファンはヘキサクロロシクロペンタジエンの誘導体であり、アルドリン、クロルデン、ヘプタクロルと化学的に類似している。テクニカルグレードのエンドスルファンは、α-およびβ-エンドスルファン異性体の7:3混合物で構成されており、それぞれエンドスルファンIおよびIIとしても知られている(8)。β異性体はゆっくりとより安定したα-エンドスルファンに変換される。
トキサフェン 土壌、空気、水 殺虫剤 塩素ガスとカンフェンの生成物であるトキサフェンは、家畜や作物の害虫を駆除するために米国南部で多用された農薬である。かつては最も使用頻度の高い農薬の1つでしたが、その後、米国での使用が禁止された(15)(228)。
ヘキサクロロベンゼン 土壌、空気、水 殺菌剤; 工業用化学薬品; 燃焼およびその他の工業プロセス中の副産物。特定の農薬の不純物 ヘキサクロロベンゼンは、食用作物を保護するための殺菌剤として1945年に導入された。HCBは、その構造的安定性と生分解および代謝に対する耐性により、最も環境に持続する汚染物質の1つとして認識されている(11)。土壌中の推定半減期は3〜6年(11)であり、使用後も大気や環境中に存在する可能性がある。ヘキサクロロベンゼンは、魚のBCFの参照化合物としても使用されている(19)。
p、p’-DDT / p、p’-DDE 土壌、空気、水、そして食物 殺虫剤 ジクロロジフェニル(P、P ‘ -DDT)は、最初マラリア、発疹チフス、および昆虫(によって送信される他の疾患から保護するために第一次世界大戦中に殺虫剤として使用された6)。それは非常に持続性の汚染物質であり、適用後10〜15年で約50%が土壌に残る。鳥への毒性作用のために禁止されたが、DDTは世界中の食品で検出されている。そのため、食品由来のDDTは人体への最大の曝露源である。P、p’・Dichlorodiphenyldichloroethylen E(P、P ” -DDE)ヒトでのDDTの脱塩化水素化によって生成主要な代謝産物であり、そしてまた、人間の健康への悪影響(持つことができる永続的な環境汚染物質と考えられている33)。
ポリ臭化ビフェニル/ジフェニルエーテル PBDE / TBBPA / HBCD 土壌、空気、食品、 難燃剤; 工業用化学薬品; 副産物-他のBDEの脱臭素化の生成物 臭素系難燃剤は、耐火性のために多くの材料で有益であるが、人や環境の健康に脅威を与えるものもある。ほとんどの難燃剤は材料に化学的に結合していないため、環境に浸出して生分解に抵抗する可能性がある。すべての臭素系難燃剤の中で、PBDE、TBBPA、およびHBCDは世界の消費量で最も高いランクにある(138)。ポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)は、一般に、エーテルで結合された2つの臭素化ビフェニル環を特徴としている。すべてのPBDEは、粒子状物質に吸着する可能性が非常に高く、水相から揮発する可能性が低い親油性物質である。テトラブロモビスフェノールA(TBBPA) 反応性火炎は、電気機器で使用される遅延剤である。ポリ臭化化合物であるが、PBDEと同じ毒性プロファイルを共有していない。ビスフェノールAを臭素化することにより生成され、暴露後に急速に代謝される(331)(359)。TBBPAは、持続性で生体内蓄積性の毒物とは見なされていない(63)。TBBPAのlogK owは低pHで6.53であるが、pH 6〜9ではTBBPAは解離した形であり、log K owは低くなる(211)。PBDE、ヘキサブロモシクロドデカン(HBCD)、および程度は少ないが、TBBPAは、耐火性および耐分解性の特性を備えた臭素化ビフェニルエーテルであり、生物濃縮して食物連鎖を上に移動することができる(242)(281)(92)。HBCDは臭素化環状脂肪族化合物であり、ジフェニルエーテルではないことに注意してほしい。
内分泌かく乱物質 フェノール/フタル酸エステル 食べ物、水 工業用化学薬品 ビスフェノールA(BPA)は、「プラスチックの結合、可塑化、または硬化」に最も一般的に使用され、難燃剤の添加剤として使用される(116)。BPAは他のPOPほど持続性はないが、その一般的な使用法により、BPAは環境に頻繁に放出され、間接的な人体への暴露につながる可能性がある。フタル酸エステル類は、さまざまな目的で使用される化合物のクラスであり、一般に人間には持続しない(262)(156)。フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)(DEHP)は、プラスチックに柔軟性を高めるために一般的に添加される製造化学物質であり(7)食品や水から吸収することができる(351)。フタル酸モノ-(2-エチルヘキシル)(MEHP)DEHPの主要な活性代謝物である。フタル酸エステル類は親油性であり、脂肪組織に蓄積する可能性がある。特にMEHPの蓄積は、脂肪細胞の脂肪分解とグルコースの取り込み/解糖に影響を与えることがわかっている(73)。
多環芳香族炭化水素 PAH /ベンゾ(a)ピレン 空気、水、食べ物 工業用化学薬品; 噴火する火山と森林火災の副産物 多環芳香族炭化水素(PAH)は、単一の化合物を指すのではなく、有機物の不完全燃焼中に生成されることが多い、さまざまな複雑な混合物を対象としている。 ベンゾ[a]ピレンはこのPAHのグループに属し、EPAによって優先汚染物質と見なされている(16)。PAH、特にベンゾ[a]ピレンへの長期暴露は、人間に多くの健康への悪影響をもたらす可能性がある。脂肪サンプルからPAHが検出されており、ベンゾ[a]ピレンは発がん性の可能性があると見なされている(16)。
ポリ塩素化ナフタレン PCN 土壌、空気、水、そして食物 工業用化学薬品; PCB製造中の副産物 ポリ塩素化ナフタレン(PCN)は、1970年代まで生産量が多く、電線やプラスチック添加剤の木材防腐剤や絶縁コーティングとして最も一般的に使用されていた工業用化学薬品です(87)。さらに、PCNは、廃棄物の焼却またはPCB生成の副産物として放出される可能性があり、多くのPCNは、環境内で変更されずに存続する。PCNのファミリーは、ポリ塩化され、PCBと構造的に類似している約75の塩素化ナフタレンで構成されている。この構造的類似性の結果として、PCNは、高い親油性、優れた安定性、生分解に対する高い耐性など、PCBと多くの物理的および化学的特性を共有している。その結果、PCNの毒性プロファイルは、ほとんどの同一平面上のPCB同族体の毒性プロファイルにも似ている。
ペンタクロロフェノール PCP 土壌、空気、水、そして食物 殺虫剤; 化学代謝の副産物 ペンタクロロフェノール(PCP)は、2つの形態で存在する。1つは純粋なPCPとして、もう1つはナトリウム塩として存在する。PCPは1930年代に最初に導入され、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、および消毒剤として使用されていた。ただし、その毒性プロファイルの結果として、PCPの使用は大幅に減少している。ヒトにおけるPCPの分布に関するデータは限られているが、PCPが肝臓、脂肪、およびその他の組織に吸収される可能性があることを示す報告がいくつかある(133)(259)。PCPの血漿タンパク質への結合もPCPの分布に重要な役割を果たす(55)(130)。ヘキサクロロベンゼンとヘキサクロロシクロヘキサンは代謝されてペンタクロロフェノールになる。
ペルフルオロ化合物 PFC / PFAS 食物 工業用化学薬品 ペルフルオロ化合物(PFC)は、フッ素原子を含む多様な化合物ファミリーである。テキスタイル、キッチン用品、食品包装材料など、さまざまな用途に使用されている。それらは環境中で非常に持続性があり、人や野生生物に生体内蓄積する(295)(60)(125)(188)。

POPsの毒性を検討する際には、毒性物質の生物濃縮の重要な部位である脂肪組織(AT)との関係について議論することが重要である。脂肪組織 は結合組織で、主に白色または褐色の脂肪細胞で構成されているが、他にもいくつかの種類の細胞が含まれている。白色脂肪細胞は脂肪細胞の中で最も一般的なタイプで、必要に応じてエネルギー源として放出される脂質の貯蔵庫として機能している。それに比べて、成人ではあまり見られない褐色脂肪細胞は、脂質を動員して体温維持のための熱を作り出す特殊なミトコンドリアを豊富に持っている(347)。2つの主要なタイプの脂肪細胞のうち、白色脂肪細胞は、大きな単眼状の脂質滴を持つ脂肪細胞で、親油性POPsの顕著な貯蔵部位である。脂肪組織が疎水性異生物性POPsの貯蔵および全体的な毒物動態に大きな役割を果たしていることが示唆されている(202)(203)(213)。さらに、特定の毒素/毒物が脂質への分配を可能にする物理的性質は、脂肪組織 POPの隔離の程度を決定する上で重要である。例えば、オクタノール:水の分配係数は、水と有機物の間に分配する毒性物質の能力についての洞察を提供し、毒性物質の潜在的な生物学的取り込み、蓄積、および脂肪組織中の貯蔵についての明確な理解を提供する(213)。

脂肪組織中のPOPsの収集と貯蔵は、プラスとマイナスの両方の結果をもたらす可能性がある。脂肪組織におけるPOP隔離の有益な側面の一つは、血中の毒性物質濃度が低下し、POPが危険な影響を及ぼす可能性のある他の細胞や組織への利用可能性が制限されることである(213)。このようにして、脂肪組織脂質中のPOPの隔離は、親油性の毒性物質の過酷な影響から保護されているように見える(24)(27)(137)(399) (154)(123)。逆に、肥満の被験者の拡大された脂肪組織中のPOPsの生物学的蓄積は、身体負担の有意な増加をもたらす(213)。全身循環へのこれらの化学物質の強直放出は、特に体重減少の期間中(96) (105) (202) (240) (213) (283)、人間の健康全般に多大な脅威をもたらす可能性がある(202) (154) (316) (38) (39) (231)。我々は、脂肪組織における特定のPOPsの蓄積、それらの作用機序、および脂肪組織機能の調節障害に関連する疾患への影響に関するデータをレビューする。

物理化学的特性と脂質が脂肪組織のPOPの生体蓄積に影響を与える

脂肪組織における汚染物質の蓄積と放出のダイナミクスは、その物理化学的特性に依存している。隔壁係数は、脂溶性毒性物質の脂肪細胞への取り込みを支配する主要なパラメータであることが証明されている。しかし、毒性物質のクラス内であっても、構造決定因子が脂肪組織の蓄積を決定する物理化学的特性を決定する。例えば、異なる PCB 化合物は、脂肪細胞への異なる取り込みおよび蓄積動態を示すことがある (54)(250)(249)。ある研究では、3 種類の PCB コンジェナーの 脂肪組織 蓄積能を比較した。PCB -28,-153,および-118 の 3 種類の PCB コンジェナーの 脂肪組織 への蓄積能を、それぞれの物理化学的特徴に基づいて比較した。その結果、蓄積のダイナミクスは分子サイズ、分子量、親油性によって異なることが示された (54)。具体的には、PCB のハロゲン化の程度や塩素置換基の数や位置が、PCB の脂肪細胞への取り込みと蓄積に影響を与えていた。PCB-153 と-118 は親油性の細胞膜にロックダウンられたままで、細胞内の疎水性の細胞質にゆっくりと拡散した。

化合物の親油性はその化学構造に依存し、大きくて複雑なハロゲン化合物は一般的に親油性が高く、生分解に対して耐性がある(206)。1900年代には早くも、研究者たちは、生物に存在する有機物の代理としてオクタノールのような有機溶媒を使用して非極性化合物の取り込みを研究することで親油性をテストしていた(345)。同じではないが、水から有機相への化学物質の取り込みの程度は、生物で予想され、観察されているものに比例する(345)。オクタノール-水分配係数(Kow)は、次の式で定義される。ここで、Coctanolはオクタノール相における化合物のモル濃度であり、Cwaterは系が平衡状態にあるときの水相における化合物のモル濃度である(345)。脂肪-血清分配係数は、化学物質が脂肪に蓄積する程度を決定する(319);これは、平衡時の血清に対する脂肪中の化学物質の濃度の比である。一般的に、生体内への異生物学的物質の分布は、組織の体積や血流を含む多くの薬物動態因子に依存する(232)。標準的なアプローチでは、組織は「流れが制限されている」と仮定しており、これは臓器を出る静脈血が「よく攪拌された」組織コンパートメントと平衡状態にあることを意味している(232)。このアプローチは様々な異生物学的物質の組織や臓器への分布において有効であることが証明されているが、この流れ限定モデルが無効であることが証明されている化学物質が多数存在する(親油性の高いPOPs (421) (190) (208) (232))。これらの化学物質は、他の有機化合物とともに、拡散制限が化学物質のオクタノール-水分配係数(Kow)に比例するという「拡散制限」モデルに基づいて作用する(232)。

最終的には、Kowが増加するにつれて拡散制限は増加する。ラット血漿と脂肪組織中のPCB濃度を同時に測定したObergら(294)の研究を支持して、Levitt(232)は、ヘキサクロロベンゼン(HCB)ヘキサブロモベンゼン、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン(TCDD)テトラブロモジネンゾ-p-ジオキシン(TBDD)は、”Kowの増加に伴って拡散制限が同様に増加する “ことを発見した。具体的には、「見かけの」ラット脂肪灌流速度は、対数Kowが7より大きいPCB(0.005kg/min/kg)では小さく、対数Kowが5未満の化学物質では有意に大きい(0.2kg/min/kg)ことが研究の結果で示された(232)。これらの研究をまとめると、定常状態では、親油性の指標であるlog Kowは、化学物質が脂肪組織に拡散して蓄積し、定常状態の体への負担に寄与する可能性を予測するのに役立つという考えを支持するものである。表3に多数のPOPsの構造と分配係数の概要を示する。

表3 毒性物質の構造と分配係数のまとめ

化合物 一般的な構造 分配係数(LogKowまたはLogP 参考文献
ヘキサクロロブタジエン(HCBD)
写真やイラストなどを保持する外部ファイル。nihms966074t1.jpgである。
4.78
アルドリン
写真やイラストなどを保持する外部ファイル。nihms966074t2.jpgである。
5.17〜7.40
ディルドリン
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3.69〜6.20
エンドリン
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3.21〜5.34
クロルデン
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t5.jpg
6
エンドスルファン
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t6.jpg
3.83(α異性体); 3.62(β異性体)
トキサフェン
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t7.jpg
3.23〜5.50
ヘプタクロル
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4.40〜5.50
マイレックス
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6.89
クロルデコン
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5.41
α-/β-ヘキサクロロシクロヘキサン(HCH)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t11.jpg
3.78
リンデン(γ-HCH)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t12.jpg
3.8
ペンタクロロベンゼン(PeCB)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t13.jpg
5.18
ヘキサクロロベンゼン(HCB)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t14.jpg
3.03〜6.42
ペンタクロロフェノール(PCP)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t15.jpg
5.12; PCPナトリウム塩:pH10で1.3 )(
多環芳香族炭化水素(PAH)
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3.30〜6.84 () ()
ポリ塩素化ナフタレン(PCN)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t17.jpg
3.90〜8.3
ポリ塩化ビフェニル(PCB)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t18.jpg
4.30–8.26
ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン(PCDD)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t19.jpg
4.75〜8.20
ポリ塩化ジベンゾフラン(PCDF)
An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms966074t20.jpg
4.9〜6.92
ジクロロジフェニル-トリクロロエタン(DDT)
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4.89–6.91; 3.88–8.18 )(
メトキシクロル
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4.68〜5.08
ビスフェノールA
写真やイラストなどを保持する外部ファイル。nihms966074t23.jpgである。
3.32
ビスフェノールAジグリシジルエーテル(BADGE)
写真やイラストなどを保持する外部ファイル。nihms966074t24.jpgである。
3.84
テトラブロモビスフェノールA(TBBPA)
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ポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)
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ポリ臭化 6.39(ヘキサブロモ–
ビフェニル(PBB)
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ビフェニル)
Hexabromo-cyclododecane (HBCD)
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5.6
フタル酸ジ-(2-エチルヘキシル)(DEHP)
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7.6
フタル酸モノ-(2-エチルヘキシル)(MEHP)
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4
トリフルラリン
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5.34 )
ペンジメタリン
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5.2

脂質は一般に、疎水性化合物の移動、分布、および隔離を決定するあらゆる組織の主要成分であり、組織内の毒性物質の蓄積において重要な役割を果たしている(41)。毒性物質の生体蓄積性は、異なる脂質クラス間で異なる可能性がある。例えば、リン脂質は中等度の極性を示し、トリグリセリドや遊離脂肪酸は中性の極性を示し、これが毒性物質を蓄積する傾向に影響を与える可能性がある(1)。脂肪組織には多くの細胞型(前脂肪細胞、線維芽細胞、マクロファージなど)が存在するにもかかわらず、POPsの貯蔵は、主に細胞質がトリグリセリドの液滴で構成されている脂肪細胞(54)で起こると考えられている(341)。TCDDやDDTは腸から吸収された脂質を脂肪組織に運ぶ役割を持つカイロミクロンのトリグリセリド成分に腸外に輸送されることが報告されている(416) (205)。別の研究では、異なる脂肪球モデルにおけるPCB蓄積の程度が、細胞性トリグリセリドの量と直接相関していることが実証された(54)。しかし、異なる脂質成分中の毒性物質を分析するコストが高いため、毒性物質は一般的に組織中の総脂質の測定値として報告されている(54)。

脂肪の貯蔵の種類もまた、脂肪組織毒性物質の蓄積に寄与する可能性があるように思われる。脂肪組織が沈着する部位は大きく分けて2つある。1) 内臓を取り囲み、一般的に肥満関連疾患に寄与すると考えられている内臓脂肪組織(VAT) (275)(196)(257)、および2) 皮膚の下に位置する皮下脂肪組織(SCAT)である。これらの脂肪組織位置は、毒性物質の動態に影響を及ぼす可能性のあるユニークな構造的特徴および特性を示すことができる。ある研究では、内臓脂肪組織と皮下脂肪組織の間でPOPの蓄積に有意な差は認められなかったが(256)いくつかの研究では、内臓脂肪組織の方が皮下脂肪組織よりも高いPOP濃度が含まれていることが明らかになっている(316)。ポルトガルの肥満集団において、エンドリンおよびエンドサルファンIおよびIIは、皮下脂肪組織サンプルと比較して内臓脂肪組織サンプルでより多く検出された(316)。さらに、POPsの総濃度は、VAT(213.9 + 204.2 ng/g fat)対SCAT(155.1 + 147.4 ng/g fat)で有意に高かった(p<0.001)(316)。皮下脂肪組織と比較して内臓のエンドサルファンスIおよびIIおよびメトキシクロルの検出可能なレベルは、集団のより高い割合であったが、各毒性物質のより高い濃度が皮下脂肪組織で検出された(316)。同様に、アルドリンの平均濃度およびリンデンの中央値は、皮下脂肪組織では内臓脂肪組織よりも高濃度であった(316)。

