COVID-19パンデミックにおけるイベルメクチン関連イベントのタイムライン

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

イベルメクチン
A timeline of ivermectin-related events in the COVID-19 pandemic
(PDF) A Timeline of Ivermectin-Related Events in the COVID-19 Pandemic [March 24, 2021]
PDF | This is an outdated version. Please see an extended version written on April 3, 2021: | Find, read and cite all the research you need on ResearchGate

Mika Turkia

2021年3月24日

概要

イベルメクチンは、1975年に北里大学名誉教授¯によって日本で発明された抗寄生虫薬である。

大村智氏が1975年に日本で発明した抗寄生虫薬で、同氏は2015年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。この薬は寄生虫感染を根絶する効果があることが証明され、1981年以降、数十億回の投与が行われた。この製品の特許はMerck & Co/MSDが所有していた。ほとんどの国では1996年に特許が切れている。現在、イベルメクチン製剤は多くの供給元から国際的に入手可能であり、1回の投与にかかる製造コストは0.1米ドル以下と推定されている。

COVID-19に関するイベルメクチンへの関心は 2020年4月3日に発表されたオーストラリアの試験管内試験研究で、イベルメクチンを1回投与すると、細胞培養で48時間後のSARS-CoV-2ウイルスが約5000分の1に減少するという結果が出たことに端を発している。その数日後、ペルーの2人の医師が、刑務所で発生したCOVID-19のイベルメクチンによる治療を開始し、その後、地元警察にも治療を行った。

2020年の第2四半期から第3四半期にかけて、イベルメクチンの使用は、他の中南米諸国、エジプト、インドにも広がったり、独自に出現したりした。最初に全国的に採用したのはホンジュラスで、その後ペルー、バングラデシュと続いたようである。やがて2020年の第4四半期と2021年の第1四半期には、レバノンやアフリカ南部、ヨーロッパ南東部の一部の国にも広がり、EU諸国ではスロバキアがCOVID-19にイベルメクチンを採用した最初の国となり、続いてブルガリア、チェコ共和国となった。

イベルメクチン治療は、他の欧州連合諸国を含むほとんどの富裕先進国で賛否両論があり、米国ではイベルメクチンの有効性と安全性のエビデンスがないとして、イベルメクチンを無視していた。多くの途上国では、臨床実験や2020年初頭に開始された独自の臨床試験に基づいて早期に行動したのに対し、先進国ではほとんどがイベルメクチンの臨床試験を開始せず、世界保健機関(WHO)米国国立衛生研究所(NIH)米国食品医薬品局(FDA)欧州医薬品庁(EMA)などのイベルメクチンに否定的な見解を持つ機関の勧告のみに頼っているように見えたという点で、考え方に違いがあった。多くの途上国は試験結果が出る前にイベルメクチンを採用したが、先進国は20件の無作為化比較臨床試験の結果が出た2021年2月になっても採用しなかった。WHOは、2021年2月下旬に最初のイベルメクチン試験を開始した。

米国では、例えば、イベルメクチンと同等のEfficacyを持つが価格が数倍高いと推定される新規医薬品の開発に多額の政府資金が投入されるなど、新規医薬品と既存医薬品の間で政府資金の配分が不公平になることがあった。

大手ソーシャルメディアは、イベルメクチンの研究者や研究内容を検閲し、例えばYouTubeは、WHOが依頼したメタ分析の結果を検閲した。アメリカやEUの伝統的なメディアは、イベルメクチンを無視するか、否定的なコメントのみを掲載しているようであった。

本稿では 2020年4月から 2021年3月下旬までのイベルメクチン関連の出来事を時系列で紹介する。意思決定の基礎としてどの方法が適切か、何をもってエビデンスとするか、何をもって倫理とするか、といった基本的な部分で意見の相違が広がった。

キーワード

COVID-19, SARS-CoV-2, イベルメクチン

はじめに

本稿は,PubMedに登録されている査読付き学術雑誌,medRxiv,chemRxiv,SSRN,Research Square,ResearchGateなどのプレプリントサーバー,国際的な臨床試験登録機関,国際的な新聞や医療ニュースサービスプロバイダー,ウェブサイトなどから収集した関連する出来事を年表にまとめ,研究,出版,政府の政策形成の現状を含めて,イベルメクチン論争を概観することを目的としたものである。国際的に文書化されていない出来事が数多くあったため、検索は系統的ではなく、年表は不可避的に不完全であり、選択した内容に関しては当然ながら個人的な偏見があるかもしれない。また、この記事では 2020年代の最後の四半期と2021年の最初の四半期に焦点を当てている。これらの制限にもかかわらず、このタイムラインは、より詳細な調査のためのテンプレートとして役立つであろう。

研究の数が多く、スペースが限られているため、各研究については簡単にしか触れておらず、方法論や結果を深く分析することはできない。統計的に有意なエンドポイントが報告され、有意でないエンドポイントはほとんど省略されている。一貫性を保つため、結果はほとんどの場合、CovidAnalysis研究グループによるメタアナリシスに掲載されている通りにフォーマットされており、場合によっては原典と比較して再構成されている(オッズ比を相対リスクに変換したり、方法論上の誤りを修正したりするなど)。

イベルメクチンは、抗寄生虫薬として最もよく知られている。オンコセルカ症(河川盲目症)およびストロンギロイド症の予防には,0.15~0.20mg/kgを1年に1回経口投与する4,5。古典的疥癬に対しては,0.2mg/kgを約1週間間隔で2回投与し、痂皮性疥癬に対しては、感染症の重症度に応じて0.2mg/kgを3~7回投与することが推奨されている6,7。マラリアについては、現行のマラリア媒介者対策を補完する目的でイベルメクチンの再利用が検討されており,0.4mg/kgをマラリアシーズン中に3回反復投与する方法と,0.3mg/kgを3日連続で他の2つの医薬品と併用してシーズン中に3回反復投与する方法が提案されている8。

イベルメクチンの試験管内試験での抗ウイルス作用については、HIV-1,デング熱、ジカ熱、ウエストナイルウイルス、ベネズエラ脳炎ウイルス、チクングニア、仮性狂犬病ウイルス、アデノウイルス、SARS-CoV-2(COVID-19)など、さまざまなRNAおよびDNAウイルスに対して強固な抗ウイルス作用を示している9。

また、最近の研究では、がんに対するイベルメクチンのEfficacyについての調査も行われている。イベルメクチンは、試験管内試験および生体内試験において、化学療法剤に対する腫瘍細胞の抵抗性を極めて低い用量で劇的に回復させることが明らかになった11。

抗寄生虫薬としてのイベルメクチンの作用機序について,Chungらは,イベルメクチンが脊椎動物および無脊椎動物のg-アミノ酪酸(GABA)受容体および無脊椎動物のグルタミン酸依存性クロライドチャネルと相互作用し,クロライドイオンの流入を増加させ,標的生物を麻痺させて死に至らしめると述べている12。イベルメクチンは0.1~0.3mg/kgの単回投与で線虫や節足動物を殺傷する効果があるが,哺乳類ではGABAを介した神経は中枢神経系にのみ存在し,イベルメクチンは血液脳関門を容易に通過しないため,哺乳類での安全性の幅は非常に広いものとなっている12。

過剰投与の安全性については、ニワトリおよびほとんどのイヌにおいて、約5mg/kgの皮下投与で軽度の症状、約15mg/kgの皮下投与で重度の症状を呈し、昏睡して死亡することが示されている。また、61歳の女性が農業用イベルメクチン15.4mg/kgを摂取した3時間後に昏睡状態となり、集中治療を必要としたが、9日目には問題なく退院した12。

寄生虫疾患に対するFDA承認の投与量は0.2mg/kgである。本稿で紹介するCOVID-19の再掲臨床試験で使用された用量は,0.2~0.6mg/kgであった。一般的なイベルメクチンの安全性に関しては、オンコセルカ症の治療に関する世界保健機関(WHO)の最新の文書では、「イベルメクチンは安全であり、広範囲に使用することができる」と述べられている13。小児に対する安全性に関しては、体重15kg未満の小児に対するイベルメクチンの使用に関する最近のシステマティックレビューおよび個々の患者データのメタアナリシスでは、1980年1月から 2019年10月までの既存の限定的なデータから、体重15kg未満の小児に対するイベルメクチンの経口投与は安全であると結論づけられている14。全体で1.4%(15/1,088人)の小児が18件の有害事象を経験したが、そのすべてが軽度で自己限定的なものであった。重篤な有害事象の報告はなかった。

妊娠中のイベルメクチンの安全性については 2004年にWHOが発表した「Mass treatment with ibermectin: an underutilized public health strategy」という文書に妊娠中の安全性が記載されており、「多くの追跡調査により、妊娠中にイベルメクチンを誤ってフィラリア症の集団キャンペーンで使用しても、妊娠中の有害な転帰や妊婦やその子孫への悪影響はないことがわかっている」とし、Gyapongらの研究では「妊娠中の有害な転帰や妊婦やその子孫への悪影響はない」と結論づけている。が「不用意に曝露された人の先天性奇形や流産のリスクが高くなるという証拠はない」と結論づけている15,16。

2020年4月

4月3日

オーストラリアのモナシュによるイベルメクチンの試験管内試験研究(Calyら)で、イベルメクチンが試験管内試験でSARS-CoV-2ウイルスを阻害すること、1回の投与で細胞培養における48時間後のウイルスが約5000分の1に減少すること、イベルメクチンは寄生虫感染症に対するFDAの承認を受けており、WHOの必須医薬品モデルリストにも掲載されており、広く入手可能であることが報告された17,18,19。

4月6日

マラリアに対するイベルメクチンの研究を行っていたフランスのバイオテクノロジー企業MedinCell社が、COVID-19の予防のためにイベルメクチンの注射剤を開発する取り組みを発表した20,21,22。

4月10日

オーストラリアでの試験管内試験後にイベルメクチンへの関心が高まったことを受けて、米国FDAは、安全性への懸念から、動物用イベルメクチンをヒトのCOVID-19の治療薬として使用しないよう警告を発した23。イベルメクチンがヒトのCOVID-19に対して安全または有効であるかどうかを判断するには、さらなる試験が必要であるとしている。

4月13日

米国フロリダ州の2人の肺専門医RajterとCepelowicz-Rajterは、イベルメクチンによる早期治療の先駆者とされ、早期投与でほぼ100%の奏効率を報告し、臨床研究を開始すると述べた24。

4月13日、Patelらは、169の病院で行われた登録ベースの観察研究で、人工呼吸を必要とする1,970人の患者にイベルメクチン0.15mg/kgを単回投与したところ、死亡率が有意に低下した(7.7% vs. 18.6%)と発表した25,26。

4月14日

ペルーのLa Merced(Chanchamayo)で、Gustavo Elera ArévaloとFernando Polanco Hinostrozaの2人の医師が、刑務所で発生したCOVID-19の治療をイベルメクチンで開始し、その後、地元警察にも治療を行った27。

4月19日

Patelらによる2つ目のプレプリントには、1,408人の患者(うち704人がイベルメクチンを投与された)を対象とした観察的傾向一致症例対照研究が記載されており、イベルメクチンの使用が院内死亡率1.4%対8.5%の低下と関連していると主張し、COVID-19においてイベルメクチンが潜在的な生存利益と関連しており、無作為化比較試験で早急に調査すべきであると結論付けられている28,29。本データは、世界中の病院のデータを用いて、米国イリノイ州シカゴのSurgisphere Corporationが編集した国際的な多施設共同医療成果データベースから得られたものであるとされている。このデータベースは、実世界のエビデンスに関するFDAのガイダンスに準拠しているとされている。データは、「各医療機関から 100%のデータを定期的に収集する自動データ転送により、選択バイアスの影響を低減」して収集されたとされている。

4月19日

Chaccourは、Patelらの研究の手法と分析結果をTwitterで批判し、その後、データの不整合について著者に連絡を取りました30。

4月21日

「Antiviral Research」誌に、Calyらの研究に関する編集者への手紙が掲載された。Raynerらは、「現在のデータがヒトとの関連性を持つためには、小さな窓が存在する」とコメントし、Noëlは、通常よりも高い用量が必要となるため、毒性がある可能性があり、第I相試験が絶対に必要であるとコメントしている。JansとWagstaffは、非常に慎重になるべき重要な理由として、哺乳類細胞におけるイベルメクチンの主要な直接標的がウイルス成分ではなく、細胞内輸送に重要な宿主タンパク質であることを挙げている。また、イベルメクチンが試験管内試験で数多くのRNAウイルスに対して幅広い活性を示す根拠は、イベルメクチンが宿主指向性薬剤(HDA)であることであり、HDAがウイルス量を減少させる方法は、ウイルスが宿主の抗ウイルス反応を抑制することで感染を促進するために乗っ取る重要な細胞プロセスを阻害することであるとコメントしている。感染初期にHDAを低用量で使用してウイルス量をわずかでも減らすことは、感染がコントロールされる前に、身体の免疫系が完全な抗ウイルス反応を開始するための鍵となる。しかし、回復の鍵を握る免疫反応が急増しているウイルス感染症の状況下では、低用量であっても安全であるとは言えない31。

4月23日

ホンジュラスがイベルメクチンを全国的に採用した3。

4月26日

Schmithらは、承認用量のイベルメクチン(200 mg/kg)を単回および反復空腹時に投与した後の血漿中濃度-時間プロファイルを予測する薬物動態モデルシミュレーションを発表した。その結果、血漿中および肺中のイベルメクチン濃度は、承認用量の10倍の投与量であってもCalyらの試験管内試験で示されたIC50に達しないことから、「承認用量のイベルメクチンを用いた臨床試験が成功する可能性は低い」と結論付けた。併用療法は試験管内試験で評価すべきである。医薬品の再利用は理想的な戦略であるが、製品の安全性が確立され、臨床的に適切な濃度で再利用医薬品の実験が行われた場合にのみ実現可能である」32。

2020年5月

5月2日

Aguirre Changは、7人の患者を対象とした観察的ケーススタディのプレプリントを発表し、48時間以内に発熱が改善・消失し、100%回復することを示した33。

5月6日

COVID-19の治療と予防のためのイベルメクチンの無作為化臨床試験(ECIT-PRO19)がスペインで開始された(EudraCT 2020-001994-66)34。

