アルツハイマー病アミロイドβ形成と凝集
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APPα切断を増加させる
アミロイドβオリゴマーの蓄積要因と対策
タンパク質恒常性の低下
タンパク質が飽和しタンパク質の恒常性システムが損なわれることで、アミロイドβの毒に大きな変化が生じる。[R][R]
臨界濃度より低い場合、ほとんどのタンパク質は単量体と小さいオリゴマーで占められる。臨界濃度を超えると、アミロイド原繊維などのタンパク質は不要性凝集体を形成し始める。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643722/figure/F1/
間質液からのアミロイドβオリゴマークリアランス低下
間質液中にアミロイドβオリゴマーが存在することが示されている。[R]
リンパ系を介したクリアランスは、アミロイドβオリゴマーのサイズと逆相関する[R]
加齢などによるリンパ機能の障害は、アミロイドβオリゴマーを蓄積させる可能性が高い要因であると考えられている。[R]
外傷性脳損傷
外傷性脳損傷はアルツハイマー病の危険因子であり外傷性脳損傷患者の55%でアルツハイマー病を発症する。アミロイドβオリゴマーを含む可溶性アミロイドβレベルは、外傷性脳損傷の重症度とともに増加する。[R]
アルツハイマー病（AD）の神経病理発生の根底にあるメカニズムは、細胞プリオンタンパク質（PrP C）とアミロイド-βオリゴマーの相互作用によって始まることが示唆されている。[R]
外傷性脳損傷
大気汚染
外傷性脳損傷（TBI）、大気汚染物質、食事と睡眠の質の低下、代謝性疾患（2型糖尿病や高コレステロール血症など）がアミロイドβオリゴマーの蓄積を引き起こし、最終的にアルツハイマー病（散発性）を引き起こす。[R]
大気汚染とアルツハイマー病
睡眠の質の低下
慢性的な睡眠制限は脳の炎症とシナプスの喪失を促進し、アミロイドβオリゴマーによって誘発されるマウスの記憶障害を増強する。アミロイドβオリゴマーは睡眠・覚醒パターンを混乱させることから睡眠の質の悪化とアルツハイマー病は相互作用によって悪化する。[R]
糖尿病
糖尿病患者で観察されるグルコース濃度の上昇（10 mM）は膜活性Aβ-42オリゴマーの形成を促進することが示唆される。[R]
アルツハイマー病発症因子 インスリン感受性、インスリンシグナル伝達の改善
高コレステロール
高コレステロールは、アミロイドβオリゴマーの早期の蓄積を促進する。[R]
コレステロールセンサー肝臓X受容体（LXR） 26の活性化方法
ApoE4
ApoE4は病理学的アミロイドβオリゴマーを強く安定化させる。[R][R]
ApoE4はアミロイドβのオリゴマー化を増加させ、記憶障害を加速し、アルツハイマー病の早期認知機能低下につながる[R]
アストロサイトによるアミロイドβクリアランス
複数のメカニズム
アストロサイトは複数のメカニズムを介してアミロイドβクリアランスを媒介する[R][R] [R][R]
LRP1はアミロイドβモノマーの取り込みには効果的だが、アミロイドβオリゴマーには効果がない。[R]
スカベンジャー受容体クラスBタイプI(SCARB1)はアミロイドβフィブリルと相互作用する。[R]
RAGEは、アミロイドβの3つの形態と相互作用することができる。[R]
マトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP9）はモノマーおよびフィブリルの両方に対して有効。[R]
新規アストロサイトクリアランス経路 受容体PEA15は高レベルのアミロイドβによってアップレギュレートされ、アミロイドβの食作用が調節される。[R]
アミロイドβクリアランス
アミロイドβフィブリルは苦手
アストロサイトはアミロイドβのサイズにより排出除去する能力に差がある。アミロイドβオリゴマーと比べるとアミロイドβフィブリルの除去がむずかしい。[R]
ミクログリアクリアランスの妨害
ミクログリアは貪食作用によってアミロイドβ原線維をクリアすることができるが、アミロイドβオリゴマーによって妨害される。[R]
グルタチオン分泌の妨害
アミロイドβモノマーはアミロイドβオリゴマーやアミロイドβフィブリルよりもアストロサイトからのグルタチオン放出を効果的に刺激する。アミロイドβオリゴマーの割合が増加すると相対的にグルタチオン放出を減少させ脳の抗酸化バランスを変更してしまう。[R]
インスリンシグナル伝達
アミロイドβオリゴマーとインスリンシグナル伝達の2つの病因は、相互作用によって悪循環を引き起こす。[R]
インスリンシグナル伝達は、アミロイドβオリゴマーの蓄積[R]と神経毒性[R]から保護する。[R]したがって、糖尿病はアミロイドβオリゴマーの蓄積と損傷の増加に結びつく。
また、アミロイドβオリゴマー自体も炎症促進のメカニズムを介してインスリンシグナル伝達を破壊する。[R]
脳インスリンシグナル伝達刺激による回復
脳インスリンシグナル伝達の刺激は、アミロイドβオリゴマーによって誘発される細胞ストレス、シナプス機能障害を相殺することができる。[R]