異なるタイプの脂肪組織中のPOPs濃度が異なることの説明は、毒性物質に曝露された個人および毒性物質に曝露された期間に依存する可能性があることは注目に値する(434)。Orbanら(303)は、脂肪組織中の9種類のPCDDs/PCDFの検出には年齢の影響も有意な因子であったが、性別や人種には有意な差は見られなかったことを指摘している。

さまざまな集団からのさまざまな 脂肪組織 サンプルから多数の毒性物質が検出されている(表 4)。ヒトでは、最も優勢なクロルデン関連汚染物質のうちの2つ(トランスノナクロルおよびオキシクロルデン)が母乳および脂肪組織中に検出された(50)。さらに、アントラセン、ピレン、ベンゾ[e]ピレン、ベンゾ[k]フルオランテン、ベンゾ[a]ピレン、およびベンゾ[g,h,i]ペリレンを含むPAHのレベルが、11から2,700 ng/gの範囲の組織で脂肪組織サンプルから検出された(293)。PAHは、炭素と水素のみを含む複数の芳香環で構成される100以上の環境POPsのユビキタスグループを指す。韓国人女性の脂肪組織中のPAHの総濃度は15~361 ng/g脂質(277)であり、ダイオキシン様PCBのレベルは中国の集団では4.1~125 ng/g脂質(353)であった。ヒトの乳および脂肪組織サンプル中のペンタクロロベンゼン(PeCB)を含むクロロベンゼンの平均レベルは、検出不可能から146 ng/gであった(178)。脂肪組織中のポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)の最高濃度はニューヨークの集団で発見され、その濃度は17から驚異的な9,630 ng/gの脂質重量までの範囲であった(183)。

表4 ヒトおよび水生サンプルの毒性レベル

 

表4

ヒトおよび水生サンプルの有害物質レベル

化合物 有毒物質の濃度 調査対象母集団 参考文献
脂肪 母乳 血清 BCF
アルドリン 0.048 ppb 0.003 ppb 0.004 ppb デリーの女性 286
平均:7.2 ng / g脂肪VAT; 平均:22.7 ng / g脂肪SCAT 肥満手術を受けているポルトガルの肥満の男性と女性 389
350 44,600 淡水魚 184
0.0014 mg / g 韓国の男性と女性 307
0.042〜0.173 ppm ヨルダンの男性と女性(年齢 25
0〜60歳)
平均:25.56 ng / g脂質最大:137。2ng / g脂質 平均:2.17 ng / mL最大:14.16 ng / mL スペインの閉経後の女性 52
ディルドリン 2,385〜68,286 淡水魚 17
0.099 ppb 0.060 ppb 0.002 ppb デリーの女性 286
平均:65.2 ng / g脂肪VAT;
平均:45.1 ng / g脂肪SCAT
肥満手術を受けているポルトガルの肥満の男性と女性 317
0.54 mg / kg カナダの女性(1975) 119
平均:0.029 mg / kg SCAT; 最大:145 ng / g SCAT カナダの男性と女性(1983–1984) 119
0.0001 mg / g 韓国の男性と女性 307
0.04〜0.27 ppm ヨルダンの男性と女性(0〜60歳) 25
平均:17.01 ng / g脂質最大:84.05 ng / g脂質 平均:1.21 ng / mL最大:6.35 ng / mL スペインの閉経後の女性 52
0.24 ppm ホジキン以外のリンパ腫の米国人 323
0〜15 ng / g脂肪 香港の女性 322
クロルデン 3,000〜12.000 海水魚 435
18,500 淡水 301
クロルデン:4.5〜49 ng / g脂肪; オキシクロルデン:11〜75 ng / g脂肪;
ノナクロル:29〜230 ng / g脂肪
日本の男性と女性 153
平均:0.012 mg / kg SCAT; 最大:91 ng / g SCAT カナダの男性と女性 119
オキシクロルダン:平均:200 ng / g脂肪; トランスノナクロル:平均:140 ng / g脂肪 カナダ、オンタリオ州の男性と女性 97
オキシクロルデン:40.9 ng / g脂肪; トランスノナクロル:45.9 ng / g脂肪 ニューヨーク州ロングアイランドの乳がんのない女性 372
オキシクロルデン:12 ng / g脂質; トランスノナクロル:32 ng / g脂質 フィンランドの男性と女性 24
オキシクロルデン:0.20 ppm ホジキン以外のリンパ腫の米国人 323
エンドリン 2,000〜10,000 淡水魚 9
4,800〜6,000 海水魚 9
平均:284.8 ng / g脂肪VAT; 平均:146.4ng / g脂肪SCAT ポルトガルの肥満者 317
0.003μg/ g脂肪 韓国の男性と女性 307
0.061〜0.358 ppm ヨルダンの男性と女性(0〜60歳) 25
平均:47.43 ng / g脂質、最大:148.13 ng / g脂質 平均:2.25 ng / mL; 最大:6.24 ng / mL スペインの閉経後の女性 52
ヘプタクロル 10,630 クラムファット 10
2,570 ソフトクラム 10
8,511 カキ 10
ヘプタクロルエポキシド:0.60 mg / kg カナダの女性(1975) 119
平均:0.083mg / kg脂肪最大:116ng / g脂肪 カナダの男性と女性(1983–1984) 119
ヘプタクロルエポキシド:41 ng / g脂肪 カナダ、オンタリオ州の男性と女性 97
0.086〜0.173 ppm ヨルダンの男性と女性(0〜60歳) 25
ヘプタクロルエポキシド0.14ppm ホジキン以外のリンパ腫の米国人 323
ヘプタクロルエポキシド:0〜11 ng / g脂肪 香港の女性 322
マイレックス 15,000 ニジマス 13
0.04 mg / kg脂肪SCAT カナダの男性と女性(1980〜 1981)(0〜102歳) 119
平均:116 mg / kg脂質SCAT
平均:126 mg / kg脂質大網脂肪
グリーンランドの男性と女性 103
トキサフェン 4,247〜76,000 15
検出された化合物には、トキサフェン同族体2,26,38,40 / 41,44,50,および62が含まれる。 トキサフェンの合計:0.82〜17 ng / g脂質 スウェーデンの人口(n = 8) 112
メトキシクロル 195〜1500 12
0.68μg/ kg タテゴトアザラシ(ブラバー) 12
平均:21.3 ng / g脂肪VAT;
平均:40.6 ng / g脂肪SCAT
肥満手術を受けているポルトガルの肥満の男性と女性 317
平均:39.86 ng / g脂質; 最大:
155.58 ng / g脂質
平均:0.38 ng / mL;
最大:0.39 ng / mL
スペインの閉経後の女性 52
347.73 ng / g脂肪 スペイン南部で帝王切開を受けている女性 181
エンドスルファン(アルファ/ベータ異性体) 17.1〜11,583 8
エンドスルファンI:2.8 ng / g脂肪VAT;
SCAT
エンドスルファンII中の47ng / g脂肪:1.8 ng / g脂肪
VAT2.2ng / g脂肪SCAT
ポルトガルの肥満の男性と女性 317
エンドスルファンI / II:平均:21.37 ng / g脂質; 最大:417.59 ng / g脂質 エンドスルファンI / II:平均:8.85 ng / mL; 最大:210.99 ng / mL スペインの閉経後の女性 52
エンドスルファンI:平均75.46 ng / g脂肪エンドスルファンII:平均:51.68 ng / g脂肪 エンドスルファンI:平均:1.27 ng / mLエンドスルファンII:平均:76.38 ng / mL スペイン南部で帝王切開を受けている女性 181
クロルデコン > 60,000 13
α-ヘキサクロロシクロヘキサン(α-HCH) 平均:0.016mg / kg脂肪 ポーランドの男性と女性 251
β-ヘキサクロロシクロヘキサン(β-HCH) 34.25 + 43.2 mg / kg脂肪 肥満人口 72
中央値:64.7 ng / g VAT中央値:72.2 ng / g SCAT ポルトガルの肥満の男性と女性 317
平均:0.228 mg / kg脂肪中央値:0.120 mg / kg脂肪 ポーランドの男性と女性 251
189,424,253 ng / g脂肪 中国南東部の男性と女性 419
ヘキサクロロベンゼン(HCB) 0.553 ppb アメリカの人口 330
23.4 + 3.17 mg / kg 肥満人口 72
17,000,0 00; 21,900 地衣類; 魚 282)(412
平均:0.310 男性と 251
mg / kg脂肪中央値:0.120 mg / kg脂肪 ポーランドの女性
16.3,39.4,23.9 ng / g脂肪 中国南東部の男性と女性 419
ジクロロジフェニル-トリクロロエタン(P、P’-DDT)/ジクロロジフェニル-ジクロロエチレン(p、p’-DDE) p、p’-DDE:512.2 + 284 mg / kg 肥満人口 72
p、p’-DDE:610 ng / g脂質 フィンランドの男性と女性 24
p、p’-DDE:平均:5.745 mg / kg脂肪中央値:4.382 mg / kg脂肪最大:35.850 mg / kg脂肪 ポーランドの男性と女性 251
p、p’-DDT:平均:0.537 mg / kg脂肪
中央値:0.478 mg / kg脂肪
ポーランドの男性と女性 251
p、p’-DDE:18.3,11.5,9.86 ng / g脂肪 中国南東部の男性と女性 419
p。p’-DDE:中央値:93.0 ng / g脂質 175.7 ng / g脂質 スペイン南部の男性と女性 33
p、p’-DDE:中央値:22.6 ng / g VAT
中央値:2.8 ng / g SCAT
ポルトガルの肥満の男性と女性 317
ペンタクロロベンゼン(PeCB) 0〜70 ng / kg カナダの男性と女性 261
0〜146 mg / kg 0〜25 mg / kg スロベニア共和国の男性と女性(20〜60歳) 178
リンデン(γ-HCH) 中央値:19.0 ng / g VAT中央値:31.0 ng / g SCAT ポルトガルの肥満の男性と女性 317
平均:0.074mg / kg脂肪 ポーランドの男性と女性 251
0.210,0.130,0.620 ng / g脂肪 中国南東部の男性と女性 419
ヘキサクロロブタジエン(HCBD) 0.004 mg / g カナダ 267
トリフルラリン 0.170,0.620,7.17 ng / g脂肪 中国南東部の男性と女性 419
ペンジメタリン 0.9 ppm ロイヤルハートウィスターラット 438
多環芳香族炭化水素(PAH) 11〜2,700 ng / g 一般人口(n = 4) 293
検出された化合物:アントラセン、ピレン、ベンゾ[e]ピレン、ベンゾ[k]フルオランテン、ベンゾ[a]ピレン、およびベンゾ[g、h、i]ペリレン 15〜361 ng / g脂質 韓国の女性 277
テトラブロモビスフェノールA(TBBPA) 見つかりなかった 0.06〜37.34 ng / g脂質 154 pg / g新鮮重量(母体血清)199 pg / g新鮮重量(コード血清) フランスの女性とその新生児 64
ポリ塩化ジベンゾ-p-ダイオキシン(PCDD)/ポリ塩化ジベンゾフラン(PCDF) 33.9〜504 pg / g脂質平均:108 pg / g脂質 中国の一般人口 353
不妊男性:3.0–15.8 pg / g脂肪不妊男性:2.8–17.2 pg / g トルコ、アンカラの男性 81
16〜56 pg / g、脂肪重量 インドの女性 210
14〜46 pg / g、脂肪重量 インドの男性 210
0.1〜3,270 ppt 米国の成人男性と女性 147
ビスフェノールFジグリシジルエーテル(BFDGE) 19.1〜4,500 ng / g湿重量 アメリカの男性と女性 418
ポリ臭化ジフェニルエーテル(検出された化合物には、ヘキサ-、ヘプタ-、テトラ-、およびペンタ-BDEが含まれる) 17〜9,630 ng / g脂質重量平均:399 ng / g脂質重量 ニューヨーク州ニューヨークの人口
6.2〜419 ng / g(またはppb)脂質平均:73.9 ng / g脂質 米国の母親 342
115,000〜1,440.00 0(脂質重量に基づく) グッピー 129
モノ-(2-エチルヘキシル)フタレート(MEHP)–(DEHPの代謝物) 最大:19,740±1,670(1サンプル) ラット 78
ポリ塩素化ナフタレン(PCN)(検出された化合物には、テトラ、ペンタ、ヘキサ、同族体が含まれる) 0.9〜34.6 ng / g脂肪 ドイツ、ロシア、カザフスタンの子供たち 427
0.04〜1.09 ng / g脂質 スウェーデンの男性と女性 425
483〜3081 スウェーデンの女性 252
ng / kg
1,150〜30,400 ng / kg 曝露事件後の台湾の個人 87)によって報告された値
(検出された化合物には、モノからテトラ、同族体が含まれてた) 0〜33,884 87)によって報告された値
ヘキサブロモビフェニル 1〜2 ppb 米国の一般人口 233
腎周囲脂肪:475 ng / g 暴露事件後の米国の個人 270
18,100 ファットヘッドミノー 412
ヘキサブロモシクロドデカン(HBCD) 708,000(脂質重量ベース) グッピー 129
2.4〜38.1 ng / g、脂質重量 352
脂肪:7.38 ng / g、脂質重量 イルカ 182
0.333±0.571ng / g、脂質重量 アメリカの男性と女性 182
ペンタクロロフェノール(PCP) 中央値:0.013 mg / g 0.005〜0.069 mg / mL バイエルン北部の男性と女性 133
884 mg / L 男性、女性、子供(8〜60歳) 259
ポリ塩化ビフェニル(PCB)(検出された化合物には、ビ-からデカ-クロロビフェニルが含まれる) 2.64〜5.97(ログBCF) 118)(129)(375)(338)(287)によって公開された(162)によって報告された
範囲:97〜768 ​​ng / g脂肪中央値:235 米国での死産 219
ng / g脂肪
平均:0.856 mg / kg脂肪最大:36 mg / kg脂肪 ポーランドの男性と女性 251
PCB-153:310 ng / g脂質 フィンランドの男性と女性 24
ダイオキシン様PCB:4.1〜125 ng / g脂質平均32.8ng / g脂質 中国の一般人口 353
検出されたビスフェノールA(BPA)塩素化誘導体:モノクロロ-BPA(ClBPA)ジクロロ-BPA(Cl 2 BPA)およびトリクロロ-BPA (Cl 3 BPA) BPA:5.83±3.48 ng / g; ClBPA:3.05±0.28 ng / g; Cl 2 BPA:9.21±9.26 ng / g; Cl 3 BPA:0.74±0.15 ng / g スペインの女性 116
フタル酸ジ-(2-エチルヘキシル)(DEHP) 3,173±3,149 藻類 288
1,4693±949 軟体動物 288
1,164±1,182 甲殻類 288
1,058±772 昆虫 288
422 多毛類 288
280±230 288
605 両生類 288
0.25〜9.85 mg / kg ひよこ 179

POPsの血中濃度(表4に示す)は、ポイントエクスポージャー(33)(279)(55)(363)(416)(309)(319)を評価するために一般的に使用される。血液中の疎水性毒性物質は、しばしばリポタンパク質やタンパク質に結合する。例えば、血液中で発見された多くのPCBおよび他の有機塩素系殺虫剤は、タンパク質画分と、超低密度リポタンパク質(VLDL)低密度リポタンパク質(LDL)および高密度リポタンパク質(HDL)を含むすべての主要なリポタンパク質コンパートメントに結合している(416)。オルドリンおよびジルドリンはVLDLおよびLDLに結合して脂肪に優先的に分布し、クロルデコンおよびミレックスはアルブミンおよびHDLに優先的に結合し(363)、ペンタクロロフェノール(PCP)は血漿タンパク質に強く結合する(55)。さらに、Ljunggrenら(243)は、LDL/VLDL中のPOP濃度が癌とより関連しており、HDL中のPOPは心血管疾患とより関連していることを発見した。ほとんどのPCDD/PCDFコンジェナーは血液、肝臓、および脂肪組織のリポタンパク質中に見られるが(319)、より高度に塩素化されたコンジェナー(ペンタ-スルーオクタ置換)は血液のリポタンパク質画分とタンパク質画分の間で分割されない(309)。さらに、ジクロロジフェニルジクロロエチレン(DDE)またはDDTの20%未満が赤血球中に分布していたが、40%以上のジエルドリンがこれらの血球中に検出された(279)。

全血、血清および/または血漿中での測定は侵襲性が低いが、血液サンプルと他の組織との間での毒性濃度の比較が困難になる可能性がある。例えば、Teixeiraら(389)は、アルドリンの血漿レベルが組織に蓄積されたレベルを反映していないことを報告し、Archibeque-Engleら(30)は、乳房脂肪組織中の17化合物のうち15化合物のレベルと血清との間に相関関係がないことを発見した。このように、いくつかの毒性物質が、血清中のリポタンパク質や他の様々な脂質コンパートメントに優先的に結合していることが、血中濃度と他の組織における毒性物質濃度の報告されているばらつきの一因となっている可能性がある(434)。

脂肪組織中の毒性物質について議論する際には、物質が容易に代謝され排泄されないために体内に物質が蓄積することを意味する生体蓄積のプロセスを定義することが重要である。多くの有機化合物は環境分解に抵抗するだけでなく、肝臓の生体内変換酵素をバイパスして脂肪組織中に拡散することもある。脂質可溶性の高いPOPsは、体脂肪中に集積して生体内に拡散したり、ある生物から別の生物に移動する際に濃度が上昇したりすることで、食物連鎖を介して拡散する可能性がある。例えば、キタゾウアザラシは食物連鎖の最上位に位置する「海洋哺乳類の捕食者」であり、主に脂肪組織に蓄積される大量の濃度の環境汚染物質を含んでいる(249)(99)(250)(318)(2)。魚や他の水生生物における生物蓄積の測定は、しばしば生物濃縮係数(BCF)として報告されるが、これは水生生物における化学物質濃度が周囲の水中の化学物質濃度を上回る程度として定義される(206)。BCFはまた、オクタノール-水分配係数と相関している(345)。表 4 は、水生生物における様々な生物蓄積研究をまとめたものである。