5月7日

Schmithらの薬物動態モデルシミュレーション研究の査読付きバージョンが発表された32。同日 ChaccourらによるイベルメクチンのCOVID-19感染を減少させる可能性を評価するパイロット試験(SAINT)がスペイン・パンプローナのナバラ大学によって開始された(EudraCT 2020-001474-29)35。

5月8日

ペルーがイベルメクチンを全国的に採用した3。

5月11日

LoweがScience Translational Medicine誌の編集部から独立したブログで、イベルメクチンの有機化学的な側面について述べた36。

5月15日

ブルガリアのソフィアで、Hu-vepharma EOOD(Petkov社)によるSARS-CoV-2感染が証明された患者を対象としたイベルメクチンのEfficacy、安全性、忍容性を調査する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験(HUVE-19-CT-001)が開始された(EudraCT 2020-002091-12)37。

5月19日

5月19日のインドの新聞では、バングラデシュのAlamらによる観察試験について書かれており、イベルメクチンとドキシサイクリンの組み合わせで治療を受けた60人の患者が4日以内に回復したとされている38。「バングラデシュで評判の高い臨床医」と紹介されたAlamは、この組み合わせが副作用もなく「事実上、奇跡に近い治癒結果をもたらした」と述べている。彼は「効果について100%の希望を持っている」と述べ、この治療法の国内および国際的な採用に向けて、政府の規制当局に連絡したことを明らかにした。

5月20日

Mogrovejo Ramosらがペルーで実施した、遠隔診療で診断された63名の症状のある患者に0.2mg/kgのイベルメクチンを処方した観察的早期治療外来研究では、24時間後には発熱などの症状が有意に減少し、48時間後には嗅覚が回復して不快感もなくなったが、5日目には咳や筋肉痛が残ったと報告している。 39 著者らは、「国の医療システムの過密化と崩壊を避けるために、第一線の施設が適用する公衆衛生戦略として、この薬剤を処方箋付きで大量に配布することを検討すべきである」と結論づけている。

5月27日

Rizzo氏は、イベルメクチンがイオノフォアの役割を果たしている可能性を示唆し、新しい作用機序の可能性を紹介した40。

5月31日

インドの別の新聞は、バングラデシュでのAlamらの研究結果に触れ、同国の最高医学研究機関であるインド医学研究評議会(ICMR)が併用療法の効果を検討していると報じた。ICMRの上級研究員は、ICMRはイベルメクチンを何度も見直し、研究を続けていると述べ、「しかし、何かを結論づけるためには、より大きなサンプルサイズで統計的に有意なデータに裏付けられた、確かな証拠または発表された研究が必要である」と付け加えた。この記事では、インドで進行中の少なくとも5つの試験にイベルメクチンが参加していることが紹介されている41。

2020年6月

6月1日

ペルー政府は、外来患者の悪化と病院の混雑を防ぐため、「COVID-19に対応した治療と隔離のための地域支援作戦」(Tayta)を開始した。この作戦では、個別に処方されたパラセタモール、アジスロマイシン、ヒドロキシ・クロロキン、イベルメクチンの組み合わせによる外来患者の早期治療が行われる42。

6月2日

スペイン・グラナダのHospital Universitario Virgen de las Nieves (Sergio Sequera)で、SARS-COV2感染者に対する抗ウイルス治療としてのイベルメクチンに関する研究(CORIVER)が開始された(EudraCT 2020-001971-33)43。

6月2日、Science誌は、Lancet誌とNew England Journal of Medicine誌が投稿した、Surgisphereデータベースに基づく2つの非イベルメクチン研究に関する懸念表明(EOC)について記事にした44。停止された研究の1つに関わった研究者は、「問題は、これまでに受けたダメージをそのままにしておくことだ……全世界がこれらの薬は毒だと考えている」とコメントしている。

6月3日

英国のガーディアン紙は、ペルー政府がCOVID-19治療ガイドラインにイベルメクチンを追加したのは、サージスフィア社の「欠陥のあるデータ」が原因であると記事にした45,46。この記事では、サージスフィア社の従業員は科学的なバックグラウンドをほとんど持っていないとし、サイエンスエディターはSF作家やファンタジーアーティスト、マーケティング担当重役はアダルトモデルやイベントホステスであると述べている。記事では、同じデータベースに基づいてLancet誌に掲載された査読付きのhydroxychloroquineの研究に触れ、7つの病院が「データベースのオーストラリアの患者数に到達するためには協力が不可欠であったが、そのようなデータベースでの役割を否定し、Surgisphere社のことは聞いたことがないと答えた」と述べている。このデータベースに基づいたイベルメクチンのプレプリントは、6月2日には入手可能であったが、6月3日には入手できなくなった29。

6月4日

Science誌は、Lancet誌とThe New England Journal of Medicine誌に掲載されたPatelらの2つの査読付き論文が撤回されたことを記事にした。これらの論文はイベルメクチンに関するものではなかったが、Surgisphere Corporationが編集した同じデータベースに基づいてた。6月8日Science誌は、Surgisphereスキャンダルに関与した研究者の経歴について書いている48。

6月4日、ブラジルの臨床医Lucy Kerrは、自分のイベルメクチン治療について、「副作用がほとんどなく、効果があれば多くの命を救うことができるので、患者に使用することにした。今では、私が治療して治った症例が30件以上ある。私がWhatsAppやTelegramで管理している570人の医師グループの医師によって、さらに多くの症例が治癒した」49,50

6月7日

6月7日のペルーのニュースでは、アレバロとヒノストロサが4月14日以来、1200人の患者にイベルメクチンを投与し、「優れた結果を出した」と書かれていた27。アレバロは最初、囚人を治療し、次に警察を、そして後に地域の住民を治療したという。報告書によると、政府は49万回分を入手する計画を発表したとのことである。WHOの役割について、アレバロ氏は「WHOは、パンデミックの初期に数千人の人命を奪う重大なミスを犯した。例えば 2020年10月に韓国から送られてきた同地域での非定型肺炎の報告書に返答しなかったこと、マスクの着用を勧めたこと、オーストラリアの2人の研究者が有望な結果を出した後にイベルメクチンを禁止したこと、さらに10のミスを犯した。このパンデミックの後、我々は振り返って組織を再構築しなければならない」と述べている。また、大規模な試験によるエビデンスがないことについては、「この病気では、患者が死亡するメカニズムに関するエビデンスと、病気の後期にはほとんど効果のない薬の試験しかなかった。…..医学における偉大な発見は、観察、事故、偶然に基づいている」と述べている。また、その数週間前からボリビアなど近隣諸国でイベルメクチン治療が行われ、良好な結果が得られていることも報告されている。

6月10日

6月10日には、280名の患者を対象としたICON試験の初期結果が、medRxivのプレプリントとして公開された51。死亡率は、重度の肺病変を有するイベルメクチン投与患者で有意に低かった(38.8%対80.7%、OR 0.15,95%CI 0.05-0.47,p=0.001)。また、イベルメクチンを投与された全患者においても、死亡率はイベルメクチン投与群で低かった(13.3%対24.5%、OR 0.47,95%CI 0.22-0.99,p<0.05)52。

6月12日

Heidaryらは、イベルメクチンの抗菌性、抗ウイルス性、抗がん性に関する系統的な査読付きレビューを発表した53。同日TrialSite Newsは、ペルーにおけるイベルメクチンの初期の草の根実験について記事にした54。

6月12日、バングラデシュでイベルメクチンとドキシサイクリンの併用療法を受けた100人の患者のケースシリーズについて、Alamらが査読付き論文を発表した。この併用療法は、軽症および中等症の患者のウイルス除去に非常に有効で、全員が陰性となり、72時間以内に症状が改善したと報告している55。

6月12日、イタリアのNegrar di Valpolicellaにおいて、COVID-19の早期治療を目的としたイベルメクチンの第2相無作為化二重盲検多施設共同用量設定臨床試験(COVER)が開始された(EudraCT 2020-002283-32)56,57,58。

6月13日

ペルーのイキトスで2020年5月に「雪崩のように患者が発生」し、Officialsが対応できず、現地の医師がイベルメクチンを活用して早期の外来治療を行い、初期のパンデミックを抑えることに成功したというニュース記事が掲載された59。ブエノスアイレス大学とイギリスのシェフィールド大学で教育を受けた神経外科医、産業医、地域・農村保健の専門家であるセルジオ・バルドン氏は、イベルメクチンがウイルス量を減少させ、患者の臨床症状が劇的に改善したことを説明した。Bardon氏は、WHOや各国の規制が混沌としていることに言及し、抗生物質やコルチコステロイドの使用を禁止する一方で、イベルメクチンの使用を認める閣僚決議が出されたばかりであると述べた。Bardon氏は、患者がウイルス量に関係のない炎症期に入り、「イベルメクチンがあまり意味をなさなくなる」のを防ぐために、早期治療の必要性を強調した。Bardon氏は、COVID-19のフェーズ特異性について、症状が出始めてから数日でウイルス複製が停止することや、炎症期には抗ウイルス剤のEfficacyが得られないことなどを説明した。Bardonによると、COVID-19の患者は最初の1人だけ入院する必要があり、その後はすべて外来患者として治療することができたという。また、病院がないアマゾナス州のロレトでも、イベルメクチンとアジスロマイシンの併用療法で、すべての患者を外来で治療したことがあるという。イキトスの病院に関しては、病院の外で人が死ぬという国際的にも話題になった緊急事態が、数日後にはバルドンも参加してイベルメクチンの単回注射を行うことで解決したと付け加えた。問題は、薬局が品切れになってきたことと、価格が4米ドルから30米ドルへと約7倍になったことであった。バードンは、供給を確保することの重要性を訴えた。ブラジルでは国内で生産されており、当初は比較的安価であったにもかかわらず、多くの患者さんが薬を手に入れることができなかった。また、生産量が十分であったとしても、必要な地域に適切に配布されなかった。また、感染者が増えすぎて、資源の乏しい医療システムが混乱するなど、状況は悪化していた。

6月14日

SparavignaはCOVID-19に掲載されているイベルメクチンの歴史に関する継続的なレビューの初版を発表し、特にペルーのイキトスのケースについて説明した。このレビューは

7月29日まで継続して更新され、9月8日と9月20日に再び更新された60。同じ日ドイツの週刊誌Der Spiegelは、Sergisphereのスキャンダルについて記事にした61。

6月15日

SARS-CoV-2の結合におけるCD147膜貫通型受容体の役割を論じたプレプリントが発表され、フロリダのRajterによる71人の患者の治療では、急速に悪化した酸素状態が速やかに回復し、統計的に有意な死亡率の低下が見られたことが紹介された62,63,64。

6月17日

日本の治療マニュアルに、治療法の一つとしてイベルメクチンが掲載された65。

6月19日

in silico分析により、イベルメクチンがSARS-CoV-2のスパイクの細胞膜への付着を阻害する可能性が指摘された66。

6月21日

Zhangらによる試験管内試験研究で、イベルメクチンは、DNA損傷とAMPK/mTORを介したオートファジーを誘発することで、遺伝毒性と細胞毒性を生じ、それによって人間の健康に潜在的なリスクをもたらすと結論付けられた67。また、著者らは、動物組織へのイベルメクチンの蓄積と、尿や糞の環境中への排泄が、潜在的な毒性の大きな原因であると警告している。

6月23日

ペルー保健省は、イベルメクチンの6mg/ml経口溶液の作り方を発表した68。

6月24日

Molentoらは、セルフメディケーションに対する「注意の言葉」を発表した69。

6月30日

Calyらの試験管内試験研究の査読付きバージョンが発表された19。同日ドミニカ共和国で3つの病院と複数の外来診療所などを運営する会社の社長、José Natalio Redondo氏は、1,300人の患者にイベルメクチン0.1~0.4mg/kgをアジスロマイシンと併用してOff-label治療を行った経験を紹介し、99%の患者が8~10日以内に治癒し、完全感染の平均期間が21日から 10日に短縮され、副作用は軽度の心臓熱傷と下痢のみであったと述べている70。メキシコ、エクアドル、ペルー、ボリビア、ブラジルなど数カ国の医師たちが、プロトコルを共有するためのネットワークを形成していた。メキシコ、エクアドル、ペルー、ボリビア、ブラジルなど数カ国の医師がプロトコルを共有するためのネットワークを構築した。レドンド氏は、企業はジェネリック医薬品で利益を得ることはできないと述べ、早期治療を優先すべきだったのに、優先順位が間違っていたと付け加えた。レドンドは、メルク社やMSD社から連絡を受けたこともあったが、ドミニカ共和国で使用された薬は現地の企業が製造したものだったと述べた。レドンドは、「病気にかかる期間を10日短縮し、伝染する期間を短くすることで、健康面、経済面、社会面でのメリットがあります。これは非常に大きなインパクトがあります。社会にとって大きな価値があります。このパンデミックが世界経済に与えた影響を見てください。このパンデミックが世界経済に与えた影響を考えてみてください!ニューヨークを見てみてください。この都市は、資本金あたりの規模が最も大きい都市であり、おそらく最も優れた医師や医療システムを備えています。これは恐ろしいことであり、悲劇です」。臨床試験について、レドンドは「臨床試験を行うには非常にお金がかかります。カリブ海諸国、中南米の先進国、アフリカ諸国、アジアの一部の国では、この病気の進行と拡大を防ぐために、今すぐ行動を起こさなければなりません。ジョンズ・ホプキンス大学やイスラエルのシェバ・メディカル・センターなど、他にも良い研究が行われています。しかし、それらには時間がかかります。ラテンアメリカとカリブ海地域のネットワークは、観察データ、Off-labelデータに基づいて行動しており、それが功を奏しています。イベルメクチンは寄生虫駆除のために年間1兆回以上投与されています。信じられないほど安全な薬です。結果はそれを物語っています」。

6月、バングラデシュでイベルメクチンの全国使用が開始された3。

2020年7月

7月1日

Scheimによるプレプリントで、イベルメクチンがCD147膜貫通型受容体を介した血管閉塞を緩和するという仮説が発表された71。

7月2日

Syedは、Calyら、Rajterらの研究とドミニカ共和国の経験について述べ、イベルメクチンはCOVID-19のすべての段階で有用であるが、血液脳関門が損なわれている人には使用すべきではないとコメントした19,51,72。

7月7日

ブルガリア寄生虫・感染症センターの副所長は、イベルメクチンを「最も有望」と評し、その利点として長い経験(1975年以降)を挙げたが、COVID-19での臨床的な有効性の結果を待つ必要があると述べた73。

