Activity and pharmacology of homemade silver nanoparticles in refractory metastatic head and neck squamous cell cancer
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30537286/
ジャスミン・シン医師1、ウィリアム・ムーア医師2,3、ファルジャナ・ファター博士3、シンヤ・ジャン理学士4、ジエ・ジェン博士4、パメラ・クリアン理学士3、ムハンマド・S・ベグ医師1,3、サード・A・カーン医師1,3
2テキサス大学サウスウェスタン医療センター放射線科、テキサス州ダラス
4テキサス大学ダラス校化学・生化学科、テキサス州ダラス
連絡先
Saad A. Khan, MD, UT Southwestern Medical Center, Division of Hematology and Oncology, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390-8852. Email: saad.khan@utsouthwestern.edu
資金情報
テキサスがん予防研究財団、助成金/賞番号:RP140544
セクション編集者:ジョナサン・アイリッシュ
要旨
背景:銀ナノ粒子(AgNP)は、癌細胞株に対して有効性を示す。我々は、癌患者におけるAgNPのヒトにおける初の成果を提示する。
方法:78歳の男性によるオンライン指示に従って、自家製AgNP溶液が製造された。彼は、肝臓と肺に転移した鼻腔扁平上皮癌を発症した後、ホスピスに入院中にAgNPの摂取を開始した。
結果:AgNP溶液の電子顕微鏡検査により、2つのピークを持つナノ粒子のサイズ分布が明らかになった: 3nmと12nmであった。誘導結合プラズマ質量分析法では、AgNP溶液60mLを摂取してから1時間後には、銀イオン濃度が32ng/gから46ng/gに上昇した。尿からはAgNPは検出されなかった。毒性は観察されず、患者の癌はX線写真上で完全に消失した。18ヵ月後も癌の兆候は見られない。
結論:AgNPの摂取は、がんのX線写真上の持続的な改善と関連していた。頭頸部がんにおけるその有効性を確認するためには、AgNPのさらなる試験を行うべきである。
AI 要約
この論文は、銀ナノ粒子(AgNP)溶液を摂取した頭頸部扁平上皮がん患者の症例報告である。主な内容は以下のとおりである。
78歳の男性患者が、標準治療に反応せず、転移性の頭頸部がんと診断されてホスピスケアを勧められた。患者は自家製のAgNP溶液を3ヶ月間毎日120mL摂取した。その結果、PET-CTで確認された肺と肝臓の転移、および頸部リンパ節が完全に消失した。この改善は36ヶ月以上持続している。
AgNP溶液の分析では、3nmと12nmにピークを持つ粒度分布が確認された。患者の血中銀イオン濃度は摂取後に上昇したが、尿からはAgNPは検出されなかった。
著者らは、AgNPの摂取時期とがんの退縮時期が近いことから、AgNPに抗がん作用がある可能性を示唆している。ただし、転移の存在を生検で確認していないことが研究の限界である。
がんの自然退縮の可能性も考慮されているが、遠隔転移を伴う頭頸部がんの自然退縮の報告例はこれまでにない。
著者らは、AgNPの安全性と有効性を確認するためには、頭頸部がんにおいてさらなる試験を行うべきだと結論づけている。
この症例報告は、AgNPのがん治療における潜在的な可能性を示唆している。
1. はじめに
がん治療としての補完医療の有効性に関する証言は、科学的に証明可能な有効な治療法に転換されることはほとんどない。 標準的ながん治療を補う、あるいは置き換えるものとして、多くの腫瘍学の患者が補完医療を利用している。1,2 これらの補完医療の有効性を検証した研究のほとんどは、患者の腫瘍反応に一貫した証拠を特定していない。3 最近では、注目すべき例外として、ヒ素の三酸化物が挙げられる 1990年代には、中国の民間療法から急性前骨髄球性白血病の有効な治療法へと転換された。4 その他の補完医療のほとんどについては、従来の承認済み抗がん療法の有効性を代替する可能性があるという主張に対して懐疑的な見方が残っている。