一度脂肪に隔離された毒性物質は、脂肪分解が起こるまで放出されず、多くの場合、体重減少、食事、運動によって放出される。絶食や減量のエピソードを通して、脂肪組織 は脂質の動員により PCB の供給源として機能することがよく文書化されている (202)(250)(249)。脂肪分解により、PCBおよび他の毒性物質は血中に放出されるだけでなく、残りの脂肪組織に濃縮される(72) (202) (250) (249)。関連性は確立されていないが、脂肪組織からの「PCBの不均一な放出」の1つの仮説は、脂肪分解の間、脂肪酸が脂肪組織から異なる方法で動員され、一部のPCBと他のPCBの放出に影響を与える可能性があるということである(98)。

全身循環へのPCBや他の毒性物質の放出は、潜在的に個人を様々な既知の危険な影響にさらす可能性がある。したがって、脂肪および血液サンプル中の化学汚染物質(および/またはその代謝物)を測定することで、全体的な曝露および身体への負担についての大きな洞察を得ることができ、化学物質曝露と健康への悪影響の発生との関連を判断する能力を強化することができる。

脂肪組織機能に対するPOPsの影響

疫学研究では、全身性POP濃度と代謝性疾患との関連性が示されているが(228)(382)(386)、POPsによる代謝障害を媒介するメカニズムは明らかにされていない。脂肪組織 は、過剰な燃料を脂肪として貯蔵(リポジェネシス)し、脂肪酸を燃料として利用するために動員(脂肪分解)することにより、代謝とエネルギーの恒常性の維持に中心的な役割を果たしていることに加えて、脂肪細胞は代謝調節と炎症反応に寄与する多数のアディポカインを分泌する。また、脂肪組織の主な役割は、代謝過剰に反応して脂肪細胞を拡張させることであり、これは、脂肪細胞のサイズの増加(肥大)と前脂肪細胞の成熟脂肪細胞への分化(脂肪細胞分化)の両方を介して達成される。体重および代謝の調節における脂肪組織の中心的な役割を考えると、POPを介した脂肪組織機能の障害は、肥満および関連する代謝性疾患の発症に寄与する可能性がある。POPs の 脂肪組織 機能への影響を汚染物質のクラス別にまとめたものを表 5 に、POPs が 脂肪組織 機能に影響を与えるとされる主なメカニズムをまとめたものを表 6 に示する。

表5 POPの脂肪組織機能への影響まとめ

クラス 化合物 脂肪細胞分化への影響 脂質生成への影響 アディポカイン放出への影響 ブドウ糖摂取への影響 脂肪分解への影響
有機塩素 TCDD 低線量の増加、高線量の減少(34)減少(56)(71)(354)(161 減少(56)(302)減少(195 炎症を増加させる(195)(235)(292)(204)レプチン、アディポネクチンを増加させる(385 減少(195)(292 増加(235)(157
PCB 低用量増加、高用量減少(PCB-77)(34)減少(PCB-126)(121)増加(PCB-153)(69)(385 炎症を増加させる(PCB-77)(34)(204)レプチン、アディポネクチンを増加させる(PCB-153)(385 減少(336)減少(37
PCDDs PCDFs 効果なし(336
DDT / DDE 増加(DDT)(278)増加(DDE)(69 増加(160 レプチン、アディポネクチン、レジスチン(DDE )を増やす(160)レプチン、アディポネクチンを増やす(385 減少(336
HCB BATの減少(29
オキシクロルデン、ディルドリン 増加(160
BFR HBCD 減少(431
PDBE 増加(397 減少(155 増加(155
BDE-47 増加(185
フタル酸エステル DEHP 増加(62 増加(373 炎症を増加させる(62
MEHP 増加(142)(115)(385 増加(142 レプチン、アディポネクチンを増やす(385 増加(73 増加(73
BPA /バッジ バッジ 増加(67
BPA 増加(67)(433)(297)(385 増加(258)(433)(32 炎症を増加させる(433)(32)(404
アディポネクチンを減少させる(264)(166
減少(404)(32
PAH ベンゾ[a]ピレン 減少(173)(172
大気汚染 増加(377
PAH 減少(198

表6 脂肪組織におけるPOPの作用機序

小道 脂肪組織の正常な機能 破壊者とされる 混乱の影響
PPARγ 脂肪生成を増加させ、脂質生成を増加させ、グルコース取り込みを増加させる フタル酸エステル
有機スズ
BFR?
脂肪生成を促進する
AhR 異種センサー、脂質生成の調節 ダイオキシン類
のPCB
のPAH
のBFR?
消耗症候群
体重の増加、脂肪量の増加、炎症反応の増加、耐糖能障害
ER 脂質生成を阻害し、体重/脂肪量を減らし、ブドウ糖の恒常性を維持する BPA 成人の体重増加と肥満に関連する出生前暴露
AhRの相互作用 体重と肥満を減らすための正常なエストロゲン機能の阻害
AR ブドウ糖摂取を促進する DDE、PCB インスリン抵抗性
TR 脂質の動員と貯蔵の調節 BFRAhRの相互作用 わからない

脂肪細胞の分化

脂肪蓄積を調節するメカニズムは、肥満の増加とそれに伴う健康リスクを考慮して、研究の主要な焦点となっている。いくつかの研究では、前駆細胞および/または前脂肪細胞の成熟した脂肪細胞への分化に対するPOPsの効果を特徴づけてきたが、所見は矛盾している。所見は、様々なモデルの使用によってさらに複雑になっている。例えば、他の細胞型に分化する可能性が制限された前脂肪細胞株(例えば、3T3-L1細胞)の使用と、多能性幹細胞や多能性幹細胞(間葉系幹細胞や間質血管細胞)の使用は、実験結果に影響を与える可能性がある。TCDDとダイオキシン様PCBの脂肪細胞分化への影響は、最も深く研究されてきた。TCDDは一貫して、3T3-L1細胞(354)(161)と間質血管細胞(56)の試験管内試験で脂肪細胞の分化を減少させることが示されている。さらに、TCDD(アリール炭化水素受容体(AhR)依存的な方法で)は、マウス胚性線維芽細胞において、ホルモン誘発性脂肪形成を抑制することが示されたが、毒性物質に曝露しても細胞周期を終了しなかった。しかしながら、効果は用量依存的であるように思われる。低用量の TCDD とダイオキシン様 PBC-77 の両方が 3T3-L1 脂肪細胞の分化を誘導したが、高用量では抑制効果があった(34)。これらの結果は、報告されている高用量でのTCDDの空腹症候群誘発効果(348)は、毒性物質が脂肪細胞の分化を減少させる能力に関係している可能性があり、一方で低用量での暴露は肥満誘発性表現型に寄与している可能性があることを示唆している。比較のために、非ダイオキシン様PCB-153(69)ヒト前脂肪細胞におけるDDE(69)および3T3-L1細胞におけるDDT(278)のような様々な有機塩素系殺虫剤の効果を検討した研究では、脂肪細胞の分化が増加したと報告している。低用量POPsの脂肪細胞分化を誘導する能力は、肥満に伴うこれらの毒性物質の身体負担の増加と一致している(332)(333)(104)。

有機塩素系農薬に加えて、フタル酸塩もまた、ヒトのBMIおよびウエスト円周率(WC)の増加と関連している(370)。さらに、フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)フタル酸エステル(DEHP)またはその代謝物であるフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)フタル酸エステル(MEHP)は、3T3-L1 細胞(142)(115)マウス間葉系幹細胞(44)および 生体内試験(142)(62)において、脂肪細胞の分化を増加させた。BFRの肥満やメタボリックシンドロームへの影響を取り上げたヒトの研究はほとんどないが、BFRであるPDBE(397)とBDE-47(185)は脂肪細胞の分化を促進することが明らかになった。これらの知見は、ヘキサブロモシクロドデカン(HBCD)で処理した肥満マウスの体重増加を報告した最近の研究でも裏付けられている(431)。その他の環境毒性物質(ビスフェノールA、BPA、ビスフェノールAジグリシジルエーテル、BADGE)もまた、3T3-L1細胞(258)生体内試験(433)および脂肪組織幹細胞(297)において、脂肪細胞の分化を増加させることが報告されている(67)。

脂質の貯蔵と動員

トリグリセリドとして貯蔵するための循環脂肪酸の取り込みは 脂肪組織 の主要な機能であり、過剰な脂質蓄積は肥満に伴う 脂肪組織 質量の拡大の特徴である。3T3-L1脂肪細胞では、有機塩素系殺虫剤DDE、オキシクロルデン、およびジエルドリンが基底脂肪酸取り込みを増加させることが報告されており(160)BPAは脂質蓄積を増加させることが実証されている(32)。マウスに PCB-77 を投与すると、体重が増加し、脂肪球が肥大することが報告されている (34)。同様に、マウスを BPA (433) またはフタル酸塩 DHEP および MEHP に胎内で曝露すると、成体脂肪量、脂質蓄積量および体重が増加した (142) (373)。しかし、一般的には、POPs の脂質蓄積を増加させる直接的な効果の報告は限られている。以下で議論され、表6にまとめられているように、脂質生成または脂肪沈着の増加は、POPsの内分泌かく乱作用を介した代謝障害に起因する可能性が高い。

対照的に、TCDDは、脂質蓄積を減少させ、および/または脂肪細胞からの脂質動員(235)を促進することが報告されている。TCDDのこの効果は、脂肪細胞がトリグリセリドとして貯蔵するために脂肪酸を取り込む経路の主要な酵素であるリポタンパク質リパーゼ(LPL)の阻害に起因している(302)(195)。

アディポカイン分泌

脂肪組織の主な機能は、アディポカインと呼ばれる様々なシグナルや因子の分泌である。これらには、炎症性サイトカイン(TNF-α、インターロイキン)やケモカイン(MCP-1)のほか、体重調節やグルコースおよび脂質の恒常性維持に関与するホルモン(アディポネクチン、レプチン、レジスチン)が含まれる(396)。肥満に伴うアディポネクチンレベルの低下(237)とレジスチンレベルの上昇(177)は、インスリン抵抗性と炎症と関連している(237)。いくつかの研究では、BPA曝露と脂肪組織アディポカインの調節との関連が報告されている。肥満児を対象とした研究では、尿中 BPA 濃度とインスリン抵抗性との関連が報告されており、これらの患者の 脂肪組織 摘出物を BPA でインキュベートすると、レジスチンの遺伝子発現が増加し、アディポネクチンの遺伝子発現が減少することが報告されている(264)。同様に、成人の脂肪組織 摘出物を BPA でインキュベートすると、アディポネクチンの発現が抑制された(166)。対照的に、ある研究では、BPAとインキュベートした3T3-L1細胞でレプチンとアディポネクチンの発現が増加したことが報告されている(385)。BPAは脂肪細胞の分化を促進することも報告されていることから、レプチンとアディポネクチンの増加は成熟した脂肪細胞集団の増加を反映している可能性がある。また、BPA(404)(32)(433)以外にも、TCDD(195)(235)(34)(292)(203)、PCB-77(34) PCB-126(203)、DEHP(62)に反応して脂肪細胞からの炎症性因子の遺伝子発現・分泌が増加することが報告されている。さらに、肥満誘発性インスリン抵抗性と関連する経路である脂肪組織へのマクロファージの浸潤は、DEHP(フタル酸塩)(62)HBCD(BFR)(431)およびTCDD(415)への曝露の結果として報告されている。

グルコース取り込み

脂肪細胞によるグルコース取り込みは全身のグルコースの恒常性に寄与し、グルコース取り込みの障害はインスリン抵抗性と関連している。大半のデータは、POPsが脂肪細胞におけるグルコース取り込みを阻害することを示している。具体的には、TCDD、PCBs、DDT、BFRs、BPA、およびPAHsで脂肪細胞を処理すると、グルコース取り込みが障害される。PCBs(38)フタル酸塩(142)(374)BFRs(431)またはPOPsの混合物(336)に動物を曝露すると、インスリン感受性が低下した。これらの影響のメカニズムは完全には解明されていないが、グルコース取り込みの障害またはインスリン抵抗性に関連して、グルコース取り込みの障害またはインスリン抵抗性に関連して、グルート-4 mRNAの脂肪組織レベルの低下または炎症性マーカー(脂肪組織および循環レベルの両方)の発現の増加が含まれている可能性がある。

脂肪組織機能を障害するPOPのメカニズム

1. AhR

AhRは塩基性螺旋-ループ螺旋-Per-ARNT-SIM(bHLH-PAS)リガンド活性化転写因子である(136)。進化的によく保存されており、多様な数の哺乳類種に渡って発現しているAhRは、合成化学物質および天然に発生する化学物質に対する生物学的反応の顕著なメディエーターである(102)。リガンドとの結合により、AhRは細胞質から核へと移動し、それに続く結合パートナーであるアリール炭化水素受容体核内トランスロケータ(ARNT)との二量体化が行われる。活性化されたAhR/ARNTヘテロ二量体複合体は、特定の応答エレメント(典型的にはダイオキシンまたは外来生物応答エレメント;DREまたはXRE)でDNAに結合し、チトクロームP450s(CYP1A1)などのAhR標的遺伝子の発現を活性化する(140)。AhRのこの古典的な活性化は、PCDDs、TCDD(最も特徴的で最も強力なものである)PCDF、いくつかのPCB、およびPAHsなどのハロゲン化芳香族炭化水素(HAH)に応答して記述されている(339)。

AhRは脂肪細胞で発現しており(354)、脂肪細胞のAhRは、脂肪組織の異種生物学的応答だけでなく、体重、脂肪量、脂質恒常性の調節因子としての役割を持つことから、最近注目を集めている(194)(39)(430)。いくつかの研究では、AhRを介した脂肪組織機能の調節の証拠を提供しているが、結果は一貫していない。AhRの活性化はde novo lipogenesisを抑制することが報告されており、AhR欠損マウスから単離されたマウス胚性線維芽細胞はトリグリセリド合成の亢進を示した(26)。これらのデータは、AhR の脂肪細胞特異的欠損マウスでは、高脂肪食を与えた場合、野生型マウスに比べて体重増加、脂肪量増加、脂肪組織 炎症、耐糖能低下を示したという結果と一致している(39)。直接的には対照的に、それは最近、AhRの全身の欠乏を持つ高脂肪給餌マウスが肥満、インスリン抵抗性、および脂肪の炎症から保護されたことが報告された(430)。別の研究では、若いマウスではなく高齢の全身AhR欠損マウスは野生型の対照マウスと比較して耐糖能に障害があり、遺伝子型間の体重の差は認められなかったと報告されている(46)。全身AhR欠損マウスと細胞特異的欠失マウスの所見の違いは、複数の細胞型にまたがるAhRの効果の発散に起因している可能性がある。これらのデータを総合すると、AhRは脂肪組織機能、体重、脂質恒常性の調節に関与していることが示唆される。

幅広いスペクトルのリガンドがAhRに結合して活性化することができるため、様々なPOPsによるAhRの活性化は、ヒトの集団における肥満や脂肪量に対する観察された効果に寄与している可能性がある。脂肪組織 または脂肪球細胞株で効果を誘発することができる最も特徴的な AhR アゴニストは TCDD および TCDD-like PCB であり、これらは AhR アンタゴニスト(34)(121)によって 抑制される可能性がある。さらに、マウス胚性線維芽細胞における TCDD による脂肪形成障害は、AhR 欠損マウスから細胞を単離したときに廃止された(26)。さらに、炎症反応を調節するTCDDおよびTCDD様PCBの効果(204) (37)および脂肪細胞におけるグルコース取り込み(37)はAhRを介していた。全身AhR欠損マウスでは、PCB-77の投与は、野生型マウスと比較して、脂肪細胞の肥大と体重増加をもたらした(34)。さらに、PCB-77 のグルコースホメオスタシスおよび 脂肪組織 炎症を阻害する作用は、脂肪球特異的 AhR 欠損マウスでは消失した(39)。

PAH は AhR の高親和性リガンドでもある(102)。しかし、PAHが脂肪組織機能を調節し、肥満の発症に及ぼす影響については、限られた研究でしか定義されていない。マウスを大気汚染(PAHの主要な供給源)(377)またはベンゾ-[a]-ピレン(173)に曝露すると、内臓脂肪組織、循環炎症性因子、脂肪組織マクロファージ浸潤、脂肪量、体重、および全身の耐糖能障害が増加した(377)。ヒトでは、大気汚染への出生前の暴露は、小児の体格の増加と関連している(335)(260)。さらに、胎内でのタバコの煙(別のPAH源)への暴露と、成人期の過体重や肥満のリスクの増加との間には一貫した関連が存在する(300) (171)。PAH分子がAhRを介した活性化を通じて脂肪組織機能を損なうかどうかは不明である。

2. PPARγ

リガンド活性化核内転写因子であるPPARγは、脂肪組織機能の中心的な調節因子である。具体的には、PPARγ2アイソフォームは、脂肪組織、特に脂肪細胞分化の非常に初期に優勢に発現しており(365)PPARγ2の活性化は脂肪形成を刺激する(393)。活性化され、共活性化因子であるレチノイド×受容体(RXR)とのヘテロ二量体が形成されると、PPARγはPPARγ応答エレメントと結合し、脂肪形成、脂質代謝、およびグルコース恒常性に関与する遺伝子の転写を刺激する(22)。いくつかのPOPsによるPPARγの不適切な活性化が肥満に寄与すると考えられている。特にフタル酸塩はPPARγの調節因子として同定されている。3T3-L1脂肪細胞において、内因性PPARγ標的遺伝子の活性化は、MEHP、フタル酸モノベンジル(MBzP)、およびフタル酸モノセックブチル(MBuP)によって実証されている(167)。さらに、3T3-L1脂肪細胞におけるMEHPによるPPARγの直接活性化は、既知のPPARγアゴニストであるロシグリタゾンよりも少ない程度ではあるが、脂肪細胞の分化を促進した(115)。興味深いことに、MEHPはロシグリタゾンと比較してPPARγコーレギ ュレーターのサブセットのみを促進する結果となり、PPARγによる脂肪細胞遺伝子発現の転写活性化に対するMEHPとロシグリタゾンの差 異的な効果が示された(115)。

エビデンスは、POPsによるAhR結合とPPARγ活性化との間のリンクを示唆している。TCDD(71)(161)(320)、PCB(121)、DDT(278)による3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化の低下は、PPARγ遺伝子発現の低下と関連していた。さらに、TCDDはMEK/ERK機構を介してPPARγと脂肪形成を抑制した(79)。対照的に、マウス胚性線維芽細胞では、AhRを介した脂肪形成の阻害がPPARγ活性の抑制に先行していた(26)。したがって、TCDDに対するPPARγ発現の変化は、PPARγを減少させるAhR活性化の直接的な効果ではなく、脂肪細胞の分化の低下を反映している可能性がある。