7月8日

Gorial らによる 87 名の入院患者を対象とした小規模な非盲検パイロット試験が行われ、そのうち 16 名にイベルメクチンが投与された。その結果、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの標準的な治療法にイベルメクチンを 0.2mg/kg 単回投与した場合、平均入院日数が 42%減少した(7.62日対 13.22日 p=0.00005)(NCT04343092)74。

7月9日

イベルメクチンとドキシサイクリンの併用療法は、様々なウイルスの機能性タンパク質を標的とすることで、ウイルスの侵入を阻害し、ウイルス量のクリアランスを促進する可能性があることが、in silico・ドッキングおよびシミュレーション研究により示された75。

7月11日

Aguirre-Changらは、イベルメクチンを投与した持続性または急性期後の症状を有する33名の患者において、高い確率で臨床症状が改善されたことを報告した76。1日2回のイベルメクチン投与により、87.9%の患者で症状の完全寛解が認められた。76 1日2回のイベルメクチン投与で、87.9%の患者に症状の完全寛解が認められ、残りの患者にイベルメクチンを追加投与すると、94%の症例で競って寛解が得られた。

7月12日

BBCは、世界保健機関(WHO)傘下の米州地域OfficeであるPan American Health Organization(PAHO)を引用して、ラテンアメリカにおける偽の治療法について記事を書いた77。PAHOは、イベルメクチンが「Efficacy(有効性)とSafety(安全性)の科学的証拠がないまま、誤って使用されている」と述べた。

7月14日

Chowdhury らによる、116 名の患者の早期治療に関する無作為化比較試験が行われ、イベルメクチン-ドキシサイクリンとヒドロキシクロロキン-アジスロマイシンが比較された。症状回復までの期間はそれぞれ5.93日対6.99日で、有意な差は認められなかった78。

7月15日

RajterとCepelowicz-Rajterがフロリダでのイベルメクチンの経験について述べている79,80。

7月17日

Peña-Silvaらによる編集者への手紙では、Calyらの試験管内試験研究で用いられた5 mMの濃度が生体内試験で達成できるという証拠はないと述べられている81。また、イベルメクチンの93%は血漿タンパク質に結合しており、内皮細胞への取り込みが制限されているため、イベルメクチンの自由血漿濃度は必要濃度の250分の1になるとしている。また、従来の投与量では、抗ウイルス効果を得るために肺への蓄積が十分に行われない可能性が示唆されていた。また、5mM台の濃度でのイベルメクチンの臨床効果は不明で、毒性を伴う可能性があるとされていた。以上、著者らはイベルメクチンはSARS-CoV-2に対して試験管内試験では活性があるが、現在の投与量では生体内試験での効果は期待できないとした。同日 Arpornsuwanらは、イベルメクチンによるCOVID-19の早期診断と管理に関する提案を発表した82。

7月18日

インドでBeheraを含む上級医師のパネルがイベルメクチンを評価し、その抗ウイルス性、アフォーダンス性、入手性、安全性から、COVID-19の予防と治療のための薬剤になりうると結論づけた83。パネルは無作為化比較試験を推奨した。

7月30日

Aguirre-Changらが,イベルメクチンによる曝露後の予防に関する提案を発表した84。

7月30日,Staufferらは,致命的になりかねないステロイド関連のストロンギロイド過剰感染を回避するための潜在的な戦略を発表した85 。彼らは,熱帯・亜熱帯地域の人口の10%~40%がストロンギロイド症の原因となる線虫に感染している可能性があると報告している。移民の推定有病率は11%から50%の間で変化している。著者らは、スクリーニングまたはイベルメクチンによる推定治療を提案した。

7月31日

Rahmanらによるバングラデシュの400人の患者を対象とした比較研究では,イベルメクチン-ドキシサイクリンとヒドロキシクロロキン-アジスロマイシンが比較され,軽度から中等度のCOVID-19患者の早期ウイルスクリアランスを得るためには,イベルメクチン-ドキシサイクリンが安全で効果的な組み合わせであると結論づけられた86。

7月にはコロンビアのカリ市でイベルメクチンが採用され,初回は1万回分が配布された87。この決定は,エクアドルのグアヤキルで達成された良好な結果に基づいている。イベルメクチンは、病気の進行とその後の入院を防ぐために、初期の段階で使用された。イベルメクチンは、COVID-19陽性のすべての患者と、SARS-CoV-2ウイルスへの曝露が疑われる人々に配布された。カリ市長は、「科学界でコンセンサスが得られなくても、我々はそれを実行する」と述べた。

2020年8月

8月1日

メキシコのチアパス州がイベルメクチンを採用した88。

8月6日

インドの Uttar Pradesh 州の専門家委員会は、医療従事者と COVID-19 の接触者に対するイベルメクチンの予防投与と、妊娠中・授乳中の女性と 12 歳以下の子供を除いた症状のある患者に対するイベルメクチンの治療を推奨した89。

8月11日

興味深いことに、Pan American Health Organization (PAHO)が発表した潜在的な治療法のアップデートには、Calyらの試験管内試験の研究に加えて、Patelらの撤回された2つのプレプリントがまだ含まれており、RajterらとGorialらの研究は、証拠が説得力を持たないと結論付けている90。

8月13日

ガーディアン紙は、「世界有数の寄生虫研究者であるカルロス・シャクール博士は、ウイルスとの闘いにこの薬を使用することは『非常に、非常に有害』である可能性があると述べています」と書き、オーストラリアが適切な証拠なしにこの薬を採用することに警告を発した91。

8月14日

インドのコルカタで行われた Battacharya らによる査読付きの観察的レトロスペクティブ後期治療研究によると、148 名の患者にイベルメクチン、N-アセチルシステイン、アトルバスタチンの 3 療法を行った結果、院内死亡率は 1.35%となり、全国平均を大きく下回る結果となった92。

8月14日、Lier らは、人工呼吸を必要とする重度の COVID-19 の患者にみられた播種性糞線虫症の複雑な症例を報告した93。

8月15日

Espitia-Hernandez らがメキシコで行った、治療を受けた 28 人の患者と 7 人の対照者を対象とした早期治療に関する査読付き研究によると、イベルメクチン、アジスロマイシン、コレカルシフェロールを使用することで、10日目のウイルス陽性率が 97%減少し、症状の平均持続時間が 10日から 3日に短縮されたことが示された94。

8月15日,オーストラリアの新聞記事は,Borodyによるイベルメクチン,ドキシサイクリン,亜鉛の3剤併用療法が有効であるとした上で,「Borody以外に,オーストラリアではほとんど誰もイベルメクチンで患者を治療していません…一見,不可解に思えます。.安全性プロファイルは非常によく知られており,実質的にリスクはありません」と付け加えている。すでに世界で33の臨床試験が行われている。95,96記事は、「医療訴訟は、事実上リスクがないにもかかわらず、超慎重な文化を生み出しています。第二に、医師の多くは、COVID-19を治す有効な治療法はなく、オーストラリアのパンデミック刑務所から抜け出す唯一の方法はワクチンであるという有力なパラダイムに囚われています。コロナウイルスのワクチンは、パンデミックから抜け出すためのプランAではなかったはずなのに、効果的な治療法についてほとんど考えられていないのは異常なことです。 その理由のひとつは、イベルメクチン以外で、予防薬、抗ウイルス薬、そしてCovidの恐怖のサイトカインストームを抑える薬として期待されているのが、大企業と米国民主党の両方から悪者扱いされているヒドロキシクロロキンだからです。アメリカの主要な病院で顕著な結果が出ており、アイビーリーグの学者からも支持されているにもかかわらず、効かないというのは、今や左派の信仰の対象となっています」95。

8月21日

米国フロリダ州で行われたRajterらによる観察研究「ICON」の第二次プレプリントが発表され、194名の患者からなる傾向マッチングコホートにおいて、イベルメクチン投与時と非投与時の死亡率がそれぞれ12.4%対25.8%(OR 0.41,CI 0.19-0.87,p=0.02)であることが示された97。前述のように、重度の肺病変を有するイベルメクチン投与患者の死亡率は、38.8%対80.7%と有意に低かったが、この結果は、副腎皮質ステロイドの使用が普及する前に観察されたものである。

8月22日

インドのウッタル・プラデーシュ州の首都ラクナウでイベルメクチンが採用された88。

8月27日

米国国立衛生研究所(NIH)はイベルメクチンについて、臨床試験以外での使用を控えるよう勧告した98。しかし、ICON試験の結果は利用可能であり、クラスIIaまたはIIbの推奨の可能性を示していた51。

8月27日、Shoumanらは、COVID-19外来患者の家族に対するイベルメクチンの予防投与に関するエジプトでの無作為化臨床試験の結果を掲載し、治療を受けた7%が感染したのに対し、対照群では58%であったことを示した(NCT04422561)99,100。

8月27日、MedPage Todayは、オーストラリアで行われたペルーとボリビアでのイベルメクチンの使用に関する研究に触れ、「この薬は比較的安全ですが、一部の科学者は臨床医が本末転倒になっているのではないかと心配しています」とコメントし、科学的厳密さの必要性と副作用の可能性を強調するChaccourの言葉を引用している101。この記事では、FDAが動物用製剤のイベルメクチンの使用を注意喚起していることに触れ、「ヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)が話題になっていた3月に、水族館の洗浄剤であるリン酸クロロキンを摂取した男性が死亡したことから、誤った情報から一般市民を守るため」と思われることを述べ、「しかし、例えば疥癬などの適応外使用量では、イベルメクチンは副作用が少ない」と付け加えている。その後、記事では 2020年4月の初期の経験についてRajter氏にインタビューした「フロリダでのポジティブシグナル」に触れ、同氏は「4月初めにあったサクセスストーリーは、世界中の他の小規模な研究でも再現されています」と述べている。他の2人の研究者は、この研究は解釈がDfficultであり、ヒドロキシクロロキンの研究と類似しているとコメントしている。記事では、Surgisphereスキャンダル、インドでのポジティブな知見、Borodyによるイベルメクチン、ドキシサイクリン、亜鉛の3剤併用療法についても言及し、最後にChaccourが「この薬は帳消しにすべきではないが、広く臨床使用できる状態ではありません」とコメントし、Rajterが「意図的に遅い審査プロセスに不満を感じています。特定の薬剤はFDAによって迅速に処理されるが、イベルメクチンのように非常に有効であることが示されている他の治療法は日の目を見なません」と述べ、イタリアの研究者は「このような潜在的な治療法について、米国で無作為化比較試験がほとんど行われていないのは残念なことです」とコメントしている。

8月27日のニュースでは、ブラジルのイタジャイ市で医師でもある市長が企画した150万錠のイベルメクチンの大量配布について、「疑似健康法」、「科学的証拠が示すものを回避するための魔法の薬」、「非合理的で無謀な」、「国家的なジョーク」と評された102。誰も同じ言葉を話さなくなった」とコメントしている。

2020年9月

9月3日

Podderらがバングラデシュで行った軽度から中等度の患者62名を対象とした非盲検無作為化比較試験では、統計的に有意な結果が得られなかった103。

9月6日

パラグアイのアルト・パラナ州がイベルメクチンを採用。

9月10日

イタリアの Marchese らは、重症の COVID-19 に対し大量の副腎皮質ステロイドとトシリズマブで 11日間治療した後、イベルメクチンを 4日間投与して完治した糞線虫症の症例を報告した104 。

9月11日

Elkholyらは、吸入イベルメクチンが望ましい肺濃度を達成し、SARS-CoV-2に対して有効であることを提案した105。

9月14日

Manikappaは、予防と治療の両面から、イベルメクチン、ドキシサイクリン、亜鉛、ビタミンD3の4剤併用療法を提案した106。

9月15日

9月15日、Jansらの論文は,イベルメクチンの広域抗ウイルス作用に関する既存のデータをレビューし,「抗ウイルス剤を開発する際の本能的な反応として,理想的には宿主の機能に影響を与えないため,高い特異性を追求することが挙げられます。しかし、RNAウイルスのウイルスゲノムは突然変異する傾向が強いです。多くのウイルスが利用する宿主の細胞経路に影響を与える宿主指向の薬剤は、ウイルス耐性の発達という問題をほぼ回避できる可能性があり、広域抗ウイルス剤としての真の可能性を秘めています」と述べている4。

9月15日、Carvalloらのプレプリントには、アルゼンチンで167名の患者を対象に行われた、ivermec-tin、dexamethasone、enoxaparin、aspirinを用いた早期治療の前向き試験について記載されており、試験に参加した入院患者の死亡率は3%であったのに対し、試験に参加しなかった同じ病院の患者は25%でした(RR 0.12,p=0.05)(NCT04425863)。

9月20日

Sparavigna のレビューが更新された。60 その中で、ペルーで高い死亡率が続いている理由として、初期段階での副腎皮質ステロイドの自己投与が挙げられており、これらの患者は自己投与をしなかった患者よりも悪い状態で入院していることが述べられている110。また、このレビューでは、イベルメクチン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、そしてピペラシリン・タゾバクタム、メタミゾール、デキサメタゾンの筋肉内投与からなる「有名な3種の神器」と呼ばれるセルフメディケーションが広く行われている中で、イベルメクチンの効果を分離することはできないとしている。

9月22日

Liらの研究は、SILAC定量プロテオミクス解析によってイベルメクチンが制御するウイルス関連経路を初めて明らかにし、イベルメクチンの広範な抗ウイルス特性を明らかにした111。特定された52種類のイベルメクチン制御タンパク質には、報告されているSARS-CoV-2関連タンパク質も含まれており、著者らは、SARS-CoV-2感染症の治療において、イベルメクチン関連のバイオマーカーや新規メカニズムの開発に役立つ可能性を示唆している。

9月24日

Khanらは、イベルメクチンを投与した115名の患者と133名の対照者を対象とした後期治療のレトロスペクティブ研究において、死亡率が0.9%対6.8%(RR 0.13,p<0.05)ウイルスクリアランスまでの時間が73.3%(相対時間0.27,p<0.001)低いことを示した112。

9月24日、Tilliらは、低用量の副腎皮質ステロイドであっても、致死率の非常に高い糞線虫症の感染亢進および播種を誘発する可能性があることを警告し、移民や高齢者に対しては、糞線虫症のスクリーニングを行うか、ステロイドによる治療が差し迫っている場合にはイベルメクチンによる推定治療を行うべきであると提言した113。