銀ナノ粒子(AgNP)は、がん細胞株に対して活性を持つ補完医療であるが、患者の悪性腫瘍の経過に変化をもたらしたことはこれまで一度もない。前臨床研究では、研究室で合成されたAgNPは結腸癌細胞株の成長と生存率を低下させ、p53の増加とAktおよびNF-κBの減少によりアポトーシスが増加した。5 AgNPは、正常な乳房組織にはほとんど影響を与えない用量でトリプルネガティブ乳癌細胞に対して高い細胞毒性があり、放射線に対する感受性も高める。6 癌患者にAgNPが投与されたことはなく、癌患者を対象とした臨床試験も実施中または完了したものはない。
我々は自家製Ag NP溶液の成分を調査し、患者における薬理学的作用を報告する。この患者は標準的な手術、放射線療法、化学療法をすべて試したが効果はなく、ホスピスに紹介された。その後、この患者はAgNP溶液が抗がん作用を持つと信じ、自らの意思で製造し摂取し始めた。また、細胞株における活性を含む、AgNPの潜在的な抗がん作用の非臨床的根拠についても簡単にレビューする。現在まで、患者に投与されたAgNP溶液の安全性と有効性に関する科学的報告は存在せず、我々は今回、このような患者におけるAgNPの安全性と潜在的有効性を初めて報告する。AgNPの摂取は安全であり、肝臓と肺への転移を含む頭頸部扁平上皮がんの劇的かつ完全な持続的退縮と関連していた。これは、他のいかなる実証済みの抗がん療法も行われないまま生じた。
症例報告 2014年3月、77歳の男性が6か月間悪化する左鼻出血と排膿を訴えて受診した。 過去の病歴では、2型糖尿病、肺気腫、1984年に禁煙したものの60pack-yearの喫煙歴があった。患者は転倒中に鼻を強打し、その後に症状が出始めたと報告した。 鼻骨折の可能性を除外するために実施された画像検査で、偶然、左の副鼻腔腫瘤が発見された。 生検により、低分化扁平上皮癌が発見され、p16陽性(45%)の病巣が認められ、T4N0M0期と診断された。2014年4月から7月までの12週間、カルボプラチン(AUC 2)、パクリタキセル(80mg/m2)、セツキシマブ(400mg/m2のローディングドーズ、その後3週間250mg/m2、その後200mg/m2に減量)によるペムブロリズマブ併用化学療法(PCC)による導入化学療法を受けたが、病勢安定にとどまった。その後、体積変調アーク療法による総線量70Gyを35分割で実施し、カルボプラチンを併用しながら6週間治療を継続し、2014年9月に完了した。
2014年12月、陽電子放射断層撮影(PET)-CT検査で、髄質骨への局所再発とリンパ節転移が確認された。2015年1月の生検では、著しい治療効果を伴う扁平上皮癌が認められ、病期はT4N2M0と診断された。2015年1月には、左耳下腺切除術、左頸部郭清術、前頭骨腫瘍切除のための両側前頭開頭アプローチ、および腫瘍浸潤前頭骨の再建のための頭蓋冠分割形成術が行われた。その後、左耳下腺床および左頸部に30分割で総線量60グレイの放射線療法を再度受けた。2015年2月から4月まで、カルボプラチン(AUC 2)を週1回投与し、合計6週間実施した。化学放射線療法から1か月後の2015年5月のPETスキャンでは、左鼻骨の再発が確認された。彼は、5分割で合計45グレイの放射線を篩骨洞領域に照射する定位放射線治療を受けた。 また、セツキシマブ(250mg/m2)を週1回、3週間併用投与したところ、腫瘍に部分的な反応がみられた。 2015年6月の眼窩、顔面、頸部のMRIでは、左鼻篩骨領域における局所進行が認められた。その後、2015年7月に前頭蓋底切除術、部分鼻腔切除術、前頭洞篩骨洞手術、大腿直筋および外側広筋再建術を受けた。この切除病理検査で、再び低分化扁平上皮癌が確認された。