PPARγ活性に影響を及ぼす可能性のある追加のPOPsの1つのクラスは、有機スズである。塩化トリブチルスズ(TBT)やビス(トリフェニルスズ)オキシド(TPTO)などの化合物は、PPARγ(186)(236)の活性化を介して3T3-L1細胞の脂肪形成を促進することが実証されている。これらの化合物がPPARγを介した脂肪細胞機能の調節に影響を与える効果は、PPARγの結合パートナーであるRXR(186)の結合を介していると考えられている(221)。

いくつかのBFRは脂肪細胞の分化の増加と関連しているが、そのメカニズムは報告されていない。BPA、TBBPAおよびTCBPAの臭素化アナログは、レポーター細胞株においてPPARγに結合し、活性化することが実証された。臭素化BPAアナログは、かさばるほどPPARγを活性化する能力が高くなることが観察された(328)。3. 内分泌ホルモン受容体。内分泌ホルモン受容体は、多くのPOPsの標的となる可能性がある。これらの受容体との不適切な相互作用の結果として生じる内分泌かく乱は、肥満および脂肪組織機能に悪影響を及ぼす可能性がある。脂肪組織に蓄積するいくつかのPOPsは、BPA、DDT/DDE、メトキシクロル、PAH 2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾ[4-5-b]ピリジン(PhIP)TCDD、PCB、ポリ臭化ビフェニル(PBB)フタル酸エステルなどのキセノエストロゲン(ERシグナル伝達に結合し、影響を与えることができる環境リガンド)(334)(380)(220)(350)であることが報告されている。エストロゲン受容体(ER)αおよびβは、エストロゲンの作用の主要なメディエーターである。これらの核内受容体にエストロゲンが結合すると、エストロゲン応答性遺伝子のプロモーター領域(エストロゲン応答エレメント、または EREs と呼ばれる)に結合するホモ二量体複合体が形成され、その多くは代謝の調節に寄与する。エストロゲンが低い閉経後の女性や卵巣摘出されたげっ歯類では、白色脂肪組織量、体重、インスリン抵抗性が増加する(387)。ERαシグナル伝達は、抗脂肪形成、インスリン感受性と耐糖能、体重と脂肪量の減少などのエストロゲンの有益な代謝効果を調節することが報告されているが、ERβは正常なグルコースと脂質の恒常性の維持においてより大きな役割を果たしていると考えられている(117)。ERα欠損マウスは肥満になりやすく、内臓脂肪量の増加、インスリン感受性の低下、耐糖能の低下を示す(149)。ERは脂肪組織に発現しており(311)、ERαの脂肪細胞特異的欠失は、脂肪率の上昇、脂肪組織の炎症、線維化をもたらした(93)。

特に、BPAはエストロゲン化合物として大きな関心を集めている。エストロゲンと比較して ER との親和性が比較的低いにもかかわらず(209)BPA はエストロゲンの効果と効力を模倣することが広く受け入れられている(410)。しかし、BPA は脂肪細胞の分化、体重、脂肪量の増加と関連しており、これは上述のような既知の ER 媒介による脂肪率の低下とは矛盾している。この矛盾の潜在的な説明は、齧歯類を用いた研究で、出生前の BPA 曝露が成人の体重、脂肪球肥大、および脂肪率を増加させる有意な効果を実証しているため、BPA の効果の発生ウインドウに関連している (410)(364)(272)。最近の研究では、ヒト前脂肪細胞の BPA 媒介分化は ERαアンタゴニストによって阻害された(53)。エストロゲンは脂肪細胞数の増加に寄与する(84)。このように、発育の重要な時期にエストロゲンに曝露されると、特に子供や成人が代謝的な課題に直面した場合、あるいは他の肥満誘発性環境化学物質への曝露と組み合わせて、脂肪組織の拡大を引き起こす素因となる可能性がある。臭素化BPAアナログのTBBPAおよびTCBPAもERのリガンドとして記載されているが(329)、ERを介して脂肪組織機能を調節するこれらのBFRの役割を検討するさらなるメカニズムは定義されていない。

AhR は内分泌ホルモン受容体と相互作用することが報告されているため、AhR が体重や脂肪量を調節するメカニズムの 1 つは、ER シグナリング経路の調節であると考えられる。リガンドに結合したAhR/ARNTはERと直接結合することが実証されている(299);しかしながら、AhR/ER相互作用の結果は複雑であり、よく理解されていない。一般的に、ERとAhRの間のクロストークは、ERのシグナル伝達に関して抑制的であると考えられている。エストロゲン(387)やERα(149)の欠乏は肥満や脂肪量の増加と関連しているため、ERシグナル伝達に対するAhRの阻害効果は、AhRアゴニストが体重や脂肪率を増加させることを実証した報告と一致している。

いくつかのメカニズムが、ER/AhRクロストークの結果としてのERシグナル伝達の阻害に寄与する可能性がある。第一に、CYP1A1およびCYP1B1のTCDDを介した発現は、いくつかの細胞型においてエストロゲンの代謝を促進することが報告されている(368)(366)(367)。TCDD処理したげっ歯類では、循環エストロゲンレベルは変化しなかったが(355)、AhR活性化と脂肪小胞体の発現/活性との関係を検討した研究はない。さらに、リガンド結合したAhR/ARNTは、ERプロモーターの結合とER標的遺伝子のダウンレギュレーションを阻害する((340)でレビュー)。また、リガンド結合したAhRは、ERを標的としたE3ユビキチンリガーゼ複合体に参加してプロテアソーム分解を行うことが実証されている(298)。最後に、AhRとERαはARNT(57)を含むいくつかの共通の核内制御因子(340)と相互作用しており、これらの因子の競合がいずれかの経路の活性化に影響を与えうることを示唆している。

ERシグナル伝達の阻害と増強は、エストロゲンの有無に依存する可能性がある。例えば、ERαのAhR共活性化は、エストラジオールの非存在下では、ER制御遺伝子からの転写活性をもたらした(299)。あるいは、エストラジオールの存在下では、ARNTは、ER転写の増加につながるエストロゲン応答性プロモーターにリクルートされた(379)。

ERシグナル伝達の破壊に加えて、いくつかの親油性有機塩素はアンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達を妨害する可能性がある。例えば、DDT/DDE(191)およびいくつかのPCB(344)は、ARアンタゴニストとして作用することが報告されている。テストステロンは、脂肪細胞におけるグルコース取り込みを刺激することが示されている(271)。さらに、インスリン感受性とテストステロンレベルの間の正の相関が男性で報告されている(321)。したがって、特定のPOPsによるARの拮抗作用は、グルコース取り込みの阻害を通じて脂肪組織の機能を損なう可能性がある。

脂肪組織はまた、甲状腺ホルモンの標的でもあり、甲状腺受容体(TR)を介した甲状腺ホルモンのシグナル伝達は、脂質の動員および貯蔵を調節する。特定のPOPsによるTRシグナル伝達の障害は、脂肪組織機能の調節障害に寄与する可能性がある。例えば、BPAはコアプレッサーのリクルートを促進することでTRシグナル伝達を阻害することが報告されている(280)が、BPAのこの効果は脂肪組織に限局したものではない。ラットをPDBEに曝露した場合、チロキシンの循環レベルが上昇し、分離された一次脂肪細胞のグルコース代謝が変化したが、体重への影響はなかった(155)。さらに、TCDDと特定のPCBは甲状腺機能を抑制することが示唆されており、暴露されたげっ歯類(291)とヒト(310)は甲状腺刺激ホルモンの循環レベルの代償的増加を示している。今後の研究では、これらのTR媒介効果が脂肪組織に現れるかどうかを検討すべきである。

POP曝露と肥満および糖尿病の発症との関連性

肥満

肥満とそれに関連する合併症の有病率は過去30年間で急速に上昇しており、欧米世界、特に米国ではパンデミックの割合に達している(244)(296)。太り過ぎと肥満の併存疾患がII型糖尿病と心血管疾患のリスクの増加(82)(273)(274)、米国での医療費上昇と予後不良の2つの主要な原因(266)(207)を含むことを考慮すると、肥満の有病率の上昇は、より憂慮すべきものとなる。興味深いことに、肥満の増加と並行して、有機および無機合成化学物質の使用と環境レベルが劇的に上昇している(35)。したがって、肥満の病因における食事と運動の重要性に加えて(152)、POPsなどの環境汚染物質への曝露が肥満の発症に寄与するという仮説が人気を集めている(35)。肥満原体仮説」は、胎内または生涯を通じて環境中の外来生物化学物質への曝露が肥満の発症に寄与することを提案している(148) (109) (289)。”肥満原因物質 “は、”脂質代謝および脂肪形成を不適切に制御して肥満を促進する分子 “と定義されている(135)。

以前のレビューでは、POPsと肥満の間の潜在的なリンクを調査している(212)(228)(382);しかしながら、所見はしばしば異なるPOPクラスの間で、さらには化学的なコンジェンダーの中で一貫性がない。POPsと肥満の間の関連付けは、これらの化合物の親油性によって複雑になる可能性がある;肥満の個人は、これらの親油性の化学物質が格納されている可能性がある大きな脂肪を持っている。さらに、肥満者は、親油性化学物質を豊富に含むより多くの脂肪食品を消費する可能性があり、したがって、POPsへのより高い食事曝露を経験する可能性がある。所見は、曝露された個人の性別だけでなく、曝露の用量やタイミングによっても複雑になる。試験管内や動物実験では、一般的には非常に高用量のPOPsの研究が行われていたが、POPsのはるかに低い用量でも生理的変化が起こりうること、およびこれらの効果が単調な用量反応関係を示さないことを示す証拠がある(426)。したがって、特定のPOPと肥満との間の相反する所見は、母集団内の暴露のレベルによって説明される可能性がある。例えば、典型的な集団の特徴であり、「安全」と考えられる低レベルの曝露は肥満を促進するかもしれない(134)(148)(35)が、有毒で高用量の曝露は体重減少をもたらすかもしれない。さらに、肥満のパラメータに対するPOPsの影響は、多くの場合、性別によって異なる(表7および8),8)これは、内分泌機能を混乱させ、エストロゲンの影響を模倣するPOPの能力に起因する可能性がある(51)。最後に、POPsと肥満との関連を調査するためには、暴露の時間が重要な考慮事項となる。PCBs、DDE および HCB を含む多くの POPs は、出生前と成人の暴露において、体格指数(BMI)に 対して対照的な影響を示している(212)。このように、POPsと肥満の間の関連付けは、暴露のタイミングに基づいて個別に調査される:出生前と早期の生活、または成人の暴露。これらの相互作用や化学物質の個々の影響にかかわらず、POP混合物の正味の結果は体重増加であるようである。

表7 出生前のPOP曝露と肥満との関連性

出生前のPOP曝露と肥満との関連

クラス 研究された化合物 人口 見つける 参照
有機塩素化合物 PCB、DDE ミシガン州の漁師コホートの母親とその娘 子孫のBMIの増加に関連するDDEへの出生前暴露。出生前PCBは効果がなかった。 189
PCB、DDE、HCB ギリシャの妊婦とその子供たちのリア研究。 BMI、肥満、腹部肥満、より厚い皮下脂肪、および収縮期血圧に関連するHCBへの出生前暴露。BMI、腹部肥満、および拡張期血圧に関連する出生前DDE。子孫の肥満に関連しないPCB。 402
PCB、DDE ENRIECOコホートの母子ペア 出生後のNDLPCB-153は、年齢に対する体重のzスコアの低下に関連している。体重増加zスコアの増加に関連する出生前DDE。 174
ダイオキシン、PCB、鉛、HCB、DDE、HCH ロシアの子供の研究:若い男の子。バックグラウンド露出。 早期暴露。血清HCB、β-HCH、DDEは男児の4年間のフォローアップBMIと負の関連があった。 58
PBBとPCB ミシガンPBBコホートの女性の娘。 出生前のPCB暴露は、身長の高い女性の体重と負の関連があった。 47
PCB、PBB、DDT PCB曝露のリスクがあるミシガン州の女性と子供 出生前のPCBは、4歳で体重が減少した。 176
PCB、DDE、DDT National Collaborative Perinatal Project(NCPP)の母親とアフリカ系アメリカ人の子供たち。バックグラウンド露出。 ダイオキシン様PCBの母体レベルは、少女の体重と負の関係がある。
少女の体重とは関係のない非ダイオキシン様PCB(PCB 15)。
ダイオキシン様PCBの母体レベルは、少年の体重とわずかに関連している。
214
PCB CHDS前向きコホート研究の妊婦。
バックグラウンド露出。
男性の出生時体重の低下に関連する母体のPCB。 151
PCB、DDE、DDT、HCB AMICS-INMAスペインの妊婦と子供たちのコホート。バックグラウンド露出。 母体のPCBとDDEは、男性ではなく女性の太りすぎに関連している。DDTは男性では太りすぎに関連しているが、女性では関連していない。 408
PCB、DDE ベルギーの母親と新生児。バックグラウンド露出。 BMIに関連する母体のDDEおよびPCB1〜3年。 414
DDE、DDT メキシコの正常な出生時体重の母親と男性の子供。バックグラウンド露出。 出生前のDDE曝露は、男性のBMIとは関連がない。 89
PCBとDDE ノースカロライナ幼児給餌研究の子供たち。バックグラウンド露出。 母体の経胎盤DDEは、14歳の少女ではなく、少年の体重と正の関連があった。泌乳期および経胎盤のPCBおよび泌乳期のDDEは体重とは関係ない。 127
DDE、HCB、β-HCH、NDL PCB スペインのINMAコホート。バックグラウンド露出。 母体血清:出生前のDDEは、14か月のBMI zスコアと急速な成長に関連している(男児ではより強い関連)。
BMIに関連付けられていない他のOC(HCB、β-HCH、およびNDL PCB)。
265
PCB、DDE ミシガンの漁師コホートの母親とその娘。 成人女性の子孫のBMIおよびBWに関連する出生前DDE。成人女性の子孫のBMIに関連しない出生前PCB。 189
DDE、DDT CPP研究の母親と男性の子孫。バックグラウンド露出。 出生前のDDEおよび母乳からのDDTは、男児のBMIとは関連していない。 126
DDT、DDE カリフォルニアの妊婦と子供たちのCHAMACOSコホート。
バックグラウンド露出。
母体のDDEとDDTは、BMIと有意に関連しておらず、太りすぎや肥満のオッズを有意に増加させませんでした。 422
HCB、PCB、DDE、DDT スペインの喘息多施設乳児コホートの母親と子供。
バックグラウンド露出。
母体のHCBは、BMIが高く、6.5歳で太りすぎや肥満になるリスクが高いことに関連している。 362
PCB、DDE ファロエ諸島の母子ペア。バックグラウンド露出。 太りすぎの母親を持つ7歳の少女のBMIと胴囲に関連する出生前PCB。正常体重の母親を持つ少女では、PCBはWCの増加と関連していたが、BMIとは関連していなかった。太りすぎの母親を持つ少女では、DDEは7歳でトイレに関連付けられてた。5歳の女の子のPCBまたはDDEとBMIの間に関連はない。男の子には関連がない。 383
PCB 153,DDE ヨーロッパの出生コホート。バックグラウンド露出。 PCB-153コード血清は出生時体重と逆相関する。DDEは出生時体重に関連付けられていない。 131
フタル酸エステル類、BPA、PCB、HCH、HCB、PBDE 環境と小児期プロジェクトの妊娠中のスペインの出生コホート研究。バックグラウンド露出。 7歳でのBMIの増加に関連するHCB、β-HCH、PCB 138(NDL)PCB 180(NDL)への曝露。DDEはBMIの増加に有意に関連していない。7歳での太りすぎの増加に関連するHCB、β-HCH、NDL PCB、およびDDE。 21
PCB、PCDD、PCDF、 オランダの白人の母子ペア。
バックグラウンド露出。
臍帯血漿および母体血漿中のNDLPCBは、粉ミルクを与えられた乳児の出生時体重および成長率と負の関連があるが、体脂肪とは関連がない。 308
NDL PCB、DL PCB、DDE、HCB 14〜15歳のフランダースの青年。
バックグラウンド露出。
男性と女性の思春期のBMIとNDLPCBの増加に関連する血清DLPCBとBMIの減少に関連するHCB。DDEはBMIに関連付けられていない。 104
DDE、HCB、NDL PCB スペインのINMA出生コホート。バックグラウンド露出。 出生前のDDEとHCBは,0〜6か月の急速な成長と、14か月での太りすぎに関連している。急速な成長や太りすぎに関連しないPCB。 405
DDE、フタル酸エステル、NDL PCB オランダの母娘のペア。バックグラウンド露出。 BMIの増加に関連する母体のDDE6-11ヶ月。BMIに関連付けられていないNDLPCB。 95
DDE、HCB、NDL PCB スペインの母子ペア 急速な成長と太りすぎに関連する母体のHCBとDDE。出生後の成長に関連しないPCB。 407
DDE、DDT、PCB、HCH 米国のCPP母子ペア。バックグラウンド露出。 出生前のHCB、ヘプタクロル、β-HCH、DDE、総PCB、トランスノナクロル、およびオキシクロルダンは、7歳で肥満またはBMIに関連していない。ディルドリンは肥満に関連しているが、BMIには関連していない。 90
NDL PCB、DDE、HCB FLEHSIのフランダースの母子ペア 女子のトイレとウエスト/身長比に関連する出生前DDE。PCB、ダイオキシン、トイレに関連しないHCB。 101
DDE、DDT CHAMACOS研究におけるアメリカの母子ペア 男の子では、BMI、WCzスコア、および9歳での太りすぎ/肥満に関連する出生前DDT。DDEは関連付けられていない。関連付けられていない女の子。 423
PCB、DDE、HCB EYHS研究におけるデンマークの子供たち 肥満に関連しない8〜22歳のPCB、DDE、HCB。 384
DDT、DDE、HCB、β-HCH、総PCB スペインの母子ペア。バックグラウンド露出。 出生前のDDTおよび出生時体重の減少に関連するDDE。HCB、β-HCH、PCBは関連付けられていない。 248
PCB ニューヨークの母子ペア。バックグラウンド露出。 出生時体重の減少に関連する先入観PCB。 284
ポリ臭素系難燃剤(BFR) PBDE 1または10mg / kg体重のPBDE-99を投与された妊娠中のLong-Evansフード付きラット PBDE-99への出生前暴露は、ラットの子孫の出生時体重を増加させた。 238
PBBとPCB ミシガンPBBコホートの女性の娘。 女性の身長に対する体重増加に関連する中程度の(しかし高くはない)出生前PBB曝露。 47
フタル酸エステル類、BPA、PCB、HCH、HCB、PBDE 環境と小児期プロジェクトの妊娠中のスペインの出生コホート研究。バックグラウンド露出。 PBDEは子供の体重状態に関連付けられていない。 21
PBDE CHAMACOS研究のメキシコ系アメリカ人の母子ペア 母親のPBDEは、女の子ではBMI zスコアの低下に関連していたが、男の子ではNSに関連していた。
子供の血清BDE-153は、男女ともに7歳でBMIとWCと負の関連があった。
113
PBDE CHAMACOSのメキシコ系アメリカ人の母子ペア 母体のPBDEは出生時体重の低下に関連しているが、母体の体重増加が含まれている場合、影響は重要ではない。 144
多環芳香族炭化水素(PAH) PAH 糖尿病のない韓国でのMOCEH研究 出生時体重の減少に関連するPAHの高い食品(すなわち、焼き肉または焼き肉)の消費。 215
PAH ポーランドの出生コホート、禁煙の母親。 出生時体重の減少に関連する母体の食事および空中PAH暴露。 180
PAH ポーランドの出生コホート。バックグラウンド露出。 出生時体重の減少に関連する新生児PAH-DNA付加体レベル。 315
PAH ポーランドの出生コホート。バックグラウンド露出。 出生時体重の減少に関連する新生児PAH-DNA付加体レベル。 314
PAH クラクフ白人、ニューヨークアフリカ系アメリカ人、ニューヨークドミニカ人 出生時体重の減少に関連する比較的低レベルの出生前PAH暴露。 76
PAH NHANES 2003-2008 16-18歳 6〜18歳のBMIおよびWCに関連するPAH代謝物。低PAH、低ETSと比較して、肥満の増加に関連するPAHと環境たばこ煙の両方への高曝露。 197
PAH ニューヨークのアフリカ系アメリカ人とヒスパニック系の子供と母親 出生前のPAH曝露は、小児期のBMIの上昇と、5〜7歳での肥満のリスクに関連している。 335
PAH NHANES 2001-2006 6-19歳 早期曝露:BMI zスコア、WC、および肥満に関連するPAHの質量合計。 346
フタル酸エステル フタル酸エステル類、BPA 6〜14歳の韓国の女の子 早期曝露6-14歳の女性:小児肥満とは関係のない尿MEP。肥満に関連する尿PA。小児肥満に関連する血清MEP、PA、およびDBP。 77
フタル酸エステル NHANES1999-2002。バックグラウンド露出。 早期暴露:血清MEPは12〜19歳の女性のBMIおよびWCに関連しているが、6〜11歳の男性または女性、あるいは12〜19歳の男性には関連していない。MEHPは、12〜19歳の女性のBMIの低下に関連しており、6-11の男性と女性、または12〜19歳の男性には関連していない。MBPとMEOHPはBMIと関連していなかった。 145
フタル酸エステル類、BPA アメリカの女の子 MEP、MEHHP、MEHP、MECPP、MBzP、MiBP、MCPP、MBP、およびMEOHPは、6〜9歳の少女のBMIとは関連していない。 428
フタル酸エステル類、BPA、PCB、HCH、HCB、PBDE 環境と小児期プロジェクトの妊娠中のスペインの出生コホート研究。バックグラウンド露出。 太りすぎに反比例するフタル酸エステル類。 21
フタル酸エステル INMAスペインの出生コホート。バックグラウンド露出。 高MWフタル酸代謝物は、男児では体重増加とBMI zスコアが低く、女児ではBMIが高いことに関連している。BMIまたは体重増加に関連しない低MW代謝物。 406
フタル酸エステル 6〜8歳のヒスパニック系および黒人のニューヨークの子供たち 早期曝露:太りすぎの子供ではBMIとWCに関連するが正常体重の子供ではないMEPと低MWP。 388
フタル酸エステル NHANES 2003-2008 早期暴露:男性の子供および青年の肥満に関連する低MW代謝物(Mn BP、MEP、およびMiBP)。高MWおよび肥満には関連していない 59
DDE、フタル酸エステル、NDL PCB オランダの母娘のペア。バックグラウンド露出。 より高いBMIに関連するMEOHP(DEHP代謝物)の低曝露への母親の曝露。 95
フタル酸エステル 中国の母子ペア 低出生体重に関連する出生前DBP。 436
フタル酸エステル 糖尿病のないデンマークの4〜9歳の子供 湿性に関連する尿中MEHP(MEHPとして排泄されるDEHP代謝物の割合)。 48
ビスフェノールAおよびビスフェノールAジグリシジルエーテル(BADGE) BPA ギリシャのRHEA妊娠コホート BMIとWCに関連する4年のBPAレベル。出生前のBPAは、女の子ではBMIと肥満と負の関連があり、男の子では正の関連がある。 403
フタル酸エステル類、BPA アメリカの女の子 6〜9歳の少女のBMIの低下に関連するBPA。 428)。
フタル酸エステル類、BPA、PCB、HCH、HCB、PBDE 環境と小児期プロジェクトの妊娠中のスペインの出生コホート研究。バックグラウンド露出。 BPAは子供の体重状態に関連付けられていない。 21
BPA カリフォルニアの出生コホートにおけるCHAMACOS研究。バックグラウンド露出。 出生前の尿中BPAは、男児ではなく女児の9歳でBMIと体脂肪率に逆相関した。BMIとは関係のない5年後の尿中BPA。9年後の尿中BPAは、BMI、体脂肪、および過体重/肥満と正の関連がある。 143
BPA スペインのINMA出生コホート。バックグラウンド露出。 BPAは4歳でWCの増加と弱く関連していたが、それ以前の年齢ではBMIまたはWCとは関連していなかった。 405
フタル酸エステル類、BPA 6〜14歳の韓国の女の子 早期暴露6-14歳の女性:小児肥満とは関係のない尿中BPA。 77
BPA 8〜15歳の中国の学童。バックグラウンド露出。 早期暴露:男性と女性のBMIに関連するBPA。 417
BPA 2003-2008 NHANES 6-9歳の子供 早期暴露:肥満に関連するBPAおよびBMIzスコア。 394
BPA 職業上のBPA曝露の有無にかかわらず母子ペア 出生時体重の減少に関連する職場での母親のBPAへの暴露。 269