9月30日

Chacharらによるイベルメクチン治療を受けた25人の患者と25人の対照群を対象とした無作為化比較晩期治療試験は、統計的に有意な結果を得ることができなかった114。 同日 ドミニカ共和国はイベルメクチンを国全体で採用した3。

2020年10月

10月初旬、Chamieは、ペルーにおけるイベルメクチン大量配布が60歳以上の人口におけるCOVID-19過剰死亡に及ぼす影響について、疫学的な「リアルワールド」のエビデンスをレビューしたプレプリントを発表した115。

このデータは、10月5日付のTrialSite Newsでも紹介されている116。記事では、「ペルー政府は5月8日に政令でイベルメクチンの使用を承認した。ペルー政府は5月8日に政令でイベルメクチンの使用を承認し、9月には何度も中止要請があったにもかかわらず、新任の保健大臣がこれを承認した。これらの措置は、科学界から多くの批判を受けている。彼らは、なぜペルーがその有効性を証明する無作為化盲検試験を行わずに抗寄生虫薬を配布し続けているのか理解できず、ペルーにおけるCOVID-19による総死亡者数が世界で最も多いものの1つであることを見落としている」と述べている。

10月8日

Frances-Monerrisらのin silico研究によると、イベルメクチンには、細胞感染の阻害、ウイルスの複製の抑制、宿主の免疫系の逃避などの幅広い作用があり、宿主とウイルスを介した作用の間に前例のない相乗効果があり、高い抗SARS-CoV-2活性が観測されたことを説明できるとしている117。

10月8日、ペルーのSoto-Becerraらによる後期治療に関するレトロスペクティブなデータベース研究で、イベルメクチンによる有益な効果がないことが示された118,119 CovidAnalysisグループなどは、この研究の方法論を批判している120,121。

10月9日

Mahmudらによる治療群183名、対照群183名を対象とした無作為化比較後期治療試験(NCT04523831)のプレプリントが公開され、回復しないリスクが49%低いことが示された(23% vs 37. 2%、RR 0.51,p<0.004)病勢進行のリスクが55%(8.7%対17.8%、RR 0.45,p<0.01)ウイルス学的治癒が得られないリスクが42.0%(7.7%対20.0%、RR 0.58,p<0.001)であった122,123。

10月10日

人口 2 億 1,000 万人のインド北部のウッタル・プラデーシュ州と人口 150 万人のインド南西部沿岸のゴア州が、イベルメクチンを含む早期家庭治療キットを採用した。

10月11日

Uttar Pradesh 州の Kant らは、接触者に対する予防のための Uttar Pradesh 州の治療モデルを記載したイベルメクチンのレビューを発表した。ウッタルプラデシュ州の治療モデルは、接触者への予防:0.2mg/kgを1日目と7日目に投与、医療従事者への予防:0.2mg/kgを1日目と7日目に投与である。医療従事者への予防:0.2mg/kgを1日目、7日目、30日目に投与し、その後、毎月1回、6カ月間投与する。COVID-19の患者に対するイベルメクチンの治療費は、12mgをBIDで3~7日間投与した場合、15米ドルで、ドキシサイクリンと併用された125 これに先立つ9月20日Medtalksは研究者のインタビューを掲載した126。

10月12日

Scheimは、イベルメクチンがSARS-CoV-2の病原性を制限するのは、シアル酸結合部位に付着した多価のスパイクタンパク質を立体的に妨害し、ヘマグルティングを阻害するためではないかと仮説を立てた127。

10月12日、ペルー保健省は、入院患者に対するイベルメクチンの推奨を撤回した。128 多くの外来診療所での配布は継続された。

10月13日

Rajterらによる280名の患者を対象としたレトロスペクティブな後期治療のICON研究の最終結果がChest誌に発表され、総死亡率13.3%対24.5%(OR 0.47,95%CI 0.22-0.99,p=0.045)重症患者の死亡率32%対81.8%(OR 0.27,95%CI 0.08-0.92,p=0.002)であることが明らかになった51,52。

10月15日

ペルーの新聞が、保健省が入院患者に対するヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、イベルメクチンの治療を5月に初めて許可し、10月に不許可にしたことについての論争を報じた。129 このニュースでは、入院患者におけるイベルメクチンの有益性はなく、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用は有害であるという地元の研究結果を指摘している。この変更は入院患者のみを対象としたもので、5月から自己治療キットが配布されていた外来患者は対象外だったようである。

10月18日

ブルガリアのソフィアでの試験が終了した(EudraCT 2020-002091-12)37。

10月19日

Carvalloらによるイベルメクチンとカラギーナンを用いた医療従事者の予防に関する研究(IVERCAR、NCT04425850)で、治療者131人、対照者98人の感染が96.3%減少したことが示された(0% vs 11.2%、RR 0.04,p<0.001)130,131 Carvalloはその後、カラギーナンは必要ないと報告した132。

10月22日

Guerrero らによるアフリカでのイベルメクチン使用に関するレビューで、オンコセルカ症の制圧にイベルメクチンを使用しているアフリカ諸国と使用していないアフリカ諸国では、COVID-19 による死亡率が 28% 低下すると推定された(RR 0.72,95% CI 0.67-0.78)133,134。

10月26日

イラクのHashimらによる無作為化比較後期治療試験(NCT04591600)で、イベルメクチンとドキシサイクリンで治療を受けた患者70名と対照群70名を対象に、回復までの平均時間が、軽症または中等症の患者で6.3日対13.7日(p<0.0001)全患者で10.6日対17.9日(p<0.0001)と示された135,136。

10月28日

Guptaらは、イベルメクチンの結合メカニズムに関する研究を発表し、RNAを鋳型としたRNAの複製を触媒する酵素であるRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)がイベルメクチンの最も可能性の高い標的であることを明らかにした137。

10月30日

Front Line COVID-19 Critical Care Alliance(FLCCC)は、COVID-19の予防と早期の外来治療のためのイベルメクチンを用いたI-MASK+プロトコルを発表した138,139。著者らによると、イベルメクチンは、COVID-19の予防(prevention)と、初期症状期の外来治療を含むCOVID-19の全フェーズの治療の両方に有効な最初の薬剤とされている。また,イベルメクチンは,後にI-MATH+プロトコルと改称されたグループのMATH+入院プロトコルのオプション構成要素から必須構成要素にアップグレードされた。

10月31日

Changらのプレプリントには、129人に対するイベルメクチンによる曝露前予防が記載されており、投与量と投与間隔に依存した予防効果は90~100%であることが示された140。

COVID-19に対するイベルメクチンのOff-label使用が10月末までに米国の一部の地域で始まり,イベルメクチンの総処方数が約6倍になった3 Redditチャンネル/r/covidlonghaulinfoが開設された141。

2020年11月

11月3日

Behera らがインドで行ったマッチドケースコントロール研究(症例 41 件、対照 76 件)で、医療従事者に対するイベルメクチンの予防投与について、1日目と 4日目に 0.3 mg/kg を 2 回投与したところ、翌月の感染症が 73%減少したことが示された(p<0.001)142,143。

11月3日、ドミニカ共和国の Morgenstern らによる査読付き論文で、イベルメクチンとアジスロマイシンによる早期治療に関する遡及的観察研究が紹介された144 。軽度の感染症を発症した外来患者 2,706 人を対象に、イベルメクチン 0.4mg/kg とアジスロマイシン 500mg を 5日間にわたって単回投与した。症状が出てから治療を開始するまでの平均遅延時間は3.6日であった。16人(0.59%)がICUでの治療を伴わない入院を必要とした。2名(0.08%)がICUでの治療を必要とし、そのうち1名(0.04%)が死亡した。

11月4日

Cadegianiらによる非盲検の観察的前向き研究で、110人の患者と137人の対照者(同じ地域のCOVID-19患者集団からレトロスペクティブに無作為に得られた未治療のペア患者群)に0. 2mg/kg/dayのイベルメクチンを3日間連続で投与したところ、入院のリスクが98.0%(0%対19.7%、RR 0.02,p<0.001)人工呼吸のリスクが94.2%(0%対6.6%、RR 0.06,p=0.005)低下した145,146,147。

11月6日

Carvallo氏はインタビューで、アルゼンチンでの結果発表(IVERCAR, NCT04425850)後、製薬会社に勤務する多くの医師から抵抗を受けたと述べている。132 また、当時、アルゼンチンの半数の州では、地方自治体の決定によりイベルメクチンのプロトコルを採用しており、残りの州では採用に向けて取り組んでいると述べている。カルバロによると、チリ、パラグアイ、ボリビア、ブラジル南部、ペルー、ベネズエラ、コロンビア、エクアドル、コスタリカ、ドミニカ共和国、ホンジュラスでもプロトコルが使用されていたという。また、「WHOに従う者にとっては、盲人が別の盲人に従うようなものです。WHOはあまりにも多くのミスを犯しているので、WHOには医師がいるのだろうかと疑問に思うことがあります。なぜなら、彼らの犯したミスは本当に失態であり、WHOのような国際機関で働く経験豊かな人々がこれほど多くのミスを犯すとは信じられないからです」とコメントしている。

11月6日、フランスでは、「フランスCOVID-19コロナウイルス被害者協会」を代表する刑事弁護士が、行政裁判所でイベルメクチンを擁護し、一時的な許可を求めた。審理には、保健省の代表者も、国の薬剤機関の代表者も出席しないであった。この要求は裁判官によって却下された148。

11月10日

Turkiaによるプレプリントは、FLCCCアライアンスのプロトコルの初期の歴史を簡単に振り返り、イベルメクチンは大きな利益を示唆する既存のデータに基づいて使用されるべきであり、追加データを待つことは大きな損害をもたらす可能性があることを示唆した149,150。

11月11日

11月11日,0.6mg/kg/日を5日間投与することで、忍容性が確認されたことがプレプリントで発表された(NCT004381884)151 血漿中イベルメクチン濃度の中央値が高い患者(72% IQR 59-77)と未治療の対照群(42% IQR 31-3)では、ウイルス量の減少に有意な差が認められた(p=0.004)。また、イベルメクチンの血漿中濃度の平均値は、ウイルスの減衰率と正の相関関係を示した(r=0.47,p=0.02)。

11月11日、Camprubiらは、治療を受けた13人の患者と13人の対照者を対象に、症状が出てから中央値で12日後に開始された0.2mg/kgのイベルメクチンとヒドロキシクロロキンによる重篤な疾患の晩期治療について、査読付きのレトロスペクティブ研究を行ったが、統計的に有意な結果は得られず、著者らはより多量の投与を行う試験を提案した152,153。

11月13日

Elgazzarらによる、医療従事者(曝露前)と外来患者の家族(曝露後)を含むグループ(計100名)を対象とした無作為化対照予防試験のプレプリントが発表された。この試験では、医療従事者と家族の100名が、標準的な個人的予防措置(手指衛生、社会的距離を置く措置、目や鼻に触れないようにすること、フェイスマスク、手袋、呼吸エチケット、自己隔離)のみを行った場合と比較している。予防群には、1日目と8日目に0.4mg/kgのイベルメクチンを単回投与した。その結果、感染率は2%対10%、すなわち感染リスクは80%低下した(RR 0.20,p=0.03)。155,156 同じプレプリントには、イベルメクチンと比較的低用量のヒドロキシクロロキンを比較した後期治療の無作為化比較試験の結果が掲載されており、ウイルスクリアランスまでの時間が50%短縮され、死亡リスクが大幅に低下することが示されたが、後期治療におけるヒドロキシクロロキンの効果には一貫性がなく、死亡率が上昇する可能性がある。

11月13日

FLCCCグループによる初版のプレプリントがostf.io.157に掲載された。このプレプリントには、3つの観察研究(Rajterら、Khanら、Gorialら、OR 0.48,95%CI 0.27-0.84,p=0.011)の死亡率データの簡単なメタアナリシスが含まれている。 011)と、2つの無作為化比較試験(Mahmud et al, Hashim et al; OR 0.26, 95% CI 0.06-1.09, p=0.065)で、統計的に有意な全体的な死亡率の改善効果(OR 0.44, 95% CI 0.26-0.75, p=0.002)が示された。また、パラグアイでイベルメクチンを大量に配布した1つの州と配布していない3つの州を比較して、症例数と死亡数の減少を示したChamie氏の研究や、ペルーでの60歳以上の過剰死亡の減少に関するChamie氏の同様の研究も引用している。

11月14日

インドでSpoorthiらが行ったイベルメクチン(0.2mg/kgを単回投与)とドキシサイクリンの併用による治療後の前向き試験で、入院期間が15.5%短縮(相対時間0.84,p=0.01)回復期間が21.1%短縮(相対時間0.79,p=0.03)されたとする査読付き論文が発表された158,159。

11月17日

Carvalloらによるアルゼンチンでの医療従事者788名と対照者407名を対象とした予防試験(IVERCAR、NCT04425850)の査読付き報告では、COVID-19の感染者はそれぞれ0名(0%)と237名(58.2%)でした(99. 160,161 報告されている投与法は、イベルメクチン含有液1滴を1日5回(4時間毎)14日間経口投与し、投与前後1時間は食事や水分を控えるというものであった。この投与法は、1週間に12mgに相当する。HirschとCarvalloは、最新の予防プロトコルも発表した162。

11月17日、Facebookは、FLCCCアライアンスによるイベルメクチン関連の投稿がFacebookのコミュニティ基準に従っていないとして、削除を開始した163。

11月18日

FLCCCグループによるプレプリントの更新版では、メタ分析にElgazzarらによる無作為化比較試験が追加され、3つの無作為化比較試験が統計的に有意な全体の死亡率のベネフィット(OR 0.14,95%CI 0.05-0.39,p<0.001)を示し、観察研究や全体の結果(OR 0.36,95%CI 0.21-0.59,p<0.001)よりも大きくなっている157。

11月18日、インドの Budhiraja らによるイベルメクチン治療を受けた 34 人の患者と 942 人の対照群を対象とした後期治療のレトロスペクティブな研究で、死亡リスクが 99.1%低下したことが示された(0% vs 10.9%、RR 0.009,p=0.04)164,165