ADマウスのGLP-1 / GIP /グルカゴン受容体アゴニストによる神経保護効果[R]
アルツハイマー病発症因子 インスリン感受性、インスリンシグナル伝達の改善
グリンパティック系クリアランス
グリンパティックシステムは近年発見された、中枢神経系から老廃物を排出するメカニズム[R]
アルツハイマー病マウスモデルの研究では、アミロイドβオリゴマーの形成により脳からのグリンパティック系を介した排出が減少することが示されている[R]
排出がむずかしいHMW
特にサイズの大きいHMWアミロイドβオリゴマーは、グリンパティック系によって脳から除去することが困難となる可能性があることが示されている。[R]
睡眠の質の低下
不眠症患者では、アミロイドβが大きく増加することがわかっており、睡眠の質の低下もリンパ系の活動に影響を与えることがわかっている[R]
血液脳髄液関門(BCSFB)
血液脳髄液関門の完全性がアルツハイマー病では破壊されていることが示されている。[R]
マトリックスメタロプロテアーゼ
この破壊はアミロイドβオリゴマーがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現、活性を増加させることより誘発される可能性があるという証拠が示されている。[R]
マトリックスメタロプロテアーゼの阻害による早期治療はアルツハイマー病の神経炎症を減少させる可能性がある。
マトリックスメタロプロテアーゼとアルツハイマー病
遷移金属（銅・鉄・亜鉛・アルミニウム）
銅、鉄、亜鉛などの遷移金属は、様々なアミロイド疾患の進行に重要な役割を果たしていると考えられている。[R]
これらの金属がアミロイド形成の加速効果または抑制効果をもつことについて討論されている。[R][R]
EGCG
EGCGは亜鉛、銅、鉄、アルミニウムなどさまざまな金属に対してキレート化作用を金属媒介のアミロイド形成を直接的に減衰させる。[R]
クルクミン
クルクミンは還元作用をもつ銅、鉄などの金属をキレート化することが示されている。[R]
クルクミンは銅（Cu2+）によって引き起こされるアミロイドβ42の凝集を阻害する。[R]
アミロイドβオリゴマー 治療アプローチ
アミロイドβオリゴマー阻害・産生の減少
- 抗Aβ免疫療法
- β-セクレターゼ（BACE）阻害剤
- 抗Aβ凝集剤
アデュカヌマブ
アデュカヌマブはアミロイドβオリゴマーとフィブリルを標的とする抗体。
HMWとLMWの両方に対して結合を示す。[R]
アルツハイマー病患者へのバピネオズマブ、aducanumabなどの不溶性アミロイドβ凝集体と結合する抗体は、ARIAのリスク増加と関連している。アデュカヌマブ投与患者のARIAの高い発生率（10 mg / kg）41％。[R][R]
BAN2401
可溶性アミロイドβプロトフィブリルに選択的に結合する抗Aβプロトフィブリル抗体 。[R][R]
huPMN310
[R]
SAR228810
[R]
BACE阻害剤
アルツハイマー病／APP βセクレターゼ(BACE1) β切断の過剰／BACE阻害剤
抗アミロイド薬による有害事象
アミロイドβオリゴマー受容体の阻害
現在、臨床試験で標的とされているアミロイドβオリゴマー受容体
- RAGE
- Sigma-2受容体
- カルシウムチャネル
- インスリン受容体
アミロイドβオリゴマーを誘発するシグナル伝達経路の妨害
- チロシンキナーゼ
- Tyr K
- Fyn
- c-Abl
- CDK5 /GSK3β
推定治療標的
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25205809
ジチロシン架橋・銅対策
銅のキレート
銅の摂取制限
酸化ストレスの軽減
亜鉛
アミロイドβ40、アミロイドβ42の線維化形成を阻害。
シャペロン
オリゴマー、原線維のような異常タンパク凝集物と相互作用し、毒性とならないよう阻害する。[R][R][R]
HSF-1
運動
アミロイドβオリゴマーは運動したAPPマウスで有意に上昇することが観察された。[R]
抗アミロイド化合物
ハーブ
クルクミン
クルクミンはアミロイドβオリゴマーβシート構造の破壊剤[R]
神経毒性を軽減し、細胞傷害性のオリゴマーの出現を防止することができる[R][R][R][R][R]
クルクミンは、α-シヌクレインオリゴマー形成の突然変異を阻害[R]
リポソームクルクミンが、アミロイドβオリゴマーと原線維の凝集を阻害した。[R]
レスベラトール
レスベラトロールは、アミロイドβおよび膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）のアミロイド形成経路に影響を及ぼす。特にアミロイドβ凝集に対する効果が最もよく特徴付けられている。
レスベラトロールは、オリゴマー形成は防止しないが、原線維の形成を遅らせ、形成されたプレ原線維を分解することができる。そしてオリゴマー種を大幅に構造変化させることによりアミロイドβの誘発による毒性を軽減する。[R]
レスベラトロールの多彩な神経保護効果（認知症・アルツハイマー病）
ミルクシスル
生姜(6-ショウガオール)