表8 成人のPOP暴露と肥満との関連性

クラス 研究された化合物 人口 見つける 参照
有機塩素化合物 OC農薬、PCBS、PBB、DDE、DDT 糖尿病のない若年成人を対象としたCARDIA前向き研究。バックグラウンド露出。 血清p、p’-DDE、p、p’・DDT、および一部のPCB同族体はBMIを予測した。いくつかのPCB同族体はBMIの増加と非線形に関連している。オキシクロルダン、トランスノナクロル、HCB、β-HCH、マイレックスはBMIに関連していない。 230
ダイオキシン、ダイオキシン様PCB、非ダイオキシン様PCB、DDE、β-HCH、OC農薬 NHANES1999-2002。糖尿病のない成人。バックグラウンド露出。 腰囲に関連するPCDD、DDE、β-HCHおよびPCB。NDL PCBは、WCとのU字型の関連付けを反転させた。 223
ダイオキシン、PCB 糖尿病の有無にかかわらず日本の一般人口の横断的研究 MSに関連するダイオキシンとPCB。 399
PCDD、PCDF、PCB、OC農薬 NHANES 1999-2002成人、バックグラウンド曝露。 HpCDD、OCDD、およびDDEはBMIと積極的に関連している。PCB153はBMIと負の関係がある。オキシクロルダン、BMIに関連しないトランスノナクロル。 224
HCH、HCB、OC農薬、TCDD、DDE / DDT ポルトガルで肥満手術を受けている肥満の成人。バックグラウンド露出。 LDLに関連する脂肪メトキシクロル。Framingham心血管疾患リスクスコアに関連する脂肪メトキシクロルとHCHリンデン。 317
PCB、DDE 糖尿病のない肥満の成人。 体重、BMI、WC、およびCT-VATに関連する脂肪PCBおよびDDE。内臓脂肪および内臓/皮下比に関連する脂肪PCBおよびDDE。 107
HCH、エンドスルファン、アルドリン、ディルドリン、DDT、DDE MetSの有無にかかわらず大人。バックグラウンド露出。 MetSに関連するβ-HCHとアルドリン。 391
PCB、OC農薬、ダイオキシン、HCB、DDE、BDE PIVUS高齢者、バックグラウンド露出。横断的および将来的 横断的研究:トランスノナクロルは男性ではWCと正の関連があり、女性では関連がない。DDEは男性と女性のWCと積極的に関連している。HCBは、男性ではWCと正の関連があるが、女性ではそうではない。男性または女性のトイレに関連付けられていないOCDD。PCBの関連付けは、同族体と性別に基づいて、正、負、またはnullでした。将来性:WCに関連しないトランスノナクロル。OCDDは女性ではWCに関連しているが、男性では関連していない。DDEは男性ではWCに関連しているが、女性では関連していない。PCBの関連付けは、同族体と性別に基づいて、正、負、またはnullでした。 226
PCB、OC農薬 PIVUS高齢者、バックグラウンド露出。 OC農薬と塩素化の少ないPCBの合計は、体重増加と正の相関があった。高度に塩素化されたPCBの合計は、体重増加と負の関連があった。 241
PCB Seguimiento Universidad de Navarra(SUN)プロジェクトの非肥満成人 肥満になるリスクの増加に関連するPCB。 108
PCB、DDE、β-HCH ベルギーの肥満および正常体重の個人。ケースコントロール。バックグラウンド露出。 β-HCHは正に関連し、NDLPCBはBMI、WC、脂肪量の割合、および総脂肪組織に負に関連している。DDEは関連付けられていない。 106
ダイオキシン、オキシクロルダン、トランスノナクロル、DDT NHANES 1999-2002大人。断面。バックグラウンド露出。 DDTは、女性ではWCと正の関連があるが、男性では負の関連がある。男性ではBMIに正に関連し、女性では負に関連するOC農薬。 110
NDL PCB、DL PCB、HCB、DDE フランダースの大人。バックグラウンド。 男性と女性では、NDL PCBはBMIと負の関連があり、HCBはBMIと正の関連がある。女性でも、DDEとDLPCBはBMIと積極的に関連している。 104
PCB、ダイオキシン、BDE、DDE、OC農薬 PIVUS高齢者、バックグラウンド露出。 OCDD、PCBS 74,99,105,118,HCB、およびDDEは、脂肪量と正の関連がある。PCB 156,157,169,170,180,189,194,206,および209は、脂肪量と負の関連がある。 332
PCB、DDE、HCB 高度に汚染された東スロバキアの成人。 BMIに関連するPCB、DDE、HCB。 218
PCB、DDE、HCB、OC農薬 PIVUS高齢者、バックグラウンド露出。 以下は、(PCBを塩素105118)DDE、HCB、トランスノナクロルが正に内臓および皮下の脂肪組織(VATとSCAT)に関連していた。より高度に塩素化されたPCBは、VATおよびSCATと負の関連があった。PCB 189は、VAT / SCATと逆U字型の関連付けがあった。
PCB、DDE、HCB、β-HCH、トランス-ノナクロル、オキシクロルダン スウェーデンの女性の横断的研究。バックグラウンド露出。 一部のDLPCB同族体(PCB-105,PCB-118)DDE、HCB、およびβ-HCHはBMIと積極的に関連している。BMIに負の関連があるNDLPCB(PCB-156およびPCB-180)。関連していないOC農薬。 128
PCB、β-HCH、DDT、DDE、HCB、OC農薬 カナダ人男性。断面。バックグラウンド露出。 BMIに関連しない総有機塩素化合物。BMIと正の関連があるβ-HCH、DDE、およびオキシクロルダン。PCB、HCB、マイレックス、トランスノナクロル、およびオキシクロルダンはBMIに関連していない。 164
PCB、β-HCH、DDT、DDE、HCB、OC農薬 カナダ人男性。断面。バックグラウンド露出。 総有機塩素化合物、NDL PCB、DDE、HCB、β-HCH、トランスノナクロル、オキシクロルダンはBMIと正の関連がある。DDTとマイレックスはBMIに関連付けられていない。 312
DDE 米国横断のアフリカ系アメリカ人女性。バックグラウンド露出。 DDEはBMIと正の関連があるが、ウエストヒップ比とは関連がない。 343
ポリ臭化難燃剤(BFR) PBBおよびPBDE NHANES 2003-2004大人。バックグラウンド露出。 MetSおよびWCに非線形に関連付けられたPBB-153。MetSに関連するPBDE-153逆U字型。 239
PBDE PINは米国の妊婦を研究している。バックグラウンド露出。 女性のお母さんのBMIに関連する牛乳レベルのPBDE。 91
多環芳香族炭化水素(PAH) PAH代謝物 NHANES 2001-2008大人。バックグラウンド露出。 肥満と正の関連がある尿中2-フェナントレン。1-ナフタレンは肥満と負の関連がある。2-ナフタレン、1-フェナントレンおよび2-フェナントレンは、MetSの3+危険因子と正の関連がある。 324
フタル酸エステル フタル酸エステル NHANES 2003-2008 男性と女性の成人の肥満に関連する高MW代謝物(MECPP、MEHHP、MEOHP、MEHP、MBzP、MCNP、およびMCOP)。女性成人の肥満に関連するDEHP代謝物。60歳以上の男性の肥満に関連するDEHPおよび高MW代謝物。 59
フタル酸エステル NHANES1999-2002。バックグラウンド暴露。 成人男性と女性のBMIに関連するMEP。MBPは、高齢者のBMIおよびWCと逆相関し、男性では有意ではない正の傾向であるが、女性では逆である。MBzPは、成人男性ではBMIおよびWCと正の関連があり、女性では関連していない。MEHPは成人女性のBMIとWCに反比例する。MEHHPは成人男性に関連しており、女性には関連していない。 145
フタル酸エステル NHANES1999-2002成人男性 WCに関連付けられたMBzP、MEHHP、MEOHP、およびMEP。 370
ビスフェノールA(BPA)およびビスフェノールAジグリシジルエーテル(BADGE) BPA CHIANTIではイタリアの成人 トイレと体重に関連するBPA 122
BPA NHANES2003-2006成人。 一般および腹部肥満に関連するBPA。 65
BPA 中国の成人における横断的研究。 一般および腹部肥満に関連するBPA。 420
BPA NHANES 2003-2004大人。 BPAはBMIに関連付けられていない。 216

出生前および早期のPOPs曝露

肥満の蔓延が進む中、小児肥満の割合が急増していることが、公衆衛生上の重大な懸念事項として浮上している。世界中の小児肥満の有病率は、1980年代から急激に上昇しており、この数は2025年に7000万人の乳児と子供に増加するとの推計で 2013年には4200万人に達している(305)。小児肥満の危機に対する懸念の高まりは、健康と長寿に対する短期的な影響と長期的な影響の両方に由来する。短期的には、肥満の子供は心血管疾患(120)と糖尿病予備軍(234)のリスクが高い。しかし、おそらくさらに恐ろしいことに、小児肥満と肥満(255)(36)(139)心血管疾患、II型糖尿病、およびより大きな罹患率と死亡率(255)(36)(139)(285)(369)の将来のリスクとの関連がある。一緒に、これらの知見は、胎児の環境が人生の後半に健康と疾患の転帰を決定することができることを提案する成人病の胎児起源の仮説を支持する(360)。

したがって、肥満仮説に従って、出生前および早期の人生の暴露は、子供が肥満(134)(325)(290)(192)にPOPsの短期的および長期的な影響の両方に対して特に脆弱である間に重要なウィンドウを表している。さらに、出生前と早期の生活の文脈は、環境暴露のための特に脆弱な期間を表している。胎児は、胎児と母体の血液関門を横切ることができる化学物質曝露に敏感である(175)。この増加した感受性は、子供たちが暴露の異なるレベルとソースを持っているように、早期の人生に続けている。化学物質は母乳に含まれており、母乳育児中の曝露源となるため、子供は出生後もPOPsへの母親の曝露の影響を経験することができる(31)。さらに、子どもは単に「小さな大人」ではなく、体の大きさだけでなく、体重 1 kg 当たりの消費カロリーが高く、換気量が多い(361) (74) など、代謝や生理機能にも違いがあり、環境化学物質への曝露のリスクが高くなる可能性がある。我々は、特定のPOPsへの暴露と肥満および/または糖尿病の発症に関する証拠を以下に記述する。

1. PCBsとダイオキシン類

肥満に対する出生前PCBの効果は決定的ではない。出生前のPCBを調査している25の研究の12は、PCBsと肥満への出生前と早期の暴露との間の関連性を発見しなかった(表7)。しかし、出生前のPCBと肥満の間の関連を見つけた12の研究のうち、9は、PCBが出生時の体重(131,151,284,308)成長率(308)体重(174)(47)(176)(214)BMI(104)を含む肥満の尺度に逆相関を持っていたことがわかった。逆に、5つの研究では、出生前および初期のPCB曝露と肥満の測定値との間に正の関連が見られた(104) (414) (383) (21) (408)。

これらの研究の解釈を複雑にする要因として、TCDD様PCBと非TCDD様PCBの効果の違い、男性と女性での効果の違いがある。2つの研究では、同じ研究集団内でのTCDDとの類似性に基づいて、毒性物質間で異なる影響を発見した。14-15 歳のフラマン人青年の早期暴露に関する研究では、血清中の TCDD-like PCB は BMI の増加と正の相関があったが、非 TCDD-like PCB は男性と女性では BMI と負の相関があった (104)。国家共同周産期プロジェクト(NCPP)のアフリカ系アメリカ人の子供たちの出生前PCBsと肥満を調査した第二の研究では、TCDD様PCBsの母親のレベルは、負の女の子の体重に関連付けられており、わずかに正の男の子の体重(214)に関連付けられてた。逆に、非TCDD様PCBの母親のレベルは、体重(214)に関連付けられなかった。性別:この研究は、出生前のPCBsと肥満の間の関係の複雑さを強調している。男性と女性の両方を含む研究集団のPCBsと肥満への出生前または早期の暴露の間にいくつかの関連性を発見した14の研究のうち、5つの研究では、男性と女性の間で異なる効果を発見した。例えば、PCB曝露と体重の間の負の関連は男性で報告され、女性では効果がない(151)(174)。逆に、PCB曝露と肥満との間に正の関連が女性で報告されたが、男性では報告されなかった(383)(408)。したがって、出生前および初期の PCB 暴露と男性対女性の肥満の発散効果は、研究間の所見の違いに寄与しているかもしれない。まとめると、研究結果は、スクリーニングされるタイプ(例えば、TCDD-like)および/または個々の近親者と同様に、研究対象となる集団の性別を考慮すべきである。