11月19日

米国上院の公聴会で、NIHでウイルス学の研究をしていたハーバード大学のGeorge C. Fareed教授が、ヒドロキシクロロキン、亜鉛、イベルメクチンによる早期外来治療の有用性について証言した166,167。CovidAnalysisというグループは、ヒドロキシクロロキンを用いた早期の曝露前予防または曝露後予防治療に関する9つの無作為化比較試験のメタ分析を発表し、すべての試験で平均30%のリスク減少(RR 0.70, 95% CI 0.53-0.93, p=0.002)というポジティブな効果が報告されていた168。

11月24日

ニューヨーク・タイムズ紙は、11月19日の米国上院公聴会のもう一人の証人であるブラウン大学のJha学長の意見を掲載した。Jhaはこの意見の中で、Fareedを含む他の証人を「snake oil salesman」と呼び、公聴会を「誤った情報を広めるイベント」と呼んでいる169。

11月24日、Niaeeらによる、180人の入院患者にイベルメクチンを投与し、全患者に低用量のヒドロキシクロロキンも投与した後期治療の無作為化比較試験に関するプレプリントが発表され、投与量に依存して死亡リスクが45.5%~94.3%減少することが示された170,171。

11月25日

Wall Street Journal 紙は、慎重になりすぎて COVID-19 の患者が死亡するという記事を掲載し、医師は有望な治療法のエビデンスに従うべきだが、「代わりに確実性を求める」と述べている172。政治家は、市民の自由を制限し、社会的な集まりを制限し、最初の封鎖を生き延びた企業を無力化するしかないかのような、必然性のある空気を作り出している。しかし、もっと良い方法がある。それは、COVID-19の早期治療の証拠に従うことである。入院が必要になる前に多くの患者が治療を受ければ、医療システムの負担は軽減されるし、患者が自宅で自分で治療できる有望な治療法もある。これは、11月19日に行われた上院Homeland Security and Governmental Affairs委員会の公聴会での話題である。この公聴会での証言は、重要な問題を浮き彫りにした。エビデンス・ベースト・メディスンという言葉を、ある治療法のエビデンスが確実で決定的なものでなければ患者に投与できないと解釈している医師があまりにも多いのだ。『エビデンスに基づいていない』と非難することは、医師のキャリアに傷をつけることになるため、集団から外れることを恐れ、COVID-19による治療法が不確実な中で、惰性や不作為を好む傾向がある。….選択肢が限られている中で、有効性を示すエビデンスのある安全な治療法がある場合、確実性を求めることは破滅的になりかねない」と述べている。

11月26日

CovidAnalysisグループは、既存のイベルメクチン研究21件のランダム・エフェクト・メタアナリシスをウェブサイトivmmeta.comで発表し、測定されたeffect(死亡、入院など)が全体で75%減少したこと(RR 0.25,95%CI 0.16-0.40,p=0.00000048)173,12件の後期治療研究では60%減少したこと(RR 0.40,95%CI 0.24-0.66,p=0.00024)が示された。8件の無作為化比較試験では72%のリスク低減が示された(RR 0.28,95%CI 0.13-0.59,p=0.0039)。21の研究すべてがポジティブな効果を報告しており,COVID-19のすべてのステージで一貫した効果が得られていることが示された。

11月26日、Syed氏は、SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの作用のメカニズムについて、I-MASK+プロトコルも紹介した174,175,176,177,178,179。

11月28日

Hellwig らによるイベルメクチン予防に関する統計分析が査読付きで発表され、イベルメクチンを大量に配布しているアフリカ諸国と配布していないアフリカ諸国を比較し、大量配布は COVID-19 発生率の低下と関連しており、予防はワクチンが広く利用できるようになるまでの時間を埋めるのに役立つと結論付けられた180。

11月28日、Bernigaudらによるフランスでの査読付きレトロスペクティブ研究では、中央値90歳のケアホームの入居者69人が疥癬発生のためにイベルメクチンで治療を受け、後に7人(10.1%)がCOVID-19の可能性が高いまたは確実と診断されたが、重篤な症例はなく、死亡例もなかったという事例が報告された181,182。同程度のケアホームの入居者では、感染が22.6%、死亡が5%であった。CovidAnalysisのグループは、死亡リスクを99.4%(0%対4.9%、RR 0.006,p=0.08)感染リスクを55.1%(10.1%対22.6%、RR 0.45,p=0.01)と算出した。

11月30日

エジプトはイベルメクチンを全国的に採用した3。

2020年12月

12月1日

アロンソらがアルゼンチンで実施した、イベルメクチンを投与した患者311名と対照群128名を対象とした早期治療の観察研究の予備的結果によると、死亡者数が治療群で1名(0.3%)対照群で5名(3.9%)となり、死亡リスクが91.8%減少した(RR 0.08,p=0.009)183。

12月2日

Ahmedらは、72人の患者にイベルメクチンを5日間投与したところ、7日目にウイルス学的治癒が得られないリスクが42.5%(50%対87%、RR 0.58,p=0.01)14日目のリスクが62.7%(22.7%対60.9%、RR 0.37,p=0.02)低下したとする査読付き無作為化比較試験を発表した184,185。

12月3日

ChamieはTwitterに分析結果の図を掲載し、Chiapas州で2020年7月からイベルメクチンの家庭用治療キットを配布した結果、家庭用治療キットがない州に比べて同州の死亡率が低下したことを示唆した186,187,188

12月4日

FLCCCアライアンスは記者会見を開催し、NIHとCDCに対し、NIHが9月に発表したガイドラインの後に現れた研究エビデンスを直ちに見直し、早期の外来治療を認めるよう求めた。同盟は、イベルメクチンを広く即時に使用することで、「全米の企業や学校を迅速かつ安全に再開することができ、負担の大きい病院やICUの負担を迅速に軽減することができます」と提案した189。

12月7日

Chaccourらがスペインで行った、イベルメクチン0.4mg/kgを単回投与した患者12人と対照群12人を対象とした早期治療二重盲検無作為化対照試験(SAINT)のプレプリントが発表され、28日目の未解決の症状のリスクが52.9%低下した(RR 0.47,p<0.05)ものの、主要アウトカム(PCR陽性の割合)には差がなかったことから、多くのコメンテーターから否定的な評価を受けた190,191。

12月7日、ニューヨーク・タイムズ紙は、12月8日に予定されている米国上院のパネルが、「トランプ大統領が推し進める疑わしい理論や疑わしい治療法を増幅するフォーラム」に変わってしまったと書き、2人の証人が「国立衛生研究所が臨床試験以外での使用を推奨しているにもかかわらず、シラミや蟯虫対策によく使われるイベルメクチンをコロナウイルス患者の治療に使うことを推進しています」と付け加えた。 192 民主党のある上院議員は、証人が「広範な科学界と対立する理論を増幅させ、専門家によれば危害を加える可能性があります」と危惧し、「このような過激な意見は、上院がすべきこと、つまり米国民を保護し、この致命的なパンデミックに取り組むために超党派で活動することに反しています」と述べた。

12月8日には、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance(FLCCC)のピエール・コーリー会長が、米国上院国土安全保障・政府情報委員会でイベルメクチンの研究状況について証言した193。

12月9日

FLCCCアライアンスのFacebookページに、「日曜日の投稿にI-Mask+ Prophylaxis and Early Outpatient Treatment Protocolの構成要素の名前を書いたためにFacebookの牢屋に3日間入ってたが、戻ってくることができて感激です」というコメントが掲載された。この投稿には、12月8日に行われたピエール・コーリー氏の証言のYouTube動画へのリンクも貼られてた。Facebookは、「イベルメクチン」についてこれ以上言及すると、FLCCCのページが永久に削除されるという警告を発した。その後、FLCCCのページには「i-word」と書かれた記事が掲載され、さらに詳しい情報を得るためにFLCCCのウェブサイトやTwitterを参照した。

12月11日

バングラデシュのHussainらによる8人の患者を対象とした早期治療のケースシリーズ研究(査読付き)で、6日目までにすべての患者が陰性となった194,195。

12月11日、AP通信の記事「The Associated Press’s ongoing effort to fact-check misinformation that is widely shared online, including work with Facebook to identification and reduce the circulation of false stories on the platform」が、Kory氏の上院委員会での証言を取り上げ、YouTubeで100万回再生されたことに触れ、2人の感染症専門家のコメントを参照して、「イベルメクチンがCOVID-19に対する安全で効果的な治療法であると証明された証拠はない」と結論づけた196。

12月12日

FLCCCアライアンスのFacebookページに、YouTubeがコーリーの米国上院委員会での証言映像を削除したとの投稿があった。12月14日 FLCCCアライアンスのFacebookページに、コーリーの上院委員会証言の動画がYouTubeから削除されたとの投稿があった。

12月15日

パキスタンの Afsar らによる 95 例の早期治療研究のプレプリントが公開された。この研究では、すべての患者に低用量のヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンが投与され、治療群にはイベルメクチンも投与されたが、その結果、14日目の発熱のリスクが 92.2%減少した(0%対 13.2%、RR 0.08,p=0.04)。

12月15日

バングラデシュの Alam らによる 118 人の医療従事者を対象とした査読付き観察型予防研究で、58 人がイベルメクチン 12mg を毎月投与された結果、感染のリスクが 90.6%減少したことが示された(6.9% 対 73.3%、RR 0.09,p<0.001)199,200

12月17日

米国国立衛生研究所は、SARS-CoV-2感染症の予防と対策に関するガイドラインの更新版を発表した。201 パネルは、専門家の意見のみに基づく強い勧告(クラスA III)を行い、臨床試験を除き、曝露前および曝露後の予防にいかなる薬剤も使用しないことを推奨した。なお、イベルメクチンはこの勧告には含まれていない。

12月18日

Kory らのプレプリントで、1 件の観察的予防研究(OR 0.06,95% CI 0.03-0.11)と 3 件の無作為化対照予防研究(OR 0.13,95% CI 0.07-0.22)のメタ分析が発表された202。

12月18日、ベリーズは重篤な症例に対してイベルメクチンを全国的に採用した203,3,88

12月18日、MedinCell社は、健康なボランティアに1ヶ月間連続投与した結果、1日75mg/kgまでのイベルメクチンの安全性が確認されたと発表した(NCT04632706)204,205 報道では、「ワクチンがCOVID-19の短期的な潜在的問題のすべてを解決するわけではないので、少なくともこれまでのところ、裕福なGPD諸国の政府機関は、そのような再利用されたジェネリック医薬品への対応にほとんど関心を示さないことが課題です」とコメントしている206。

12月20日

アルゼンチンのVallejosらによる、治療を受けた389人の患者と486人の対照者を対象とした予防試験のプレプリントが発表され、COVID-19による症例のリスクが73.4%減少したことが示された(3.3%対12.6%、RR 0.27,p<0.001)207,208。

12月21日

イタリアのシチリア島でCacopardo教授が開始したばかりの後期治療の実験について報道されたが、結果はまだ出ていない209。

12月23日

マケドニアはイベルメクチンを国全体で採用した3。

12月23日、Merck & Co/MSD社は、米国政府との間で、生物学的治療薬MK-7110をFDAの承認または緊急使用許可を得た上で開発・製造・販売する契約を締結したと発表した210。同社は、2021年6月30日までに米国政府向けにMK-7110を6万~10万回分供給することで、356百万米ドルを受け取ることになってた(1回あたりの価格は3,560.00~5,933.00米ドルを示しているようである)。重症・重篤なCOVID-19に対するMK-7110の評価を目的とした第3相試験の203名(予定登録数の75%)を対象とした中間解析では、1回の投与で改善する確率が60%高く、死亡または呼吸不全のリスクが50%以上減少することが示された。

12月24日

マケドニアの新聞では、医薬品機関のMALMEDがマケドニアのCOVID-19に対するイベルメクチンを承認すると書かれてた211。価格は12mgあたり12ユーロ(14米ドル)と言われてた。イベルメクチンは、ブルガリアのソフィアにあるAcibadem City ClinicのIvo Petrov教授のように、すでにブルガリアの病院のプロトコルの一部となっていると言われている。ペトロフ教授は、イベルメクチンを発症後の数日間に投与すると、症状の回復が著しく早くなり、酸素吸入の必要性も少なくなるとコメントしている。また、ペトロフ氏は個人的にも予防のためにイベルメクチンを服用していた。

12月24日、FLCCCグループによるFacebookへの投稿では、「AP通信は、フェイスブックで名前を言えない薬がCOVID-19を予防・治療できるという証拠はないという記事の撤回を拒否している。この情報を抑えることは、止められる大虐殺を祝福することだ。」 とコメントしている。

12月24日、南アフリカの新聞は、イベルメクチンの南アフリカへの輸入が南アフリカ健康製品規制局(SAHPRA)によって違法とされたと書いた。SAHPRAの最高責任者は、「我々の姿勢は明確である。この医薬品はSAHPRAによって承認されておらず、国内に輸入しようとする試みは、SAHPRAの規制遵守部門が法執行機関と連携して対処することになるであろう。SAHPRAは、品質、安全性、Efficacyに重点を置き、南アフリカに住む全ての人々の健康と幸福を守ることを最終目標としている」212。

12月25日

NIHが12月17日に発表したガイドラインの更新について、FLCCCグループがFacebookに投稿した記事には、「NIHが私たちの科学的原稿にある反論の余地のない証拠を引用したり、認めたりすることを拒否したことは、何万人ものアメリカ人がこれから早死にすることを意味する。これは、科学や医学的事実に基づかない、非良心的で殺人的な宣言です…。NIHがどのようにして、保護すべき市民を不可解にも危険な目に遭わせたかが歴史に書かれるとき、私たちはそのページに書かれた言葉に苦い涙を流すことになるでしょう」

12月27日

HillらはYouTubeで「Ivermectin meta-analysis by Dr. アンドリュー・ヒル」という動画を公開し、WHOが資金提供したメタアナリシスの初期結果を発表した。”1452 人の患者を対象とした 11 件の無作為化試験のメタ分析では、イベルメクチンの投与は、ウイルスクリアランスまでの時間の短縮、入院期間の短縮、臨床的回復率の 43%向上(95% C.I. 21-67%)生存率の 83%向上(95% C.I. 65-92%)と関連していた」と述べている。このビデオには、University of Liverpool、Access to COVID Tools Accelerator、Unitaidのロゴがブランディングされている。2021 年 2月26日 このリンクから「この動画は YouTube の利用規約に違反しているため削除された」という通知が表示された。