生姜の有効成分である6-ショウガオール投与は、海馬内にアミロイドβオリゴマーを注射した認知症動物モデルの神経炎症と認知障害を軽減する。[R]
ベルベリン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785403
ビフラボノイド（二量体フラボノイド）イチョウ葉
二量体フラボノイドがモノフラボノイドよりも、アミロイド毒性、原線維形成を効果的かつ特異的に阻害する。非毒性のアミロイドオリゴマーを形成
フェルラ酸
フェルラ酸は、アミロイドβ42モノマーがオリゴマーへと移行するのを阻害するが、オリゴマーからフィブリル（原線維）への移行は促進する。[R]
フェノール化合物（ミリセチン、ロスマリン酸、フェルラ酸、クルクミンなど）
アミロイド繊維の形成抑制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092627
ジンセノサイド（朝鮮人参）
ジンセノサイドは、アミロイド繊維の形成を1/3に抑制 in vitro
タキシフォリン
タキシフォリンの投与は脳アミロイド血管障害マウスモデルのアミロイドβオリゴマーレベルの大幅な低下を示した。[R][R]
食品
EGCG（緑茶）／多能性抗アミロイド剤
緑茶カテキンEGCGは、アミロイドβモノマー、オリゴマーの両方に作用するが、単にアミロイド凝集を阻害するというよりは、形成後のアミロイド凝集体（中間体）を安定したオリゴマーにリモデリング（改造）する能力にその特徴がある。[R][R]
EGCGはシッフ塩基形成を介して標的タンパク質のリジンに共有結合することで、アミロイド凝集体を非毒性にリモデリングする。[R]
EGCGは6量体のアミロイドβのオリゴマー化を阻止、オリゴマー化の促進も行う。[R]
オリーブオイル
オレオカンタール
オレオカンタールは、タウによるβシートの二次構造変化を影響を防ぎ、濃度依存的にタウのアミロイド形成を阻害する。[R]
オレウロペイン
エキストラヴァージンオリーブオイルに豊富に含まれるポリフェノールであるオレウロペインアグリコンは、アミロイドβ1-42の毒性オリゴマーへの凝集を阻害する。[R]
ルチン
ルチンは用量依存的にアミロイドβ42の線維化を阻害。[R]
- 活性酸素種、NO、グルタチオンジスルフィド（GSSG）およびマロンジアルデヒド（MDA）の形成を減少
- 誘導性一酸化窒素シンターゼ（iNOS）活性を低下
- ミトコンドリア損傷を軽減し
- グルタチオン（GSH）/ GSSG比、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）およびグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）の活性を増強
- ミクログリアにおける TNF-αおよびIL-1β 生成を減少によって炎症促進性サイトカインの産生を調節する。
ルチンを経口投与されたマウスのアミロイドβオリゴマー活性が低下[R][R]
ビタミン・栄養素
DHA・EPA
DHA補給がADマウスの毒性の低いアミロイドβオリゴマーを増加させ、毒性の高い前線維性アミロイドβオリゴマーを減少させる。[R]
n-3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）オメガ3 EPA・DHA（認知症・アルツハイマー）
薬理学的アプローチ/ドラッグ・リポジショニング
カルベジロール
構造解析によりカルベジロール、ロリトラサイクリン、ダウノマイシンはアミロイドβ原繊維形成を阻害することが示された。[R]
非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬であるカルベジロールの慢性経口投与が、ADマウスモデルで脳アミロイドβオリゴマーレベルと認知機能低下を有意に減少させる。[R]
リファンピシン・ドキシサイクリン
マイコバクテリウム感染症で最も頻繁に処方されるリファンピシンは、おそらくアミロイドβの産生の減少とクリアランスの増加により、用量依存的にアミロイド-β原線維の減少に効果を示す。[R]
リファンピシンが細胞内のアミロイドβオリゴマー、タウ、αシヌクレインのオリゴマー形成を阻害[R]
ドキシサイクリンとリファンピンによる治療は、軽度から中等度のAD患者に治療的役割を果たしている可能性がある。[R][R]
リファンピシン
クリオキノール
抗真菌薬、抗寄生虫 クリオキノールは、血液脳関門を通過して、アミロイドβ業種の毒性に関与する2つの金属イオン（二価の銅と二価の亜鉛）に結合し、脳内のアミロイドβプラークの減少を引き起こす。クリオキノールの投与はADマウスの作業記憶を改善する。[R]
ベキサロテン
皮膚T細胞リンパ腫の治療に使用されるレチノイドX受容体拮抗薬 家族性AD変異を過剰発現しているマウスの神経変性を逆転させ、認知を改善し、アミロイド-βのレベルを低下させることが示されている。[R]
カルムスチン
in vivoで細胞培養、アミロイドβ40が75％減少し、アミロイド斑が81％減少、sAPPαのレベルは45％増加。[R]
トリメタジジン
[R]