2. DDE と DDT

DDE 暴露を調査した 24 の研究のうち 15 の研究では、出生前および早期の DDE 暴露と BMI (189) (402) (414) (265) (189) (95) (423)、体重 (174) (189) (127)、過体重 (21, 408)、急成長 (265) (407)、およびウエスト周囲長 (383, 402) (101, 423) を含む肥満の測定値との間に正の関連性が見出された。ロシアの6-8歳の男児を対象とした4年間の研究では、DDEとBMIの間に負の関係があることがわかったのは1件だけである(58)。PCB や TCDD と同様に、性別によって影響が異なるようで、いくつかの研究では女性では肥満との関連が見られたが、男性では見られなかった(95) (101) (408)。逆に、2つの研究では、BMI、ウエスト周囲長、9歳時の過体重と肥満(423)と14歳時の体重(127)に効果があったが、女性ではなかった。さらに、出生前のDDEとBMIのzスコアと急速な成長との間の関連は、両性に見られたが、男子ではより強くなった(265)。したがって、出生前のDDE暴露と肥満の間のリンクを支持する証拠は、性別間の潜在的に異なる効果にもかかわらず説得力がある。比較することにより、出生体重に対する出生前のDDEの効果はより少ない決定的である。ある研究では、出生前の DDE と出生体重(248)との関連が示されたが、別の研究では出生体重(131)との関連は示されていない。したがって、出生前の DDE への暴露と後の人生での肥満のための強い議論があるが、出生時体重への DDE の効果は決定的ではなく、出生時体重の減少と弱く関連している可能性がある。

DDTへの出生前暴露と肥満の転帰を調査した5件の研究を分析した。小児期および思春期の男性を対象とした 2 件の研究では、出生前の DDT 暴露と男児の BMI との間に関連性は認められなかった (126) (423)。しかし、6.5歳児を対象とした別の研究では、出生前のDDT曝露と過体重との間には男性では正の関連があるが、女性ではないことが示された(408)。男女ともに7.5歳児を対象とした研究では、母親のDDTとBMIとの間に有意ではない関連が認められ、過体重と肥満のオッズが増加した(422)。最後に、出生前のDDTは出生時体重の減少と関連していた(248)。したがって、出生前の DDT への曝露は出生時の体重を減少させる一方で、小児期の過体重との関連性は弱く、特に男児の間では過体重との関連性がある可能性がある。

3. ヘキサクロロベンゼン(HCB)β-ヘキサクロロシクロヘキサン(HCH)OC 農薬

HCB への出生前または早期の曝露と肥満との関係を調査した 11 の研究のうち、5 つの研究で HCB 曝露と肥満との間に正の関連が認められた。5 つの研究のうち 4 つの研究では、出生前および母体の HCB への曝露と、BMI (402) (362) (21)、急成長 (405) (407)、および過体重および肥満の増加 (362) (21) (407) を含む肥満のパラメータとの間に関連があることが明らかになった。HCBへの早期暴露と肥満を調査した1つの研究では、7歳児のHCB暴露はBMIおよび過体重の増加と関連していることがわかった。しかし、8~22 歳の HCB への早期暴露を調査した研究では、HCB 暴露と肥満との関連は認められなかった(384)。さらに、出生前のHCBとBMI(265)(90)肥満(90)出生時体重(248)またはウエスト周囲長(101)との間に関連性を認めなかった研究が4件あった。ある研究では、14-15歳のHCBへの曝露がBMIを減少させることが示された。出生前のHCB曝露と、特に小児期の急激な成長とBMIおよび過体重の増加との間の関連を支持する研究があるように思われる。しかし、思春期のHCB曝露と肥満との関係は決定的ではない。

HCHへの出生前暴露の影響を調査した3つの研究では、HCHとBMI(265)(90)肥満(90)または出生時体重(248)との関連を支持することはできなかった。しかし、HCHへの早期の暴露と肥満を研究すると、相反する関連が見出された。ロシアの8~9歳の男児のβ-HCH曝露とBMIの間には、4年間の研究で逆の関連があった(58)。逆に、両性のスペイン人の子供は、β-HCHとBMIとの間に正の関連を示し、7歳で過体重が増加した(21)。これらの相反する所見は、性別によるものかもしれない。男の子はβ-HCHと肥満との間に負の関連を示しているのに対し、両性の子供を調査した場合には正の関連が見られ、そのうち51.3%が女性でした。さらに、2つの研究では、β-HCHに加えてスクリーニングに含まれる化学物質が異なるため、2つの集団は用量、種類、または暴露の期間が異なる可能性がある。

OC農薬を調査した研究では、出生前のトランスノナクロルおよびオキシクロルデンと7歳時点での肥満またはBMIとの間に関連性は認められなかった(90)。しかし、同じ研究では、出生前のジルドリン暴露と肥満との間に正の関連が見られたが、BMIとの関連は見られなかった。

4. ポリ臭化難燃剤(BFR)

有機塩素系と比較して、BFRの出生前または早期暴露による肥満への影響を調査した研究は少なく、その結果は一貫性がない。BFRの影響について分析した5件の研究のうち、2件は正の関連を示したが、2件はBFRと肥満との間に負の関連を示した。妊娠中のロングエバンスフードラットを対象とした研究では、PBDE-99の出生前投与によりラットの子孫の出生体重が増加したことがわかった(238)。さらに、ヒトを対象とした研究では、出生前のPBB曝露(5ppb以上)が雌の身長に対する体重の増加と関連していることが明らかになっている(47)。逆に、サリナスの母子健康評価センター(CHAMACOS)のメキシコ系アメリカ人を対象とした研究では、母体のPBDEレベルとBMI、ウエスト周囲長、出生時体重との間に負の相関があることがわかった(113)(144)。しかし、母親の体重増加を分析に含めると、PBDEと低出生体重との間に見られる関連は有意ではなくなった(144)。

5. 多環芳香族炭化水素(PAH)

PAHへの母体と早期の暴露は、出生時の体重と小児肥満に対照的な影響を持っているように見える。いくつかの研究では、母親の食事(215)(180)と空気中のPAH(215)への曝露だけでなく、新生児(314)(315)でPAH-DNAアダクトレベルが出生時体重の減少と関連していることが示されている。逆に、出生前および早期のPAHへの曝露は、小児期のBMI、肥満、およびウエスト周囲長の増加と正の関係がある(197)(335)(346)。したがって、PAHsへの出生前暴露は、出生時体重を減少させるが、小児肥満のリスクを増加させる可能性があるように思われる。

6. フタル酸エステル

フタル酸塩への出生前および早期の暴露と肥満との関係に関する知見は一貫性がなく、両性間での影響の違いや、低分子量(LMW)と高分子量(HMW)フタル酸塩代謝物間での影響の違いによって複雑になっている。MnBP、MEP、MiBP を含む LMW 代謝物は、小児肥満と関連している (77) (145) (388) (59) (48)。逆に、HMW代謝物は、男子の低体重増加および低BMI zスコアと関連しているが、女子の高BMIと関連している(406)。

7. ビスフェノールA(BPA

BPA の影響は,暴露が出生前か生後早期かによって異なるようである.出生前のBPA曝露は、女児のBMI、脂肪率、体脂肪率と負の関係があることが示されている(403) (143) (269) 。一方、4~15 歳の早期に BPA に曝露すると、BMI、肥満、ウエスト周囲長の増加と関連している (403)(143)(405)(417)(394)が、ある研究では 6~9 歳の女児の BPA レベルと BMI との間に負の関連が示されている (428)。したがって、BPA への出生前の曝露は後年の肥満リスクを低下させるようであるが、出生後の早期の小児期の曝露は小児期の肥満リスクを増加させるようである。

成人のPOPsへの暴露

小児の肥満の負担増に加え 2014年には18歳以上の成人19億人以上(39%)が太り過ぎであり、そのうち6億人以上(13%)が肥満であった(306)。成人の方がPOPsへの曝露の期間や種類が長いため、出生前の曝露とは分けて表示されている。さらに、POPsの母体レベルが子孫の健康を決定することができるため、出産年齢の成人女性は肥満の転帰の観点から特に関心が高い。

1. PCBsとダイオキシン類

PCBやダイオキシン類と肥満の研究は、POPsの中でも最も複雑である。PCB と肥満への潜在的な影響を研究する際の複雑さは、先天性と性別間の異なる影響と非線形および逆 U 字型の関連から生じる。ダイオキシン類は一貫してBMI(224)ウエスト周囲長(223)脂肪量(332)メタボリックシンドローム(399)との正の関連を示しているが、PCBは研究間で正の、負の、またはヌルの関連を示している。これらの一貫性は、先天的なものと性別間の異なる影響によるものと思われる。

TCDD様PCBはBMI(312) (128) (104)と正の関連がある。しかし、非 TCDD-like PCB はより一貫性のない関連性を生み出している。例えば、非TCDD様PCBは、BMI及びウエスト周囲長と負(224) (106) (104) (128)及び正(312) (223)の両方と関連していた。さらに、低塩素化PCBは体重増加(241)と脂肪量と正の相関があるが、高塩素化PCBは体重増加(241)と脂肪量と負の相関がある。さらに、いくつかの研究では、同一研究内でのPCBと肥満との相反する関連性が報告されているが、その関連性は子孫によって異なる(226)(332)。PCBを一緒にグループ化した場合、肥満になるリスクの増加(108)、BMI(218)、およびウエスト周囲長(223)との正の関連が見られた。さらに、糖尿病のない肥満の成人の研究では、PCBの脂肪レベルは、体重、BMI、ウエスト周り、および内臓脂肪組織と正の関連があった(107)。

さらに、研究は、性別間のPCBの異なる効果を発見した。高齢者を対象としたLeeらによるPIVUS研究では、女性はウエストの周長とPCBコンジェナー74, 99, 118, 138, 153, 156との間に正の相関があったが、コンジェナー105と126との間には負の相関があった(226)。腰回りにも同様の矛盾が男性にも見られ、PCB 156, 157, 169, 180, 189, 209 は正の関連があり、PCB 74, 99, 106, 118, 126, 138, 153, 170, 194, 206 は腰回りに負の関連があった。前述したように、研究結果は、研究された特定の遺伝子と研究集団の性別に注意を払って考慮しなければならない。最後に、PCBの効果はまた、用量によって異なり、いくつかの研究では、非単調で逆U字型の関連性を報告している(226)(230)(96)(333)(223)と、PCBの低用量のPCBは、高用量よりも肥満の発達に大きな影響を与えるかもしれないことを示している。

2. DDEとDDT

肥満の結果に関してDDEを測定した14の研究のうち、13の研究は正の関連性を発見し、1つの研究は関連性を発見しなかった。したがって、DDEは一貫してBMI (230) (224) (107) (104) (218) (128) (164) (312) (343)、ウエスト周囲長 (223) (107) (226)、内臓脂肪組織および皮下脂肪組織 (107) と正の相関を示している。DDE曝露と肥満の関係に性差を認めた研究は2件のみである。NHANES 1999-2002 データセットの研究では、DDE は女性ではウエスト周長と正の相関があったが、男性では負の相関があった(110)。一方、高齢者を対象としたPIVUS研究では、Leeらは、DDEは男性ではウエスト囲いと関連しているが、女性では関連していないことを発見した(226)。したがって、性差はあるかもしれないが、文献はDDEと肥満との間の正の関連を支持している。

DDT と肥満の関係を調査した研究は少ない。糖尿病のない若年成人を対象とした前向き研究であるCoronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)では、DDTはBMIを正の値で予測した(230)。一方、カナダ人男性を対象とした横断的研究では、DDTはBMIと関連していなかった(312)。しかし、1999-2002年のNHANESデータセットを対象とした横断的研究では、DDTは女性ではウエスト周囲長と正の相関があるが、男性では負の相関があることがわかっており、これらの矛盾した結果は性差によるものかもしれない(110)。

3. HCB、β-HCH、およびOC農薬

HCB、β-HCH、および残りの有機塩素系農薬であるオキシクロルデン、トランスノナクロル、ミレックス、アルドリンの影響は、DDEと肥満との強い正の関連よりも明らかではない。しかし、高齢者を対象としたProspective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS)研究では、OC農薬の合計が体重増加と正の関連を示した(241)。これらの農薬のうち、HCBとβ-HCHに関する研究では、肥満との正の関連を支持する傾向がある。HCBはBMI(104)(218)(128)(312)ウエスト周囲長(226)脂肪量(332)(230)と正の相関を示している。同様に、β-HCHは、BMI(312)(106,164)メタボリックシンドローム(391)ウエスト周長(106)および脂肪質量(106)と正の相関があった。クロルデン構成成分であるオキシクロルデンおよびトランスノナクロールは、BMI(164)ウエスト周長(226)および内臓脂肪組織および皮下脂肪組織(96)と正の関連を示している。しかし、いくつかの研究では、クロルデンと肥満の測定値との間には関連性がないことも示されている(230)(224)(164)。他の OC 農薬はそれほど広範囲に研究されていないが、3 件の研究ではミレックスと BMI との関連は報告されていない (230)(164) (312)。一方、アルドリンはメタボリックシンドローム(MetS)と正の関連を示している(391)。

4. BFR

2つの研究では、成人のPBBsとPBDEのレベルを調査しており、両方ともBFR暴露と肥満の間の正の関連付けをサポートしている。2003-2004年のNHANESデータセットの研究では、PBB-153はMetSとWCと非線形に関連していた;さらに、PBDE-153はMetSと逆U字型の関連を示した(239)。これらの結果は、成人のBFRと肥満との間の潜在的な関連は、非単調な用量反応曲線によって複雑になる可能性があることを示している。さらに、妊婦を対象とした第2の研究では、PBDEのミルクレベルが母親のBMIと関連していることがわかった(91)。したがって、PBDEレベルが母親のBMIと関連していただけでなく、ミルク中のこれらのレベルはまた、子供のBFRsへの早期の人生の暴露の源を表しており、人生の後半の健康アウトカムの潜在的な要因を表している。

5. PAH

1件の研究では、尿中のPAH代謝物と肥満を調査したが、結果は一貫性がなく、代謝物間でばらつきがあった(324)。尿中の2-フェナントレンは肥満と正の相関があったが、1-ナフタレンはNHANES成人の肥満と負の相関があった(324)。さらに、2-ナフタレン、1-フェナントレン、2-フェナントレンはMetSと正の相関があった。さらに、PAH類への曝露源となりうる喫煙タバコに関する研究では、中心的な肥満との正の関連が見出されている(75)。

6. フタル酸エステル

出生前の暴露と同様に、フタル酸塩と成人肥満の関係は、性別、年齢、およびフタル酸塩代謝物のグループ間の違いによって複雑である;しかし、研究は一般的にフタル酸塩の暴露と成人肥満の間の正の関連をサポートしている。1999-2002 年の NHANES データセットの研究では、女性の方がフタル酸代謝物の高い尿中濃度を持っていたが、BMI と WC との最も強い正の関連は、MBzP、MEHHP、および MEOHP を持つ 20-59 歳の男性で発見された (145)。LMW 代謝物については、MEP は成人男性(20-59 歳と 60-80 歳)と思春期および成人女性(20-59 歳)で BMI と正の関連を示したが、思春期男性では関連は見られず、高齢女性では逆の関連が見られた(145)。さらに、60~80 歳と成人女性(20~59 歳)では、MBP は BMI と WC と逆の傾向を示したが、20~59 歳男性では正の傾向を示した(145)。さらに、高分子量代謝物MBzPは20-59歳男性のBMIとWCと正の関連があったが、女性では関連は見られなかった(145)。尿中DEHP代謝物のうち、MEHPは思春期および成人女性のBMIおよびWCと逆相関していたが、男性では関連は認められなかった。一方、MEHHPは男性ではBMIと正の関連があったが、女性では関連は見られなかった(145)。ここでも、フタル酸塩と肥満に関する研究間の明らかな矛盾は、研究された特定の代謝物と研究参加者の年齢と性別によって説明できるかもしれない。

7. BPA

BPA と肥満との関係を調査した研究はほとんどない。3 件の研究では、BPA 暴露と腹部肥満(65)(420)および WC(122)との間の正の関連を支持している。

糖尿病

糖尿病の世界的な有病率は驚異的であり、糖尿病患者数は1980年の1億800万人から 2014年には4億2200万人に増加しており、18歳以上の成人の4.7%から8.5%への増加に対応している(304)。1型糖尿病(1型糖尿病)は、β細胞の障害によりインスリンが欠乏することを特徴とする自己免疫疾患である。一方、2型糖尿病(2型糖尿病)は、インスリン抵抗性を特徴とする自己免疫疾患であり、驚くべき数の小児および青年を含む(424)。

糖尿病や肥満の病因に対する環境の寄与に関心が高まっている。2011 年、米国の国家毒性プログラム(NTP)と国立環境保健科学研究所(NIEHS)は「糖尿病と肥満の発症における環境化学物質の役割」と題したワークショップを実施し、POPs とこれら 2 つの疾患との関連性を研究する科学を調査した。ワークショップでは、糖尿病と肥満の病因におけるPOPsの役割について強い議論があると結論づけた(390)(386)。これらの疾患の発症に対する環境汚染物質の影響を研究することの重要性は、国立衛生研究所(NIH)(146)国立糖尿病・消化器腎臓病研究所(NIDDK)(83)(24)および小児肥満に関するホワイトハウス・タスクフォース(40)によって認められている。

POPsへの暴露がゼロの真の基準集団が存在しないため、低レベルおよび慢性レベルのPOPsへのユビキタスな暴露は、これらの毒性物質を糖尿病に関連付ける上で複雑な要因となっている。さらに、糖尿病にPOP暴露をリンクしようとしている研究の大半は、職業的暴露とは対照的に、一般的な人口内のバックグラウンドレベルに焦点を当てている。一般集団内のバックグラウンドレベルのPOP暴露は、化学物質の混合物として存在している。したがって、個々のPOPSを調査した研究から得られた知見は、調査された他のPOPsだけでなく、母集団が曝露されている化学物質の全体的な混合物を参照して分析されなければならない2つの前向き研究では、混合物としてのPOPsの糖尿病発症への影響を調査しており、どちらの研究でも、POPs混合物への暴露は、2型糖尿病発症の3~5倍高いリスクと関連していることがわかった(227)(229)。Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)研究では、若年成人において、POP混合物への暴露と糖尿病との間に逆U字型の関連が見られた(229)。逆U字型の関連は、POPsと糖尿病の間に非単調な用量反応関係があることを示している。同様に、Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS)研究では、高齢者におけるPOP曝露と2型糖尿病との関連が認められた(227)。しかし、この関連は非線形性を示唆しているが(227)、CARDIA試験のような明確な逆U字型の関連ではなかった。