12月27日、Twitterは、警告や説明なしに、イベルメクチン、ビタミンD、ヒドロキシクロロキン、亜鉛など、COVID-19の治療薬として提案されている様々な薬剤に関する無作為化比較試験のメタ分析を提供していたCovidAnalysisグループのアカウントを削除した216。しかし、FLCCCアライアンスは、イベルメクチンに関するツイートを許可されており 2020年12月には、イベルメクチンのプロトコルに関するニュースや最新情報を、FacebookページからCovid19CriticalのTwitterアカウントに日常的に紹介していた。

12月28日

フランスでは、一時的な勧告を求める予備申請が保健大臣と国家医薬品庁に転送された148。

12月30日

McCulloughらによるレビューで、アルゼンチン、バングラデシュ、コロンビア、インド、メキシコ、ペルーで配布されたイベルメクチンを用いた家庭用治療キットについて言及され、多剤併用による早期の外来治療の必要性が強調された。

12月31日

FLCCCアライアンスの初期の歴史についての簡単なレビューの査読付きバージョンが発表された138。

12月31日、魚類モデルにおけるイベルメクチンの安全性を調査したMadridらの査読付き研究によると,0.22および0.86mg/kgの高用量は動物モデルの腸管組織に害を及ぼさず、一般的な血球計数にも影響を与えなかった。

12月31日、Wijaya らによる後期高齢者 3 例の報告では、イベルメクチンの単回投与で臨床的にも放射線的にも顕著な改善が見られたと報告されている220。

2021年1月

1月3日

Lawrie らがイベルメクチンの 7 つの臨床試験の迅速なレビューとメタアナリシスのプレプリントを発表し、 死亡の相対リスク RR 0.17(0.18-0.35)予防例の相対リスク RR 0.12(0.08-0.18)を示した。

1月4日

Lawrieは英国政府にRCT試験と基本的な質の観察対照試験の結果を含む初期報告書を提出し、死亡率が83%減少したことを示した224。3月6日 彼女は政府から何の反応もないことに言及した。

1月4日、サウジアラビアで発行されたビジネスマン、経営者、外交官を対象としたArab Newsは、Hillらのメタ分析について、治療経過の費用は1~2米ドルで、変革をもたらす可能性があると記述している225,226。

1月6日

Hirsch と Carvallo によるアルゼンチンの医療従事者に対するイベルメクチンの予防投与(0.2mg/kg を週 1 回、8 週間投与し、その後 4 ヶ月休薬)に関する非対照のレトロスペクティブ研究で、162 名の参加者に感染がなかったことが報告された。

1月6日、Babalola らによるナイジェリアでの無作為化比較臨床試験において、イベルメクチン 12mg の投与により、ウイルス学的治癒が得られないリスクが 58%低下したことが報告された(n=40,p=0.01)228。

1月6日、FLCCC アライアンスの Marik と Kory は、NIH の COVID-19 治療ガイドライン パネルに出席し、最新のデータのレビューと NIH のガイダンスの更新を求めた。

1月6日、MedPage Todayは、「無作為化試験を拒む破天荒な医師」について、FLCCCとその批判者の見解を紹介し、「(FLCCCのメンバーは)より多くのデータの必要性を感じておらず、イベルメクチンの安全性が確立されていることを考えると、患者にプラセボを投与することは倫理的に問題があると主張している。この記事では、Marikが敗血症に対するヒドロコルチゾン、アスコルビン酸、チアミンのプロトコルを発明したこと、FLCCCがコルチコステロイドを早期に採用し、その結果、病院での平均死亡率と比較して死亡率が75%減少したこと、そして2020年10月にFLCCCのI-MASK+イベルメクチンプロトコルを導入したことが紹介されている。その後、記事は「科学は何を言っているのか」に続き、予防については4つのRCTと南米の経験、早期治療については5つのRCT、後期治療については4つのRCT、さらに「多数の観察研究とケースシリーズ」に言及している。記事では、そのうちアメリカで行われた研究は、レトロスペクティブな研究である1件のみであることが指摘されている。

FLCCCのKory氏は、「もし誰かがこれらの研究を否定して、プラセボを用いたRCTを行いたいと言うならば、それは私にとって問題です」とコメントしている。私は、イベルメクチンについて知っていることを知った上で、患者を私のところに連れてきて、プラセボを与えることはできなかった..。FLCCCのメンバーは、エビデンスに基づく医療を強く信じている。しかし、エビデンスに基づく医療の実践方法には反対である。彼らはランダム化比較試験にあまりにも偏っており、RCT以外のエビデンスを完全に否定していると考えている。それは有害であり、多くの貴重なデータを失うことになると考えている」と述べている。対照的に、米国の医療倫理学者は、「パンデミックだからといって、臨床家がエビデンスの基準を下げるべきではないと考えています。もし実際に効果があるのであれば、臨床家や科学者を納得させ、世界中の患者が恩恵を受けられるようにするには、そのような試験で証明するしかありません……優れたデータと安全性のモニタリングがあれば、もし彼らが主張するような圧倒的な効果があるのであれば、中間データに基づいて試験を早期に中止し、迅速に治療を開始することができるでしょう」と述べている。

MedPage Todayは、FLCCCの結論を支持するHillらのメタアナリシスに触れ、HillがWHOと契約していたかどうかは確認できなかったとした上で、Hillらの全体的なエビデンスを「非常に低レベル」と呼ぶ感染症の医師の言葉を引用し、「この全体像は、ヒドロキシクロロキンについて決定していなかったパンデミックの最初の2ヶ月間のデジャブのように感じる」と付け加えた。1年後に『役に立たなかった』『痛かった』と言われても困る」と述べている。記事の残りの部分では、FLCCCがイベルメクチンに関心を持つ製薬会社と金銭的なつながりがあるかどうか、米国でのこの問題の政治化、FLCCCの意図が予防接種を弱体化させることにあるかどうかなどを調査し、最後に「適切な研究」を要求している。

1月8日

1月8日には、データアナリストのJuan Chamie氏による疫学分析についてのソーシャルメディアへの投稿があり、イベルメクチンを採用したメキシコのチアパス州と採用していない他の州とを比較した結果、チアパス州では累積症例数が安定しているが、他の州では症例数が増加していることが示された231。

1月8日、ペルー保健省は 2020年末に撤回していたイベルメクチン含有の家庭治療キットを復活させた232。

1月8日、南アフリカ保健製品規制庁(SAHPRA)がイベルメクチンを求めて病院を家宅捜索したが、見つからなかった233,234。

1月9日

Kirtiらがインドで行った軽度から中等度の疾患に対するイベルメクチンの二重盲検無作為化プラセボ対照試験(n=112)についてのプレプリントは、統計的に有意な結果は得られなかったが、死亡率、人工呼吸、ICU入室に関しては、例えば人工呼吸のリスクが79%低下(p=0.09)死亡のリスクが89%低下(p=0.12)するなど、ベネフィットの傾向が示唆された(CTRI/2020/08/027225)235,236。

1月9日、Lawrieは、Boris Johnson英国首相宛に公開ビデオレターを投稿し、同社の最大の顧客は、英国の国民保健サービス(NHS(英国保健医療局))とWHOであり、同社は、国際的な臨床実践ガイドラインをサポートするために、業界に依存しない医学的証拠の統合を行っていると述べた237,238,239,240,241,242。Lawrie氏は、ジョンソン氏にイベルメクチンの有効性を示すエビデンスに目を向けるよう促し、彼女の分析結果は、COVID-19に対してイベルメクチンをグローバルかつシステマティックに採用するというFLCCCの勧告を確実に裏付けるものであると述べた。

1月11日

Mousquet-Melouらによる動物への投与試験に関するプレプリントが発表され、イベルメクチンの維持投与量は、肥満の被験者では総体重ではなく除脂肪体重を基準とし、負荷投与量は総体重を基準とすべきであることが示唆された243。

1月11日、Chahla らによるアルゼンチン・トゥクマンの医療従事者 234 名を対象としたイベルメクチンとイオタカラギーナンの予防に関する無作為化比較試験(Ivercar-Tuc)の結果、重症患者は 0%対 8%(p=0.003)、全患者数は 3.4%対 21.4%(p<0.001)であった(NCT04701710)244。

1月11日、マケドニアの雑誌は、医薬品機関であるMALMEDが数日後に国内の薬局でイベルメクチンが入手できるようになることを確認したと書いている245。

1月11日、ドイツの薬剤師向け雑誌は、モナシュの試験管内試験研究、FLCCCのプロトコルとそのメタ分析、ペルー、ブラジル、パラグアイの経験、米国のICON研究、Hillらのメタ分析に言及した1月6日のNIHの公聴会を紹介し 2020年12月までに終了した18の観察試験または無作為化対照試験を挙げた246。

1月12日

Okumuẟらによるトルコでの後期治療(重症)に関する無作為化比較試験(n=60)についてのプレプリントが掲載された。低用量のヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、ファビピラビルをイベルメクチンを使用する場合と使用しない場合で比較し、10日目にウイルス学的治癒が得られないリスクが80%低いことが示された(12% vs 63%, p=0.02)247。

1月12日、FLCCCグループのFacebookページに、あるグループメンバーの投稿が「医薬品の正式名称を使用したために削除され、1日後に控訴して復活した」というコメントが掲載され、Facebookが「反論の余地のない科学的な医学的証拠が増えていることを認識し始めた」と解釈された。

1月13日

FLCCCのグループであるKoryらの論文がFrontiers of Pharmacologyに暫定的に受理された248。

1月14日

米国NIHは、イベルメクチンに関するガイドラインを更新し、イベルメクチンの使用について賛成または反対のいずれかを推奨するにはデータが不十分であるとした249。 NIH COVID-19治療ガイドラインパネル Financial Disclosure for Companies Related to COVID-19 Treatment or Diagnostics(2021年2月11日更新だが 2019年10月1日から 2020年9月30日までの期間を対象としているため、最新の状況を示していない)によると、パネルのメンバーは59名で、そのうち35名(59%)が開示なしと報告している250。8人(14%)がMerck & Co/MSDとのつながりを報告しており、その内訳は、アドバイザリーボード/コンサルタントの役割が1件、アドバイザリーボードの役割が3件、研究支援の役割が2件、コンサルタント/研究支援の役割が1件、謝礼の役割が1件であった。ガイドラインの更新により、COVID-19患者にイベルメクチンによる治療を行う可能性が開かれた。

251 AAPSのエグゼクティブディレクターであるJane M. Orient氏は、c19study.comに掲載されている49件のイベルメクチンの研究について言及し、その100%が良好な結果を示していると述べた。Orient氏は、NIHの指針を引用して、多くの医療機関や多くの医師がCOVID-19への処方を拒否していることを指摘し、「おそらくこの変更により、患者が命を救う薬を手に入れるために裁判所の命令を必要としなくなるでしょう……。患者の命を救っていると思われる薬を、連邦政府の官僚がその用途には十分な研究がなされていないと考えて、医師が取り下げることは、ヒポクラテスの伝統的な倫理観を信じる人々にとって衝撃的なことです」と述べている。

1月15日

1月15日のニュースでは、米国で80歳の人工呼吸器を装着した重篤な患者の家族が、ICUの医師にイベルメクチンの投与を依頼したという事例が紹介された。252 医師が1回投与した後、患者は人工呼吸器を外し、48時間以内にICUを退院した。その後、家族は、病院が直ちに患者にイベルメクチンを投与するよう裁判所に命令を出し、裁判官もこれを承認した。

1月15日の新聞では、エルサルバドルがCOVID-19の第2波に対抗するため、セルフメディケーションを促進するためにイベルメクチンを市販品に分類したと報じられた。ホンジュラス、グアテマラ、エルサルバドルなど南アメリカの政府は 2020年半ばに、症状の軽い患者を対象に、ビタミン剤、アセトアミノフェン、抗生物質、イベルメクチンを入れたホームキットの配布を開始したと言われている。エルサルバドルでは 2020年末までに1万8,000個のキットが配布された。ホンジュラスでは、アジスロマイシン、イベルメクチン、亜鉛が入ったパッケージが配布された。ホンジュラスの科学者は、「先進国は十分な調査をして判断するが、我々の国は逸話的な情報に基づいており、事実上、聞いたことがあれば何でもそれを実行に移します」とコメントしている。政府は、6mgの錠剤を1錠0.19セントではなく1.08ドルで購入していたことから、過払いや汚職があったと非難された。

1月15日、ブルガリア医薬品庁は、イベルメクチン3mg錠の処方箋による販売許可を出した254。

1月16日

パキスタンのAsgharらによる無作為化比較試験(n=103)についてのプレプリントが発表され、7日目にイベルメクチン0.2mg/kgで90%のウイルスクリアランスが得られたのに対し、対照群では44%であった(p<0.001)255,256。

1月16日、Raadらによるレバノン・ベイルートでの早期治療に関する無作為化比較試験(n=100)についてのプレプリントで、3日目のウイルス量が59%減少したことが示された(p=0.01)。

1月16日、Bernigaudらによるリサーチレターで、フランスの長期介護施設において、COVID-19とイベルメクチン治療を併用した疥癬の発生を抑えるためにイベルメクチンを経口投与した事例が紹介された258。

1月17日

FLCCC アライアンスは、NIH ガイドラインの更新についてコメントし、「COVID-19 におけるイベルメクチンの使用をサポートするためのより具体的なガイダンスを提供しようとしないパネルの姿勢は、既知の臨床、 疫学、観察データと著しく一致していないと考えます」と述べた259 。

2月17日、アフリカ CDC は、COVID-19 へのイベルメクチンの使用に関する声明を発表し、「科学的根拠がない」、「安全性のデータがない」、既存の研究の限界、「その結果を出すために実験室で使用された用量は、ヒトへの使用が承認されている用量の 100 倍である」ことを挙げ、「決定のための証拠を提供するためには、十分にデザインされた無作為化対照臨床試験のデータが必要である」と結論づけた260。