2015年8月、PET-CTで多発性肺結節、右肺門リンパ節腫脹、右肝腫瘤などの遠隔転移が確認された。また、以前の手術部位や右レベル3リンパ節を含む頸部の複数のリンパ節領域で、取り込みの増加が認められた。顔面と頸部のMRI検査によりレベル3リンパ節が確認され、また局所再発が疑われる頭蓋顔面皮弁の左外側縁の増強も明らかになった。胸部CT検査でも右肺結節の存在が確認された。悪性腫瘍の疑いが極めて高い画像所見と、これまでに何度も再発を繰り返してきたという病歴から、肺および肝臓への転移の可能性が高いと思われた部分については生検を行わないという判断が下された。その時点で、積極的な抗癌療法にもかかわらず、機能的能力の低下と再発を繰り返していることから、患者は救済療法には不適格であると判断され、ホスピスへの移行が勧められた。患者の病状とそれに対応する治療法の概要を時系列で示したのが図1である。
転移性疾患と診断された後、患者はAgNP溶液の製造と摂取を開始した。その製造方法は以下の通りである。99.99%の純銀の棒2本を入れたガラス容器に、12オンスの蒸留水を入れる。9Vの乾電池3本を直列につなぎ、一方の端にプラス極、もう一方の端にマイナス極を接続し、合計27Vの電気を発生させる。水テスターを使用して水中の金属含有量が0.09~0.15ppmになるまで電流を流し、このプロセスは平均1時間続く。得られた溶液をメッシュクロスで濾過して残りの銀沈殿物をろ過し、その後、生成物を暗いガラス瓶に保管する。
彼は120mLの溶液を毎日3か月間摂取し、その間、臨床症状は著しく改善した。患者は当施設で完全に正常な機能状態とホスピス治療開始時よりもはるかに良好な体調で診察を受けた。ホスピス治療前の画像診断とAgNP溶液の摂取から3か月後の2015年11月にPET-CTを再度実施したところ、肺と肝臓の転移、および以前に確認された頸部のリンパ節がすべて完全に消失していることが示された(図2および3)。 この回復とあらゆる部位のがんの完全消失は36か月間持続し、現在も継続している。
顔面および頭蓋底のMRIでは、1.4cm×1.9cmのレベルIIIリンパ節が確認された。肝臓および肺への転移を示すPET/CT画像は、いずれも高度な放射線研究プログラムを有する米国国立がん研究所(NCI)指定の総合がんセンターで撮影され、報告された。AgNP投与前後の画像は、核医学の放射線科医によって比較され、同一患者の画像であることが確認された。これは、一貫した独特な解剖学的変異と治療後の変化を特定することで行われた。放射線医学の公式報告書に記載された所見には、左前頭骨上の非常に強いフルオロデオキシグルコース(FDG)集積を伴う再発部位、頸部の多数のリンパ節、肺結節を伴う両側肺門リンパ節症が含まれていた。また、右肝臓への大きな転移も認められた。両放射線医の報告書では、これらの腫瘤は転移であると記載されていた。当社の核医学放射線医による独立した再調査でも、これらの腫瘤の唯一の妥当な説明は転移であるという結論に達した。
銀溶液の電子顕微鏡検査では、3nmと12nmの2つのピークを持つAgNPの粒度分布が確認された(図4)。誘導結合プラズマ質量分析法では、基礎血銀イオン濃度が32 ng/gであることが示された。銀溶液60mLを摂取してから1時間後には、46 ng/gに上昇した。患者の血清を分析したが、無傷のナノ粒子は確認されなかった。したがって、循環しているAgNPを分離することはできなかった。
尿の分析では、AgNPも検出可能なナノ粒子の断片も認められなかった。また、AgNP溶液を模擬胃液にさらしたところ、紫外可視吸収スペクトルによると、溶液はより大きなナノ粒子に凝集した。現時点では、患者は引き続き銀溶液を毎日摂取しており、有害な副作用や毒性は報告されていない。
転移が診断された時点では、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスは3であったが、現在は0に改善している。彼は4回の追加時点において再ステージングスキャンを受け、がんの疑いのある肺結節、肝臓腫瘤、リンパ節腫脹の放射線学的証拠は認められなかった。 腎機能および肝機能は正常で、皮膚変色も認められず、繰り返し行われた検査でも骨髄抑制の証拠は認められなかった。 この期間中、彼は左眼瞼の皮弁修復およびワイヤー固定による顔面再建手術を受けた。 麻酔や創傷治癒に問題はなかった。
3. 考察