1. PCBsとダイオキシン類

高用量の毒性レベルの化学物質曝露は、曝露とヒトの健康への影響との関連を調査するために、動物とヒトの両方の研究の焦点となっていた。例えば、TCDD のヒトへの影響に関する初期の知見は、ベトナムでオレンジ剤に曝露された米空軍退役軍人 (150)(200)(187)や、化学工場での事故や流出後に TCDD に曝露された労働者や住民 (43)(437)(371)など、職業的および偶発的に曝露された集団を対象に研究されている。残念ながら、これらの初期の知見は一貫性がなく、TCDDと2型糖尿病の間には正の関連(150) (200) (187)、逆の関連(371) (437)、および帰無関連(381) (413)が観察された。

エージェントオレンジに曝露されたベトナム戦争の退役軍人に関する空軍調査から得られた知見は、POPsと2型糖尿病の不可解な関係を浮き彫りにしている。TCDDで汚染されたエージェントオレンジに曝露されていない退役軍人と比較して、エージェントオレンジに曝露された米空軍退役軍人は、グルコース異常と2型糖尿病のリスクが高かった(150)。しかし、フォローアップ研究では、オレンジ剤に曝露された退役軍人を除外し、TCDDで汚染された除草剤に接触しなかった退役軍人のみを対象とし、その結果、米国のバックグラウンドレベルと一致した曝露レベルを有する退役軍人を対象とした(247)。この 2 つ目の研究では、TCDD と 2型糖尿病 の間の用量反応関係は、TCDD への高い職業的曝露と比較して、バックグラウンドレベルの曝露を受けた退役軍人では驚くほど強く、POPs が 2型糖尿病 に低レベルの影響を与えるだけでなく、これらの関連性はより低いバックグラウンド曝露レベルでは予想外に強くなる可能性があることを示唆している(247)。

低線量のTCDDと2型糖尿病の間のこの不可解な関連性は、イタリアの化学プラント事故後の職業的曝露に関する研究によってさらに強化された(43)。事故周辺の高・中・低曝露地域に住む住民のうち、高曝露地域の住民に比べて中曝露地域の住民の方が2型糖尿病死亡率が高かった(43)。さらに、非常に高いレベルのTCDD曝露量を持つ個人を対象とした職業暴露研究では、TCDD曝露と2型糖尿病との間に関連は見られなかった(61)(381)(437)。対照的に、スーパーファンドサイトのような高濃度汚染地域での最近の研究では、血清 TCDD と PCB レベルと 2型糖尿病 (357)(411)(401)、およびグルコースの上昇 (218)(86)との関連が示されている。暴露レベルと 2型糖尿病 の間に直接的な関連が存在するかどうかは議論の余地があるが、低レベルの POP 暴露が糖尿病と関連していることを示す報告は、これらのレベルはほとんどの個人で、そして確かに肥満人口で見つけることができるので、憂慮すべきものである。POPsと2型糖尿病との関連性の要約を表9に示する。

表9 POP暴露と糖尿病との関連性

クラス 研究された化合物 人口 見つける 参照

有機塩素化合物 OC農薬、PCBS、PBB 糖尿病のないCARDIA若年成人、年齢27.2 +/・3.3歳、BMI 29.1 +/・6.7 kg / m2。バックグラウンド露出。 p、p’-DDEおよびPCBはHOMA-IRを予測した。 230

PCDD、PCDF、ダイオキシン様PCB、非ダイオキシン様PCB、OC農薬 NHANES1999-2002。糖尿病のない成人。バックグラウンド露出。 オキシクロルダン、トランスノナクロル、PCB170,PCB187はより高いHOMA-IRと強く関連している。 222

PCDD、PCDF、ダイオキシン様PCB、非ダイオキシン様PCB、OC農薬 NHANES1999-2002。
糖尿病のない成人。バックグラウンド露出。
高空腹時血糖値に関連するOC農薬とPCB 223

PCB、OC農薬、DDE、ダイオキシン NHANES1999-2002。
バックグラウンドにさらされている成人。
PCB-153,トランスノナクロル、オキシクロルダン、DDE、OCDD、PCDD 73は、2型糖尿病の有病率と強く関連している。糖尿病の有病率とは無関係のTCDD。 224

PCB、OC農薬、ダイオキシン、HCB、DDE、BDE ウプサラ高齢者(PIVUS)の血管系の前向き調査。高齢者、バックグラウンド露出。横断的および将来的 PCB、OC農薬の合計、およびインシデント2型糖尿病に関連するトランスノナクロル。偶発的な糖尿病に関連しないダイオキシン。 227

PCB、PCDD、PCDF、OC農薬 NHANES1999-2002
バックグラウンド曝露のある成人。
糖尿病に関連するダイオキシン様PCBおよびOC農薬。
PCDDおよび非ダイオキシン様PCBは、糖尿病とは関連していなかった。
PCDFは糖尿病と弱く関連していた。
225)。

PCB、HxCDD、DDT NHANES1999-2002。
バックグラウンドにさらされている成人。
糖尿病に関連する血清1,2,3,4,6,7,8-PCDD、PCB 126,DDTレベル。 114

OC農薬、DDE、DTT HHANES 1982-1984:
バックグラウンドにさらされているメキシコ系アメリカ人の成人。
血清トランスノナクロル、β-ヘキサクロロシクロヘキサン、オキシクロルダン、およびDDTおよびDDE関連糖尿病への最高の曝露。血清グルコースの上昇に関連するトランスノナクロルおよびβ-ヘキサクロロシクロヘキサン。 85

PCB、DDE、OC農薬、HCB Akwesasneの成人のMohawkNation 糖尿病に関連する血清PCB、DDE、HCB。マイレックスは糖尿病と負の関連がある。 80

PCB、DDE、 五大湖コンソーシアム DDEとダイオキシンのようなモノオルソ 398

PBDE、BDE 五大湖のスポーツフィッシュ消費成人の健康評価。 糖尿病に関連するPCB。PCBやPBDEのような非ダイオキシンは糖尿病とは関連していなかった。

OC農薬、PCB、PDBE、PBB CARDIA(若年成人における冠状動脈リスクの発生)米国で糖尿病のない18〜30歳。
前向き研究、バックグラウンド曝露。
低用量のトランスノナクロル、オキシクロルダン、マイレックス、高度に塩素化されたPCB、およびPBB 153は、糖尿病の発生リスクの増加に関連している。 229

PCB、DDE 糖尿病のない肥満の成人。バックグラウンド露出。 空腹時血糖値と異常なGTTに関連する血清PCBは、HOMA-Bに負の関連がある。空腹時インスリンに関連する血清PCB180陰性。HbA1Cと空腹時血糖値に関連する脂肪PCB。GTTおよび異常なGTT中のグルコースレベルに関連する血清および脂肪のDDE。 107

HCH、HCB、OC農薬、TCDD、DDE / DDT ポルトガルで肥満手術を受けている肥満の成人。バックグラウンド露出。 HOMA-IRおよび血糖異常に関連する脂肪総POP。血糖に関連する脂肪メトキシクロル、HbA1c。グルコース代謝とHbA1cに関連する脂肪DDE。 317

PCB、DDT、DDE、HCB 看護師の健康調査:米国の女性成人。バックグラウンド露出。前向き研究 血漿HCBはインシデント2型糖尿病と積極的に関連している。PCBは2型糖尿病リスクの増加と有意に関連していない。 429

オキシクロルダン、トランスノナクロル、p、p’-DDE、PCB 153,BDE 153 フィンランドの大人。バックグラウンド露出。 オキシクロルダン、トランスノナクロル、p-p’-DDE、およびPCB 153は、一般的な2型糖尿病と積極的に関連している。 24

PCB、DDE フェロー諸島の高齢者。バックグラウンド露出 2型糖尿病の高齢者はPCBレベルが高かった。非糖尿病患者では、空腹時血糖値の上昇と空腹時インスリンの低下に関連するPCBレベルの上昇。 132

PCB、PCDD、PCDF 日本の健康な大人。バックグラウンド露出。 PCDD、PCDF、ダイオキシン様PCB、およびHbA1cに関連する総ダイオキシンの累積毒性等価物(TEQ)。 400

HCB、DDE スウェーデンの漁師とその妻。 PCB-153およびp、p’-DDEは糖尿病の有病率に関連している。 337

高レベルの曝露


TCDD アーカンソー州のスーパーファンドサイト周辺の糖尿病のない健康な成人 TCDDは、空腹時およびGTT中の30,60,および120分の血漿インスリンの上昇に関連していた 86

PCB、DDE、OC農薬 PCB汚染地域の近くのアニストンコミュニティ健康調査の成人。 糖尿病に関連するPCB。性別で層別化した場合、PCBは女性では正の関連があり、男性では逆の関連があった。女性の糖尿病有病率に関連するDDE。 357

PCB、PBB 汚染された食品に曝露されたミシガンPBBコホート、前向き研究。 女性の糖尿病の発生率の増加に関連するPCB。 411

PCB、DDE、HCB 高度に汚染された東スロバキアの成人。 循環PCB、DDE、HCBは、空腹時血糖値および血清インスリンと相関していた。 218

OC農薬 農業健康調査:糖尿病のない米国の農薬散布者と配偶者。職業暴露 アルドリン、クロルデン、ヘプタクロルをこれまでに使用し、累積的に使用したことで、糖尿病の発生率が上昇した。 276

PCB、DDE、DDT、HCB、β-HCH スロバキア東部のひどく汚染された地域のPCBRISK横断調査 PCB、DDE、DDT、HCB、およびβ-HCHは前糖尿病に関連しているが、PCB、DDT、およびDDEのみが糖尿病に関連している。 401

TCDD 1961年から 1971年のベトナム戦争からのランチハンド作戦(空軍健康調査)の米空軍のベテラン。職業暴露 エージェントオレンジは、ブドウ糖異常と2型糖尿病のリスクが高いことに関連している。 150

TCDD 1961年から 1971年のベトナム戦争からのランチハンド作戦(空軍健康調査)の米空軍のベテラン。職業暴露。 バックグラウンドレベルの曝露を受けた退役軍人におけるTCDDで汚染されたエージェントオレンジと2型糖尿病の間の用量反応関係。 247

TCDD イタリア、セベソ周辺の住民、労働災害。 TCDDに中程度の曝露地域に住む居住者は、高曝露地域と比較して2型糖尿病死亡率が高かった。 43

母体/出生前暴露


PCBとDDE スウェーデンの母親とその子供たち。バックグラウンド露出。 PCB-135またはDDEへの母親の曝露の有意でない傾向および子孫における1型糖尿病発達の減少。 326

PCB コラボレーティブペリナタルプロジェクト(CPP):糖尿病の有無にかかわらず母親とその子供 子孫の1型糖尿病と単調に関連するPCBへの母体暴露。 246

DDE、PCB、HCB、HCH、有機リン系農薬 ブルターニュの妊婦のペラジーコホート DDEへの出生前暴露は、男児ではなく女児のインスリンの減少と関連していた。出生前暴露PCB153はインスリンの減少と関連していた。 100

PCB、DDE、HCB スロバキアの汚染地域の成人で、母親が高レベルの曝露を経験した。 空腹時血糖障害に関連するPCBへの母親の曝露。 217

ポリ臭化難燃剤(BFR) PBBおよびPBDE NHANES 2003-2004,成人、BMI 28.3 +/・5.9kg / m2 PBB-153およびPBDE-153は、一般的な糖尿病と積極的に関連している。
血糖に関連するPBB-153。
PBDE-99およびPBDE-100は糖尿病との有意でない正の関連性。PBDE-28および-47は糖尿病とは関係ない。
239

PCB、DDE、PBDE、BDE 五大湖スポーツ魚消費成人の健康評価のための五大湖コンソーシアム。 糖尿病に関連しないPBDE。 398

OC農薬、PCB、PDBE、PBB CARDIA(若年成人における冠状動脈リスクの発生)糖尿病のない米国の18〜30歳。前向き研究、バックグラウンド曝露。 糖尿病発生のリスク増加に関連する低用量PBB153。 229

PCB、OC農薬、ダイオキシン、HCB、DDE、BDE ウプサラ高齢者(PIVUS)の血管系の前向き調査。高齢者、バックグラウンド露出。横断的および将来的 BDEは2型糖尿病の有病率または2型糖尿病発生のリスクとは関連していない。 227

PCB、PBB 汚染された食品に曝露されたミシガンPBBコホート、前向き研究。 PBBは糖尿病発生の危険因子ではない。 411

オキシクロルダン、トランスノナクロル、p、p’-DDE、PCB 153,BDE 47,BDE 153 フィンランドの大人。バックグラウンド露出。 2型糖尿病に関連付けられていないBDE47およびBDE153。 24

多環芳香族炭化水素(PAH) PAH NHANESは2001年から 2006年に合併した。大人、バックグラウンド露出。 糖尿病に積極的に関連する尿中PAHバイオマーカー。0 28
PAH 中国の成人、バックグラウンド露出。 尿中PAH代謝物は、糖尿病のリスク増加と用量反応関係があった。 432

8つのPAH代謝物 NHANES2001-2008大人。バックグラウンド露出。 2型糖尿病に関連する1-ナフタレン、2-ナフタレン、2-フェナントレンおよび1-ピレン。 324

フタル酸エステル BPAおよびフタル酸代謝物 看護師の健康調査(NHS)およびNHSII女性成人。バックグラウンド露出。 NHSII-尿中フタル酸ブチル(MBPおよびMiBP)および総フタル酸代謝物は、2型糖尿病の発症と積極的に関連している。古いNHSコホートでは、フタル酸エステル類と2型糖尿病の発症との間に有意な関連はない。 376
フタル酸エステル NHANES2001-2008糖尿病のない成人。バックグラウンド露出。 空腹時血糖、空腹時インスリン、およびHOMA-IRと正の関連がある尿中MnBP、MiBP、MCPP、およびDEHP(MEHP、MEHHP、MEOHPの合計) 163

フタル酸エステル 高齢者韓国人の成人。 HOMAに関連するDEHP代謝物の合計(MEHHPとMEOHPの合計)。MnBPとHOMAの間に関連はない。 199

フタル酸エステル類とBPA NHANES 2003-2008青年(12-19歳)。バックグラウンド露出。 HOMA-IRおよびインスリン抵抗性に関連するDEHP代謝物(MEHP、MECPP、MEHHP、およびMEOHP)。HOMA-IRまたはインスリン抵抗性に関連しない低分子量フタル酸エステル(MEP、MBP、MiBP、MBP)(化粧品および個人使用アイテムに含まれる)。 395

フタル酸エステル 健康なメキシコ人女性。バックグラウンド露出。 高レベルのDEHP、MEHHP、MEOHP、およびMECPPは、糖尿病と正の関連がある。MBzPは糖尿病と負の関連がある。 378

フタル酸エステル NHANES 1999-2002 MBP、MBzP、およびMEPはHOMAの増加に関連していたが、腎機能と肝機能の調整後もMBzPとMEPのみが有意でした。 370

ビスフェノールAおよびビスフェノールAジグリシジルエーテル(BADGE) BPA タイの成人の国民健康診断調査。
バックグラウンド露出。
血清BPAは、糖尿病および空腹時血糖障害と正の関連がある。 20

BPA イランの成人。バックグラウンド露出。 尿中BPAは糖尿病の有病率とHbA1cと正の関連がある。 23

BPA 韓国の大人。バックグラウンド露出。 尿中BPAは2型糖尿病と有意に関連していない。 201

BPA NHANES2003-2008大人。バックグラウンド露出。 糖尿病と正の関連がある尿BPA。 349

BPAおよびフタル酸代謝物 看護師の健康調査(NHS)およびNHSII女性成人。バックグラウンド露出。 NHSIIでは、尿中BPAはインシデント2型糖尿病と積極的に関連している。古いNHSコホートでは、BPAとインシデント2型糖尿病の間に有意な関連はない。 376

BPA NHANES2003-2004大人。 糖尿病に関連するBPA(BMI、WCに合わせて調整)。 216

BPA NHANES2005-2006大人。 BPAは糖尿病に関連しているが、完全に調整されたモデル(年齢、性別、人種、教育、収入、喫煙、BMI、WC、尿中クレアチニン)では関連性が失われている。 263

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2. DDEとDDT

背景曝露と職業曝露の両方を持つ成人では、DDE と DDT は糖尿病と関連する表現型と関連している。環境汚染物質へのバックグラウンドよりも高い暴露レベルの成人では、東スロバキアの高濃度汚染地域を調査した 2 つの研究で、DDE と DDT と糖尿病の関連性が明らかになった (218)(401)。ある研究では、DDE と DDT は、これらの高濃度に曝露されたスロバキアの成人において、糖尿病と糖尿病の両方に関連していた(401)。このスロバキア人集団を対象とした 2 つ目の研究では、DDE は空腹時グルコースおよび血清インスリンと相関していた (218)。さらに、DDEはAnniston Superfundサイトの女性の糖尿病有病率にも正の相関があることが明らかになった(357)。POPs へのバックグラウンド暴露レベルの成人を対象とした研究では、DDE は 2型糖尿病 有病率 (224) (80) (398) (24) (337) (85)、グルコース異常 (107) および HOMA-IR (230) と関連している。さらに、DDTと糖尿病(114) (85)との間に関連性があることが研究で明らかになっている。

特に興味深いのは、肥満手術を受けた背景曝露を持つ肥満成人を対象とした 2 つの研究で、研究者は脂肪デポを取得し、DDE の脂肪レベルと糖尿病との関連を評価することができた (107)(316)。DDE の血清レベルと脂肪レベルの両方がグルコースレベルと異常な耐糖能試験(GTT)と関連していた (107)。Pestanaら(316)による第二の研究では、脂肪組織中の総POPsはHOMA-IRおよび血糖値異常と関連していただけでなく、DDEの脂肪レベルはグルコース代謝およびHbA1cと関連していた。糖尿病への血清と脂肪組織レベルの両方の間の関連だけでなく、研究全体で同様の所見は、糖尿病の開発にDDE暴露の潜在的な貢献をサポートしている。