1月18日

COVID-19に割り振られた死亡率の一部が、診断されていない糞線虫症の炎症亢進に起因するのではないかという質問がプレプリントに掲載された261。

1月19日

アンドリュー・ヒル 氏を含む 40 名の著者による WHO 出資のメタアナリシスでは、18 件の無作為化対照試験、計 2,282 名の患者を対象に分析を行った。その結果、臨床的な回復が改善され、入院や死亡率が低下することが示された。中等度または重度の感染症を対象とした6つのRCTでは、死亡率が75%減少することが示された(RR 0.25,CI 0.12-0.52,p=0.0002)。262の報告では、「このメタアナリシスでは、PUBMED、EMBASE、MedRxiv、および試験登録のシステマティックな検索によって特定された18の無作為化臨床試験(2,282人の患者)でイベルメクチンを調査した」と述べている。「イベルメクチンは、炎症マーカー(C反応性タンパク質、dダイマー、フェリチン)の低下と、PCRによるウイルスクリアランスの短縮に関連していた。ウイルスクリアランスは投与量および投与期間に依存していた。中等度または重度の感染症を対象とした6つの無作為化試験では,死亡率が75%減少し(相対リスク=0.25[95%CI 0.12-0.52],p=0.0002),臨床的に良好な回復と入院の減少が認められた。収録された研究の多くはピアレビューされておらず、メタアナリシスは交絡の問題が発生しやすい。イベルメクチンは、規制当局による審査に十分な結果が出る前に、より大規模で適切にコントロールされた無作為化試験で検証されるべきである。」

1月19日、Rezaiらによるイランの入院患者(n=103)を対象とした無作為化比較試験では、回復時間が21%(p=0.02)入院期間が18%(p=0.01)減少したことが示された263,262 同日 Tehran Timesは、イランが独自にイベルメクチンの生産を開始すると記事にした264。

1月20日

MedPage Todayは、米国の病院医学部長にインタビューを行い、外国人患者の寄生虫による「過剰感染」を警告し、「副腎皮質ホルモン投与後に出現する寄生虫感染症である糞線虫症を予防的に治療する必要がある」と述べている。「投与方法は、イベルメクチンを1日おきに2回投与し、1回目の投与はステロイド投与前に行うことが望ましい」と述べている265。

1月20日

Modyらによる査読付きの試験管内試験研究で、イベルメクチンがSARS-CoV-2の3CLpro活性を85%以上阻害したことが示された。これにより、以前に確認されたa/b1インポリンの阻害に加えて、3CLproの阻害作用による追加の抗ウイルスメカニズムが示唆された266。

1月20日付のFinancial Times紙は、HillらがWHOから資金提供を受けて実施したメタ分析を引用して、安価な抗寄生虫剤がCOVID-19による死亡の確率を最大で75%削減できると書いている。267 Hill氏は、この薬の価格はインドで3米ドル、米国で960米ドルであると述べ、また、同氏のグループが行ったメタ分析の目的は、「このような事態が起こることを人々に警告し、準備を整え、物資を調達し、承認の準備をする。….我々は準備をする必要があります」と述べている。

1月21日

1月21日には、Chamie-Quinteroらによる、より洗練された2つ目のプレプリントが発表された。ペルーにおけるイベルメクチンの分布の影響を分析したもので、ヨーロッパではデンマークからイタリア、ギリシャまで、アメリカでは北から南まで、総人口3,300万人の地域に相当する。ペルーの24の州と配布を行わなかった1つの州では、コミュニティの移動性の指標が同期間に上昇したにもかかわらず、60歳以上の超過死亡者数は、ピーク時から30日後で59%対25%、45日後で75%対25%減少した。全国規模のプログラムで短期間にIVMの大量配布を行った9つの州では、30日後の過剰死亡率が人口加重平均で74%低下し、それぞれの低下はプログラム開始後11日以内に始まった。

1月23日

英国の「タイムズ」紙は、オックスフォード大学の研究者らが、「発展途上国におけるCOVID-19の死亡を劇的に減少させたとされる安価な薬剤の、初めての大規模で質の高い試験」を計画していると書いた269。この試験は「プリンシプル」と名付けられ、重症化を防ぐ早期治療法の特定を目的としている。

1月24日

FLCCCアライアンスは、Principle試験の治験責任者に向けた公開書簡を掲載し、「この情報を潜在的な参加者に不適切に伝えることは、生物医学研究の被験者を保護するためにベルモント報告で指示された臨床研究者の主な責任に違反する」と述べ、登録する患者にイベルメクチンの有効性を適切に伝えることを求めた270。

1月25日

フランスでイベルメクチンの緊急使用を認めるための3度目の試みが国務院に宛てて行われた。平素は18人の医師と3つの団体が参加していた。1月25日 フランスでは3回目の試みとしてイベルメクチンの緊急使用を認めるよう国務院に申し入れが行われた。

1月25日

Merck & Co/MSD社は、COVID-19ワクチンのカンジダートの開発を中止するが、MK-4482(molnupiravir)とMK-7110の2つの治験薬候補の開発を継続することを発表した272。Molnupiravirは、入院患者と外来患者の両方を対象とした経口の新規抗ウイルス剤で、初期のEfficacyデータは2021年の第1四半期に入手できる見込みであると説明された。

1月25日のニュースで、Cacopardo教授がイタリアのシチリア島で行った重症患者の治療実験が成功したことが紹介され、Cacopardo教授は「イベルメクチンを投与された患者は非常にうまくいってます」とコメントした。従来の治療法とイベルメクチンを併用することで,臨床像を劇的に改善することができるという印象を受けた。 我々は4例の重篤な両側性肺炎にイベルメクチンを使用した。 273 この薬の製造コストは1回の投与で12セントだそうである。

1月26日

ブルガリアのソフィアで行われた試験に関するニュース(EudraCT 2020-002091-12)によると、二重盲検、プラセボ対照のイベルメクチン試験が12の施設で100人の患者を対象に行われ、イベルメクチン0.4mg/kgを3日連続で投与した。274,275,276 結果は良好とされ、COVID-19の治療オプションにイベルメクチンを含めるためにWHOに報告することが言及されている。

1月27日

CovidAnalysisグループは、Soto-Becerraによるペルーの5,683人の患者を対象としたレトロスペクティブなデータベース分析には、「極端なバイアスがかかっている明らかな証拠」があると主張した118,121。

1月27日

英国のデイビッド・デイビス議員が国会で、ボリス・ジョンソン首相に対し、イベルメクチンが死亡率を75%減少させることが確認されていることに触れ、入院の必要性を減らすためのプライマリーケアの強化について質問した。ジョンソン首相は、その結果を知っており、現在、治療タスクフォースがイベルメクチンを検討していると答えた277。

1月27日

Castañeda-Sabogalらによる、12件の研究(5件のレトロスペクティブコホート研究、6件のRCT、1件のケースシリーズ)合計7,412人の参加者を含むメタ分析のプレプリントに、以下の記載があった。すべての研究はバイアスのリスクが高く、エビデンスの確実性は非常に低いとしている。イベルメクチンは、死亡率の低下(logRR 0.89,95%CI 0.09~1.70,p=0.04,I2=84.7%)患者回復率の低下(logRR 5.52,95%CI -24.36~35.4,p=0.51,I2=92.6%)とは関連しなかった。このメタアナリシスは、外来患者、入院患者、予防のいずれに対しても、イベルメクチンの使用を推奨するには、確実性と質の高いエビデンスが不十分であると結論づけている278 コービッドアナリシスグループは、このメタアナリシスを「学生が書いたメタアナリシスは、非常に高いバイアスと重大な欠陥を示す非常に小さなサブセットの研究である。除外理由に論理性がない。報告された死亡率の結果を確認したところ、実際の論文とは一致していないことがわかった」と述べている。

1月27日

南アフリカ保健製品規制庁(SAH-PRA)は、イベルメクチンをケースバイケースで検討し、開業医は使用前に承認申請を行うことを義務付けるとの報道がなされた280。

1月29日

JansとWagstaffによる論文の最終査読版が発表された9。

1月29日、フランス国立衛生医学研究所(Institut national de la santé et de la recherche médicale)が、最初の試験管内試験やRajterらの研究、Bernigaudらの研究を批判し、臨床試験以外でのイベルメクチンの使用を警告するプレスリリースを発表した281,282。

1月30日

東京都は、病院で症状の軽い患者を対象に臨床試験を行う計画を発表した。最終的には外来診療にも適用する計画であった283。この記事では 2020年9月に北里大学病院で240名の患者を対象としたイベルメクチンの臨床試験が開始されたことも紹介された。

スロバキアでは、1月にイベルメクチンが全国的に採用されたが、入手可能性が限られており、治療が遅れることのみが報告されている3。1月初旬からPavol Török教授が使用しており、後に保健省を説得して採用された284。

イベルメクチンは、1月23日にグアテマラ、1月25日にニカラグア、1月27日にレバノン、1月28日にジンバブエで採用された3,285。

2021年2月

2月1日

イギリスとオーストラリアを拠点とする医療ニュースサイトが、自らを「37万4,000人の会員、1万2,000人のTwitterフォロワー、26万8,000人のFacebookの「いいね!」を持つ、世界有数のオープンアクセス医療・ライフサイエンスの拠点。スイスに拠点を置くHealth on the Net FoundationのHONCODE認証を取得している。このニュースでは、Castañeda-Sabogalらによるメタアナリシスを検証し、イベルメクチンが入院患者や外来患者の臨床結果を変えたという証拠はないと結論づけている286。

2月2日

ウォール・ストリート・ジャーナル紙は、ピエール・コーリー博士が米国国立衛生研究所にイベルメクチンに関する現在のデータを見直すよう求めた米国上院委員会での証言をYouTubeが検閲したとする、米国上院議員ロン・ジョンソン氏の意見を掲載した287。

2月2日

インドで行われた Mohan らによる軽度および中等度の COVID-19(RIVET-COV)におけ る早期イベルメクチン治療に関する無作為化比較試験について、24mg(n=40)12mg(n=40)プラセボ(n=45)を比較した結果、統計的に有意な結果が得られなかったというプレプリントが掲載された 288。

同日 ペルーのニュースでは、イベルメクチンについて話そうとすると、「石打ちの刑に処される。….超保守派と中絶について話し合おうとするようなものだ」と、同国における紛争の詳細が紹介された。

2月4日

RamírezらはLancet誌に解説記事を掲載し、「ワクチンの効果を失う可能性のある高い変異率を持つウイルスに直面して、イベルメクチンのようなCOVID-19の治療法の世界的な研究を停滞させるべきではありません」と述べている291。

2月4日

Merck & Co/MSDは、COVID19に対するイベルメクチンの使用について声明を出した。 292 彼らは、分析の結果、「前臨床試験からCOVID-19に対する治療効果の可能性を示す科学的根拠がないこと、COVID-19疾患の患者における臨床活性や臨床Efficacyに関する意味のある証拠がないこと、そして、大部分の試験で安全性データが不足していることが懸念されること」を確認し、「利用可能なデータは、規制当局が承認した処方情報に示された用量と集団を超えて、イベルメクチンの安全性とEfficacyを支持するものではないと考える」と結論づけている。

2月4日

ベルギーのウイルス学者Wathelet氏が、イベルメクチンを用いてベルギーでSARS-CoV-2を6週間で根絶する計画を提案し、毎月0.3mg/kgを72時間間隔で2回投与する予防策、外来患者への早期治療、入院患者への治療を呼びかけている。

2月5日

ブラジルのイベルメクチンメーカーが声明を発表し、ブラジルでは、パンデミックが始まって以来、特にモナシュ大学の研究が発表されてからは、イベルメクチンが早期治療の選択肢となっていることを明らかにした。声明では、これまでの使用により安全性が証明されていることや、何十もの国際的な研究が行われていることなどが述べられている。また、「低コストで治療上のリスクが低いイベルメクチンの市場が拡大することは、特に同じ病気に対して高コストの特許製品を発売しようとしている企業にとっては当然のことであり、メディアでの反対運動の動機にもなります」と述べている。

2月5日

Bukhariらによる、比較的リスクの低い入院患者(n=100)を対象とした無作為化比較試験のプレプリントが公開され、7日目にウイルス学的治癒が得られないリスクが有意に低いことが示された(10% vs 56%, p<0.001)295。

2月5日

FLCCCアライアンスは、YouTubeがコーリーの上院公聴会のビデオを削除したことに対し、「コーリーは、広範な科学的証拠を引用しながら、命を救い、患者数を劇的に減らし、パンデミックそのものを大幅に遅らせる安全で実証済みの安価な方法があることを政府に伝えようとしていたのに、YouTubeは一方的に『怒りに満ちた誤解を招くような』情報を与えていると判断した。YouTubeのようなソーシャルメディアの巨人が、宣誓に基づいて提供されたOfficial government(政府)の情報を無差別に信用せず、簡単に削除することは危険だ」296。

2月7日

FLCCCアライアンスは、Merck & Co/MSDの声明に対する回答を発表し、FLCCCの暫定的に受理されたレビュー、CovidAnalysisグループのメタアナリシス、その他イベルメクチンのEfficacyと安全性に関する発表された研究やプレプリントを引用した297。

2月9日

マクマスター大学が主導し、ビル&メリンダ・ゲイツ財団が一部資金提供した新しい「Together」試験が発表された(NCT04727424)。298,299,300,301 イベルメクチン投与群は、体重40~60kgの参加者に18mg、60kg以上の参加者に24mgを単回投与し、ブラジルで実施される予定であったようである。参加者数は最大で3,200人、結果は3〜6ヶ月以内に出る予定だった。同日 日本の東京都医師会会長は、かかりつけ医が感染した外来患者にイベルメクチンを投与すべきだと述べた302,65。

2月10日

Lima-Morales らによる外来患者(n=768)を対象とした前向き試験の査読付き報告書によると、イベルメクチン、アジスロマイシン、モンテルカスト、アスピリンを投与した 481 名の患者は、287 名の対照群と比較して、死亡率(3% 対 18%、p<0.001)と入院率(9% 対 31%、p<0.001)が有意に低く、14日間で回復しないリスクも低いことが示された303。

2月11日

NIH は、最新のイベルメクチン推奨に至ったプロセスの詳細に関する情報公開請求を拒否した304。

2月11日

ブルガリアでイベルメクチンが処方箋なしで入手できるようになり、その後、全国の薬局でイベルメク チンを購入するための行列ができた 305,306,307。

2月12日

イスラエルの Schwartz らによる軽度・中等度の外来患者に対するイベルメクチンの早期投与に関する二重盲検無作為化対照試験の予備的な結果によると、ウイルス量の減少が有意に早いことが示された(NCT04429711)。
¯

2月15日

日本の雑誌で、イベルメクチンが大村智氏による日本の発明であることが紹介され、FLCCCアライアンスの報告書や、エジプト、イラク、インド、バングラデシュでの有望な研究が紹介された310。