20世紀には、コロイダル銀は食料品店で購入でき、感染症や、がん、HIV、糖尿病を含むさまざまな疾患の治療薬として販売されていた。さらに、免疫力を高める必須ミネラルとして宣伝され、がんのリスクを低減するとも謳われたが、この主張を裏付ける科学的根拠は示されなかった。1992年、食品医薬品局は、その有効性と潜在的なリスクに関するデータが不十分であるとして、コロイダルシルバーを店頭販売から撤去した。7 しかし、コロイダルシルバーの販売やその溶液の調合方法は、現在でもインターネット上で広く入手でき、さまざまな症状に効果があるとして宣伝されている。
銀の健康効果については何千年も前から言われてきたが、がん患者における銀の摂取の医学的意味合いに関するデータは不足している。紀元前5世紀、ヘロドトスは水を新鮮に保つために銀の容器を使用する王について記述している。一方、イブン・スィーナーは口臭や動悸の治療に銀を使用していた。8 局所的な銀の使用は、創傷治癒や新生児眼炎に安全かつ効果的であるため、現代まで続いている 。9 銀の経口摂取による毒性は、さまざまな症状を引き起こすが、有害となる可能性の程度や、そのような悪影響を引き起こすために必要な暴露期間は依然として不明である。7-9 経口摂取の有効性と関連リスクに関する医学文献は依然として不足している。
いくつかの癌細胞株に対するAgNPの活性が評価されている。これらのAgNPは、抗増殖特性を持つと同時に、腫瘍細胞への化学療法の送達手段としても機能することが分かっている。10 p53に対する影響に加え、前臨床研究では、オートファジーの活性化とp62の蓄積による癌に対する作用の可能性も示唆されている。p62の蓄積は、オートファジーの欠陥につながる。。11 銀ナノ粒子(AgNP)は、肺がん、白血病、子宮頸がん、乳がんなど、さまざまなヒトのがん細胞株を根絶するのに有望であることが証明されている。10,12–14 しかし、がん患者におけるこの化合物の有効性を検証したデータは限られている。
がんの自然退縮はまれな現象であり、これまでも報告されているが、その機序は不明である。再発性で侵攻性の頭頸部がん患者に自然退縮の可能性があると考えているが、生検による転移の証明がないため、この現象を確認することはできない。もしこの症例が本当に自然退縮であるとすれば、我々の知る限り、遠隔転移を伴う頭頸部癌がこのような経過をたどった症例は初めてである。
悪性腫瘍の自然退縮はきわめてまれであり、治療を行わなかった場合、あるいは退縮させることが知られている治療を行わなかった場合に腫瘍が消失することを初めて定義した。15 1900年から1987年までの自然退縮症例741例のレビューでは、 1987年までの741例の自然退縮症例のレビューでは、頭頸部のがんは14例のみであった。16 これらの症例のうち、5例は腺様嚢胞がん、3例は部位が特定されていない扁平上皮がん、残りは病理学的同定ができなかった。さらに、未治療の頭頸部がん患者808人の治療結果を調査したところ、自然退縮の症例は明確に言及されていない。17 したがって、文献は、この現象が頭頸部がんではきわめてまれであるという考えを裏付けている。17 これらの総説が発表された後、 リンパ節転移を伴う舌の扁平上皮癌の自然退縮が1例報告されている。18 しかし、我々の知る限り、遠隔転移を伴う頭頸部癌の自然退縮が報告されたのは、AgNP 療法を受けた患者が初めてである。
我々の研究の限界は、遠隔転移の存在を確認する生検を行わなかったことである。しかし、複数の再発を伴う侵攻性のがんという状況下で、画像診断の再検討により、別の診断が下される可能性は極めて低いことが判明した。そのため、その時点では病理学的確認を延期するという臨床的判断が下された。また、がん細胞株や動物実験で活性を確認できる可能性のある血清中の活性型AgNPを特定できていないことも、限界のひとつである。
4. 結論
結論として、この患者がAgNPを摂取した時期と癌の完全かつ持続的な退縮が起こった時期が近いことから、決定的なものではないが、AgNPが何らかの抗癌作用を発揮した可能性がある。AgNPによるものと考えられる劇的な結果と、これまでの前臨床試験のデータとを併せて考えると、頭頸部癌におけるAgNPの安全性と有効性を確認するためには、さらなる試験を行うべきである。
謝辞
J.Z.は、テキサスがん予防研究財団からの資金援助(RP140544)に謝意を表する。
利益相反の開示
著者らは開示すべきものはない。