3. HCB、HCH、および OC 農薬

HCB、HCH、およびオキシクロルデン、ヘプタクロル、トランスノナクロル、アルドリンなどのOC農薬は、一貫して糖尿病との正の関連性を示してきた。OC農薬としてグループ化した場合、研究では高空腹時血糖(223)糖尿病有病率(225)および偶発的な2型糖尿病(227)との関連が示されている。個別に調査した場合、これらの農薬の研究では、暴露レベルと糖尿病との間の正の関連性が概ね示されている。HCHは前糖尿病(401)糖尿病(85)血清グルコース上昇(85)と関連しており、HCBは糖尿病有病率(80)(337)および発症率(429)と関連していた。クロルデンおよびその構成成分および代謝物であるヘプタクロール、トランスノナクロール、オキシクロルデンは糖尿病との正の関連が認められている。クロルデンの構成成分のうち、トランスノナクロールとオキシクロルデンが最も多く研究されている。これらの成分は、2型糖尿病有病率(224)(85)(24)糖尿病発症率(227)(229)およびHOMA-IR(222)と正の相関を示している。対照的に、低用量のミレックスは、Coronary Artery Risk Development in Young Adults(CARDIA)研究(229)で若年成人の糖尿病発症率と関連していることが判明した一方で、Mohawk Nation at Akwesasne(80)の成人では、ミレックスは糖尿病と否定的に関連していた。研究集団とアウトカム(糖尿病有病率対糖尿病発症率)の違いによるものかもしれないが、mirexに関するこれらの一貫性のない所見にもかかわらず、OC農薬は一貫して糖尿病と関連しているようである。

4. BFR

ポリ臭化難燃剤と糖尿病に関する文献は、正または無関係を示す研究で一貫性がない。BFRの2つの主要なカテゴリーであるPBDEsとPBBsが調査されている。PBDEに関する研究では、肥満との関係で一貫性のない結果が得られており、これはPBDEの近縁種間での影響の違いを表している可能性がある。NHANES 2003-2004では、PBDE-153は糖尿病有病率および血糖値との正の関連を示した(239)。同じ研究では、PBDE-99,PBDE-100,PBDE-28,およびPBDE-47は糖尿病と有意な関連はなかった。しかし、スポーツ魚消費者のコホートを対象とした研究では、PBDEとPBDE-47およびPBDE-153の合計は糖尿病と関連していなかった(398)。他のPOPクラスについて以前に説明したように、PBDEの個々の近縁体は肥満および/または糖尿病と何らかの関連を持っている可能性があるが、混合暴露からの一般化は想定できない。

PBBsのための知見は、同様に矛盾している。PBB-153は、NHANES 2003-2004(239)内の成人の有病率糖尿病および血糖値と正の相関があることが判明したが、PBB曝露と糖尿病発症率に関するプロスペクティブ研究では、その知見に一貫性がない。CARDIAのプロスペクティブ研究では、低用量のPBB-153は糖尿病発症リスクの増加と関連していることがわかった(229);しかしながら、ミシガン州のコホートを対象としたプロスペクティブ研究では、PBBと糖尿病発症との関連は認められなかった(411)。

5. PAH類

PAHは他の環境汚染物質に比べて糖尿病との関連性についてはあまり広く研究されていないが、ここでレビューした研究ではPAH曝露と糖尿病との間に肯定的な関連性が示されている。2001-2006年のNHANESデータを統合した研究では、尿中PAHバイオマーカーである1-ナフタレン、2-ナフタレン、2-フェナントレン、1-ピレンが成人の糖尿病と関連していた(28) (324)。さらに、中国の成人を対象とした研究では、尿中のPAH代謝物は糖尿病リスクの増加と用量反応的に関連していた(432)。したがって、PAH曝露と糖尿病に関する文献は他のPOPsほど広くはないが、PAHと糖尿病有病率との関連を支持する結果が得られた。

6. フタル酸エステル

フタル酸塩と糖尿病との間には正の関連性が認められることが多いが、DEHP 代謝物、低分子量代謝物、高分子量代謝物に分類されるフタル酸塩代謝物間の影響の違いに起因すると考えられる一貫性のない所見がある。尿中の DEHP 代謝物(MEHP、MECPP、MEHHP、MEOHP)は、糖尿病(378)HOMA-IR(395)(163)インスリン抵抗性(395)血糖値およびインスリンの空腹時レベル(163)と正の相関があるとされている。しかし、LMW代謝物(MEP、MBP、MiBP、およびMBP)に関する研究では、一貫性のない結果が得られている。看護師の健康調査(NHS)および NHSII 女性成人を対象とした分析では、若い NHSII コホートでは MBP、MiBP、および全フタル酸代謝物が 2型糖尿病 の発症と正の関連を示したが、高齢の NHS コホートではフタル酸塩と 2型糖尿病 の発症との関連は認められなかった(376)。糖尿病のない成人を対象としたNHANES 2001-2008のデータでは、MnBPおよびMiBPは空腹時血中グルコースおよびインスリン値、HOMA-IRと正の相関があった(163)。さらに、NHANES 1999-2002の成人男性では、MEPとHOMAとの間に正の相関があった(370)。対照的に、NHANES以外の成人を対象とした研究の結果では、LMW代謝物と糖尿病との間の関連を示すことができなかった。NHANESの青年および韓国の高齢成人では、LMWフタル酸塩とHOMA-IRとの間に関連は認められなかった(201)(395)。高分子量代謝物(MBzP、MCPP)は、おそらく最も一貫性のない結果をもたらした。MECPPがグルコースおよびインスリンの空腹時血中濃度およびHOMA-IR(163)と正の関連を示したのに対し、MBzPは糖尿病と正および負の関連を示した。1999-2002年のNHANESでは、MBzPは成人男性のHOMAの増加と関連していた(370)。しかし、健康なメキシコ人女性を対象とした研究では、MBzPは糖尿病と否定的に関連していた(378)。したがって、糖尿病に対するフタル酸塩の影響は、検査された特定の代謝物によって異なるだけでなく、暴露された個人の性別によっても異なる可能性がある。7. 7.BPA。BPA暴露を調査した研究の結果では、血清および尿中のBPAと糖尿病発症率(376)糖尿病有病率(20)(23)(349)(216)HbA1c(23)空腹時血糖値(20)との間に正の関連があることが一般的に支持されている。しかし、2つの研究では、BPAと糖尿病との関連性は認められなかった(201)(376)。これらの研究間でのBPAと糖尿病の関係の違いは,人口の年齢や暴露量や期間によって説明できる可能性がある。

まとめると,一般的には,特に広範囲に研究されている有機塩素系物質の中では,POPs,肥満,糖尿病との関連性を支持するエビデンスが得られている。POPsと肥満および糖尿病との関係は、個々の先天性間、性別間、および年齢間の影響の違いによって複雑になる可能性がある。糖尿病の発症にはインスリン抵抗性とβ細胞機能障害という2つの段階があるため、環境汚染物質の糖尿病に対する役割の研究に年齢が複雑さを加える可能性がある。研究時の年齢および糖尿病発症時の年齢は、年齢がより大きなβ細胞機能障害およびインスリン分泌作用と関連しているため、病態形成の各段階の相対的な重要性を決定する可能性がある(68)。研究内の個人の糖尿病発症の段階は、したがって、POPsと用量反応関係との特徴的な全体的な関連性をもたらすかもしれない。さらに、脂肪率と糖尿病リスクとの関連で年齢の相互作用が示唆されている(45)肥満が糖尿病の研究に追加された複雑さを考慮すると、特に注意が必要である。

POPs(特にPCB)と疾患転帰との間の非単調で逆U字型の関連性の一貫した所見は特に興味深いものである。傾きの符号(すなわち、負または正)が変化しない線形の線量反応と比較して、非単調な関係は、調査した濃度の範囲にわたって符号が変化する傾きを持つ線量反応曲線によって特徴づけられる。これらの非単調な線量反応関係は、一般人口のバックグラウンドレベルのような低レベルのPOPsは、化学物質の流出で経験された高暴露よりも糖尿病や肥満の発症の面でより有害である可能性があることを示している。逆U字型の関連性は、最大の効果(すなわち、最高の疾患発生率または有病率)はPOPsの中間濃度で観察され、用量が増加すると低下することを示している。逆U字型の関連は、肥満と糖尿病に対するPOPsの効果を調査している研究の一見矛盾した結果を説明することができる。異なる研究は、実際に研究された暴露濃度の範囲に基づいて、U字カーブの異なる部分を調査する可能性がある。例えば、暴露濃度が低い集団での研究では、逆U字カーブの最初の正の線形部分が観察されるかもしれないが、暴露濃度が中・高濃度の集団での研究では、ヌルまたは逆の関連性を経験する可能性がある。さらに、すべての個人があるレベルのPOPsに曝露されているため、真の基準母集団がないことが研究を複雑にしている。したがって、POPsへの低濃度の慢性暴露は、以前に考えられていたよりも健康に有害である可能性がある。非単調な線量反応を示すPOPsの職業的曝露量が高い母集団で行われた研究では、バックグラウンドレベルの曝露での影響は適切に予測できないかもしれない。

POPsへの曝露による肥満や糖尿病への影響に関する研究で観察された逆U字型の関連を説明する潜在的なメカニズムは、細胞毒性、細胞特異的受容体、受容体選択性の違い、受容体のダウンレギュレーション、脱感作、受容体競争など、これらの毒性物質が内分泌撹乱化学物質として持つ影響に由来する可能性がある(409)。細胞毒性は、おそらく非単調な反応の最も単純な説明であり、毒性物質が生理的効果を発揮できる低濃度では病気の有病率が増加し、POPが急性毒性を持つようになる高濃度では病気の有病率が低下することを説明することができる(409)。さらに、POPsに対する用量応答は、異なる経路を活性化することができる細胞特異的な受容体によって複雑になる。異なる受容体はPOPに対して異なる反応を示すかもしれないし、単一の細胞は異なる濃度の暴露で異なる反応を示すかもしれない;そのように、これらの重複する反応は、全体的にノモノトニックな関連を作成することができる(409)。さらに、特定のPOPに対する反応は、受容体のダウンレギュレーション、分解、および脱感作のために、濃度の増加に伴って減少する可能性がある(409)。したがって、逆U字カーブは、POPsの濃度が高くなると、受容体の数が減少するか、または受容体応答が減少することに起因しているかもしれない。曝露レベルと疾患との間の非単調な関連に寄与する可能性のある追加的な要因は、いくつかのPOPsがそれ自身の代謝と解毒に関与する酵素を誘導する能力である。最後に、非単調な反応は受容体の競合によって起こる可能性があり、これはPOPsへの曝露、特にバックグラウンドレベルの曝露が単一の毒性物質としてではなく混合物として起こることを考えると、特に関連しているかもしれない。

肥満は糖尿病の発症に寄与する。さらに、以前に議論したように、脂肪分の多い食品の消費量の増加は、親油性POPsの体への負担を増加させることができ、肥満で拡大した脂肪組織はPOPsの貯蔵庫としての役割を果たす。肥満と体重減少は、脂肪中の貯留と血流へのPOPsの放出の間のバランスを変えることができるのと同様に、糖尿病の発症と進行は、潜在的な逆因果関係の問題を提起するPOPsの循環レベルに影響を与える可能性がある。循環POPsレベルが暴露だけでなく、個人の体重増減の履歴によっても決定されるように、研究時のPOPsの血清レベルは糖尿病の進行によって影響を受ける可能性があり、あらゆる潜在的な関連性を複雑にしている。簡単に言えば、POPsの血清レベルが高いことが糖尿病の発症や進行に寄与しているのか、あるいは糖尿病の病因がPOPsの代謝を変化させ、血清レベルの上昇につながっているのか、ということである。これらは、既存の文献を分析したり、POPsと健康の転帰に関する新しい研究を立案する際に考慮すべき重要な検討事項である。

おわりに

POPs が脂肪組織におけるそれらの生物蓄積を可能にする物理的特性を持っていることが明らかであり、その結果、拡大 脂肪組織 質量の設定では、異なる作用機序を持つ広範な配列の環境毒性物質のより大きな体の負担をもたらす。また、蓄積された証拠は、肥満の発症、および 2 型糖尿病などの肥満関連条件における様々な POPs の役割をサポートしていることも明らかである。肥満および/または糖尿病とPOPsの関連付けは、米国市民の大半が経験するであろうように、低レベルの暴露は、成人の糖尿病の発症に影響を与えるだけでなく、子孫の健康に影響を与える妊娠の影響を及ぼす可能性があることを示している。さらなる調査を正当化する多くの未回答の質問がある。以下では、POPs、脂肪組織、および疾患発症に関連したいくつかの未解決の問題と重要な疑問をまとめている。

POPsは肥満や糖尿病の発症に寄与するのか?

2013年のNational Toxicology Program Workshopでは、POP曝露と糖尿病転帰の領域を評価するために、臨床診断、曝露評価、試験集団の特徴の一貫性、長所と短所の観点から文献の評価が行われた(382)。著者らは、いくつかの有機塩素系POPsと2型糖尿病との正の関連を結論づけるには十分な証拠がないことを発見したが、最も強い正の相関はDDE、PCBs、TCDDおよびTCDD様化学物質で発生した。この分析の付録では、著者らは、データギャップと研究推奨事項の広範なリストを提供しており、もし実施されれば、POP暴露と2型糖尿病に関連したより明確な情報を提供するであろう。これらの問題のいずれかが解決されて、この分野を前進させることができたかどうかは不明である。

脂肪組織中のPOPsの生体蓄積は有用か有害か?

POPsの物理的化学的特性は、脂肪細胞脂質内での生体蓄積をもたらす。トリアシルグリセロール脂質液滴に捕捉されると、POPsは標的エフェクターから離れた場所に隔離され、脂肪細胞脂質中での生物濃縮がPOPsの有害な影響を最小限に抑える可能性を示唆している。しかし、隔離されたPOPsは、動的に脂肪球脂質と細胞内/細胞外環境との間で平衡化し、エフェクターの低レベルの強壮刺激をもたらす可能性が高い。さらに、脂溶性POPsの総体負担が肥満被験者の拡大された脂肪組織質量におけるそれらの生体蓄積に伴って増加し、多くのPOPsがインスリン抵抗性の発達に寄与し得る炎症作用を発揮することを考えると、低レベルPOP曝露は糖尿病および他の炎症関連状態の発達に寄与する可能性がある。あるいは、脂質が脂肪細胞の貯蔵物から動員されると、POPも動員され、エフェクター標的に作用して健康に悪影響を及ぼし得る。例として、成人人口の66%が過体重および/または肥満であり、体重を減らそうとしていることを考えると、脂肪分解を媒介とするPOPsの放出は、脂肪組織(および他の標的臓器)に悪影響を及ぼし、体重減少の健康上のプラスの利点を緩和する可能性がある。したがって、さらなる研究領域は、放出されたPOPsの有害な影響を緩和する治療法および/またはアプローチの同定であろう。さらに、体内からのPOPsの生体蓄積、作用、排泄に影響を与える手段として、急激な体重減少と緩やかな体重減少の影響を理解することが有益であると考えられる。

POPsの混合物と脂肪組織機能への影響は?

私たちの体内のPOPsの負担は、環境を通して曝露される混合物を反映している。前述したように、POPsが脂肪組織機能に影響を及ぼすメカニズムは様々であり、混合物中の親化合物間の作用機序の違いだけでなく、POPの代謝副産物の影響も複雑に絡み合っている。さらに、与えられたクラスのPOPであっても、標的エフェクターとの相互作用は、同じ結合部位を介して、またはアロステリックなメカニズムを介して起こる可能性があり、与えられた標的エフェクターにおけるPOP混合物の相加的および/または相乗効果を示唆している。実験モデルの利点は、ヒトが経験するような暴露レベルで個々のPOPsの効果を決定できることである。しかし、ヒトは幅広い種類のPOPsに曝露され、生体内に蓄積されるが、これらは脂肪率のレベルだけでなく、地域的な脂肪組織の沈着にも影響を受ける。したがって、特定の標的エフェクターにおける混合物の分子相互作用、POP混合物に対する全身の総合的な反応、およびPOPの生体蓄積および健康関連効果に対する局所的な脂肪組織沈着の影響を定義するために、さらなる研究が必要である。

POPsの生物医学的改善は可能か?

私たちの環境からPOPsを修復するためのかなりの努力が行われている。対照的に、環境曝露を減らすことは別として、慢性的な低レベルの曝露を経験している人からのPOPの負荷を修復したり、急性に曝露された集団を治療するために利用できる手段はほとんどない。これは憂慮すべきことで、子供や成人の肥満率が増加し続けており、POPsの体への負担が大きくなっていることを示している。さらに、多数の証拠が、出生前のPOP暴露が子孫の健康に悪影響を及ぼすことを示唆しており、驚くべき数の出産女性は過体重および/または肥満であり、妊娠中のPOPsの体への負担が増加することが予測される。したがって、母体の健康に影響を与えるだけでなく、将来の世代へのPOPsの潜在的な有害な影響を最小限に抑えるために、生物医学的な改善が必要である。追加の研究は、脂肪組織脂質中のPOPsの生物蓄積を減少させる、またはそれらの除去を促進する、遊離または同調放出されたPOPsの有害な影響を緩和することができる、生活習慣の介入および/または薬理学的アプローチを含む潜在的な治療法を特定するべきである。

脂肪組織でのPOPsの生体内蓄積および/または毒性に影響を与える変数はあるか?

ヒト暴露試験の結果から、用量反応関係(例えば、非単調な用量反応)性別、POPの化学クラスが、脂肪組織中のPOPの生体蓄積、エフェクター機構、毒性に影響を与えることが示唆されている。しかし、これらの関係のメカニズムは十分に定義されていない。例えば、POP暴露と肥満・糖尿病との関連性が男性よりも女性の方が多いという研究や、その逆の研究があるのはなぜなのかは不明である。これらの変数の潜在的なメカニズムやPOP毒性への影響を解明するためには、実験レベルでの追加研究が必要である。

結論として、親油性POPsの物理的/化学的特性は、これらの毒性物質がエフェクターターゲットから離れて隔離されるだけでなく、代謝に影響を与える作用を発揮する場所である脂肪組織での生体蓄積につながる。ほぼすべてのヒトが何らかのレベルのPOPsを保有していることを考えると、今後の研究は、増加傾向にある疾患(肥満、糖尿病)作用機序、POP混合物の効果、および生物医学的改善療法の開発に対するPOPsの寄与を明らかにすることが必要であると考えられている。