2月15日、Beheraらによる、医療従事者のSARS-CoV-2感染におけるイベルメクチンの予防的役割に関する2つ目の大規模研究(n=3,532)のプレプリントが発表され、2回のイベルメクチン予防投与を受けた2,199人の労働者の感染リスクが83%低下したことが示された(p<0.001)。

2月16日

医療従事者へのイベルメクチンの予防投与に関する Behera らの研究の査読付きバージョン(n=117)では、感染のリスクが 73% 低下することが示された(p<0.001)142,143。

2月16日、Elalfyらによる軽度のCOVID-19のクリアランスに対するニタゾキサニド、リバビリン、イベルメクチンの組み合わせと亜鉛サプリメント(MANS.NRIZ)の効果に関する査読付き非ランダム化対照試験(n=113)では、ウイルスのクリアランスが有意に早かったことが示された。7日目に58%対0%、15日目に89%対7%(p<0.001)。

2月16日

ガーディアン紙は、オーストラリアの国会議員が3つの誤った情報を投稿したため、Facebookから 1週間の出入り禁止処分を受けたと書いた。

2月18日

CovidAnalysisグループのメタアナリシスのバージョン34は、14,833人の患者を対象とした41件の研究を対象としており、そのうち100%がポジティブな効果を報告している。314 そのうち20件は2,796人の患者を対象とした無作為化比較試験であり、72%の推定リスク低減効果を示している(RR 0.28, CI 0.17-0.47, n=2,796, p<0.000001)。このうち、早期治療での改善率は70%(RR 0.30,CI 0.17-0.51,n=611)後期治療での改善率は57%(RR 0.43,CI 0.25-0.72,n=1,447)予防での改善率は91%(RR 0.09,CI 0.06-0.15,n=738)であった。死亡率を調査した6つのRCTでは、75%の減少が認められた(RR 0.25,CI 0.12-0.52,n=1,258,p=0.00012)。41件の研究すべてを考慮すると、前向き研究の方が、後ろ向き研究よりもわずかに大きな改善を示した。

2月20日

LawrieとイギリスのEvidence-based Medicine Consultancy Limited(E-BMC Ltd)は、British Ivermectin Recommendation Development(BIRD)という名称で会議を開催し、その録画をYouTubeで公開した315。75人の参加者からなる会議パネルは、イベルメクチンの世界的な即時使用を求める勧告を発表した。要約では、望ましいeffectsは大きく、望ましくないeffectsは些細なもので、エビデンスの確実性は高く、資源の大きな節約になり、費用対効果、受容性、実現可能性が良好であることが示された。

2月20日付のチェコの新聞では、ブラティスラバ国立腫瘍研究所の麻酔・集中治療部の部長が、患者がイベルメクチンの可能性に気づいてから 2週間にわたって患者にイベルメクチンを投与したことが報じられた284。この記事では、国内ではイベルメクチンの使用に抵抗があったが、イスラエルでSchwartzらによる有望な試験が行われ、スロバキアでは良好な結果が得られたと述べている。記事では、スロバキアの首都であるBratislavaの市長の声明を紹介し、現地での実際の結果から、特に外来での使用が有益であり、悪化や入院を防ぐことができると述べている。市長は、イベルメクチンを大量に入手する必要性を強調した。

2月22日

ブラジルのイベルメクチンメーカーであるVitamedic社は、2月4日のMerck/MSD社の声明に対してさらにコメントしたと報じられている。Merck社のイベルメクチンの有効性に関する姿勢は、「この問題に関する同社の孤立した意見を反映している」とした上で、「Merck社の言うこととは逆に、この薬の抗ウイルス作用を証明する医学的・科学的証拠が世界中に存在する」と述べている。いくつかの国で実施された何十もの研究では、特に病気の初期段階での本剤の効果が実証されており、このような理由から、国際的な医学界やブラジルでもCOVID-19の治療プロトコルに本剤を含めるようになった。副作用の影響が少なく、低コストの薬剤である」と述べている。316

2月23日

Beltran-Gonzalezらによる、ヒドロキシクロロキン(n=33)イベルメクチン(n=36)プラセボ(n=37)についての小規模な試験(n=106)では、統計的に有意な結果が得られなかった(NCT04391127)317。

2月23日、TrialSite Newsは、Soto-Becerraらの研究に報告されていないプロトコル違反があり、後にNIH勧告に引用された負の結果を示したことを非難し、それがNIH勧告に悪影響を与えたと主張した120。

2月23日、チェコ共和国のある病院では 2020年11月以降、COVID-19の重症患者30名を対象にイベルメクチンを投与し、すべての患者が回復したと報告された。医師たちは、国立薬物管理研究所の所長が研究は不完全であるとコメントし、首相がイベルメクチンは適していない、効果がないと発言したにもかかわらず、イベルメクチンの治療を継続する意向で、その価格の安さと良好な結果をコメントしている318。

2月24日

CovidAnalysisグループは、WHOが疥癬に対するイベルメクチンを承認したのは、613人の患者がイベルメクチンで35%の改善を示した6つの研究の後であるが、COVID-19に対するイベルメクチンを承認しなかったのは、21の無作為化比較試験で2,869人の患者が70%の改善を示し、合計42の研究で14,906人の患者が75%の改善を示した後であると書いた314。

2月25日

イギリスの新聞は、FLCCCグループのPaul E. Marikとピエール・コーリー、そしてWHOに送られたとされるLawrieとE-BMC Ltdの97ページの報告書を参照して、イベルメクチンが死亡者数を75%削減できると報じた319,320。

2月25日、スコットランド政府は、イベルメクチンの採用に関する1月14日の情報提供要請に対し、進行中の試験について認識していること、処方者は認可された医薬品の適応外使用に伴うリスクに特に注意を払うべきであること、COVID-19での使用を許可するには、医薬品・医療製品規制庁(MHRA)への販売許可申請が必要であり、MHRAはそのような申請を受け取っていないが、必要に応じてそのような申請を迅速に行うためのプロセスを用意していることを述べた322。さらに、個々の極端な医療事例における未承認医薬品のコンパッショネート・アクセスの承認は、患者の主治医が「その医薬品が最善かつ唯一の利用可能な治療法であると判断した場合」に開始されるが、「コンパッショネート・ユース・プロセスで医薬品を提供するかどうかは、製薬会社が決定するものであり、個々の患者にコンパッショネート・アクセスを許可するかどうかは、製薬会社が決定するものである」と説明している。

2月25日、スロバキアのある市長は、政府への従順さを否定し、自分の村の住民にイベルメクチンを提供し、「政府を待つことは意味がない。私たちは治療だけでなく、予防にも力を入れています。」323 その記事によると、保健省がイベルメクチンを例外的に認めたため、病院では入手可能だが、薬局ではまだ入手できないという。市長は、早期介入のために外来診療所でも使用されるべきだと確信し、何週間もかけて探した結果、500回分を入手し、地元の医師が配達することができたと述べている。市長は、「検査は治療ではありません」として、イベルメクチンによる予防を優先し、COVID-19検査を中止した。

2月25日、南アフリカの市民権団体は、規制当局であるSAHPRAがイベルメクチンを医薬品として適切に登録しなかったため、また、未登録の医薬品が自動的に違法となるわけではないため、COVID-19用のイベルメクチンはずっと合法であったと主張した324。

2月26日

SyedとKoryは、COVID-19に関する基本的な誤解について話し合った。例えば、COVID-19は未だに組織性肺炎ではなくウイルス性肺炎とされていることや、副腎皮質ホルモンの投与時期に関する臨床慣行の違いなどです325。5日後に患者が治療に応じれば、症状が完全に治まるまで両薬を継続した。Aguirre-Chang氏によると、約300人の患者のうち75%~85%が反応したとのことである。

2月27日

CovidAnalysisグループのメタアナリシスのバージョン37では、査読付きの研究のみを対象とした分析が追加され、その数は18件となった。 314 これらの研究では、早期治療での改善率は84%(RR 0.16,CI 0.06-0.44,n=268)後期治療では39%(RR 0.61,CI 0.39-0.94,n=1,275)予防では92%(RR 0.08,CI 0.02-0.25,n=2,127)であった。すべての18件の研究で75%の改善が認められた(RR 0.25,CI 0.16-0.41,n=3,670,p<0.0001)。

2月28日

Bartoszkoらのプレプリントに、適格基準を満たしたイベルメクチンの臨床試験が3件(Shoumanら(NCT04422561)99 Chahlaら(NCT04701710)244およびElgazzarら(155))のみであったというメタアナリシスが発表され、イベルメクチンのEfficacyについて「非常に確実性の低いエビデンス」と結論づけられた326。

2月28日、アイルランドの新聞が、国際的なREMAP-CAP臨床試験(NCT02735707)の一環として、重篤な患者がイベルメクチンの投与を開始すると報じた327,328。

2021年3月

3月1日

Frontiers of Pharmacologyから、すでに査読され仮に受理されたKoryらによる86,000以上の閲覧数を誇るイベルメクチンのレビューの要旨が削除された。248翌日に発表された編集長によるメディア向け声明によると、この論文は「統計的有意性が不十分で、時には対照群を用いていない研究に基づいて、一連の強力で裏付けのない主張を行っている」としている。さらに、著者は独自のイベルメクチンを用いた治療法を宣伝しており、これはレビュー論文としては不適切であり、我々の編集方針にも反している。….この論文は、客観的でバランスのとれた科学的貢献をしていない」と述べている329 。このような懸念がプロセスの早い段階で考慮されなかった理由について、ニュース記事では説明されなかった330。

3月1日、イベルメクチンがSARS-CoV-2のスパイクタンパク質に対して大きな結合性を持つことを予測したin silico分析のプレプリントが発表された。

3月2日

カナダの放送局がトロント大学のOndrej Halgas氏のインタビュー動画を掲載した。このインタビューでは、イベルメクチンのコスト、入手のしやすさ、研究の状況が紹介された。

3月3日

チェコ共和国保健省はイベルメクチンを暫定的に認可した333。この決定は、FLCCCのプロトコルとCovidAnalysisグループのメタアナリシスを引用している。同日 ドイツのMDは、ドイツの医療関係の政治家がイベルメクチンを無視していることを批判し、製薬業界が政治的決定に影響を与えるあらゆる可能性を排除することを要求した337。

3月3日、ハンガリーのブダペストで、無症候性かつ軽症のCOVID-19患者におけるイベルメクチンの安全性とEfficacyを評価する二重盲検無作為化試験が開始された(EudraCT 2021-000166-15)338。

3月3日、Yangらは、イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性は、カーゴの核侵入を担う宿主インポリン(IMP)a/b1核輸送タンパク質を標的とする能力に関係しており、イベルメクチンは低濃度(mM)でウエストナイルウイルスの感染を制限できることを示す論文を発表した339。

3月3日

Syedは、イベルメクチンがワクチンのEfficacyを阻害するかどうかについて議論し、阻害しないと結論づけた340。 同日 米国のクリニックが、活動性感染症患者とpost-COVIDの長引く症状を経験している患者に対して、遠隔医療に基づく早期外来治療を行うことを発表した341。

3月4日

コロンビアでLópez-Medinaらが行った低リスク患者(n=398)を対象とした無作為化臨床試験は、統計的有意性に達しなかった(NCT04405843)。 342 CovidAnalysisグループは、エンドポイントが試験途中で変更されたこと、著者がメルク/MSDを含む5つの製薬会社から研究期間中にも助成金や個人的な報酬を受け取っていたこと、対照群の大部分がイベルメクチンを投与されていたために除外されたこと、さらに多くの対照群がプラセボではなくイベルメクチンを投与されていた疑いがあることを主張した343,224。

3月4日、ニューヨーク・タイムズ紙は、「COVID-19 の治療薬として期待されている論争の的になっている抗寄生虫薬は、木曜日に JAMA 誌に発表された無作為化比較試験によると、軽度の症例では回復を早めることはできない」と書いた。コロナウイルスに対するイベルメクチンの有効性を示す科学的根拠は薄い … 今回の試験は比較的小規模なものであり、イベルメクチンが重症化や死亡を防ぐことができるかどうかという、最も差し迫った臨床的疑問に対する答えにはなっていない … 現在進行中のより大規模な試験であれば、より明確な答えが得られる可能性がある … 現場は非常に混沌としている」と述べている。

3月4日、MedPage Today は、「コロンビアでの試験の失敗」について書き、「主要な結果の変更と、ラベリン グエラーにより、すべての患者が 2 週間イベルメクチンを投与され、これらの患者は主要な分析から除外され、さらに患者が募集された」ことに言及し、著者は、この試験は力不足である可能性があると述べている 345。

3月4日、Frontiers of Pharmacologyに暫定的にアクセプトされていたKoryらのプレプリントがResearchGateに掲載され,4人の査読者(うち2人はFDAのキャリア科学者)による3回の査読を経て,1月13日にアクセプトされたことが説明された346。その後,1月13日に受理されたが,論文がオンラインで公開されないまま長期間経過した後,3月1日に突然アブストラクトが削除された。このとき著者は,匿名の外部査読者の意見に基づいてリジェクトレターを受け取った。著者らは、2月20日に75名の国際コンソーシアムである英国イベルメクチン推奨ガイドライン(BIRD)パネルによる同一の結論をジャーナルが文書で把握していたにもかかわらず、リジェクトが発生したことを指摘している。

3月4日、ポルトガルの医学者がイベルメクチンの予防薬を月5ユーロの費用で自分たちのために使用し、ある医師は63人の入居者がいる老人ホームでの発生を抑えるために使用したというニュース記事が掲載された347。

3月4日、Syed氏はイベルメクチンがすべてのSARS-CoV-2亜種に対抗できるかどうかについて議論した348。同氏によると、イベルメクチンのEfficacyが損なわれる可能性がある唯一の領域は、スパイクタンパク質が受容体に結合するのを防ぐことであるという。イベルメクチンはスパイクタンパクに結合するが、スパイクタンパクが大きく変化した場合、イベルメクチンが結合しなくなる可能性がある。しかし、そのようなことは起きていない。第2段階は、ウイルスの細胞膜との融合とRNAの放出である。イベルメクチンはこの段階では機能しない。第3相はウイルスの複製である。イベルメクチンはすべての変異体に共通するRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)と3CLproを阻害する。349,137,266 第4相は細胞防御の低下で、この間にウイルスは宿主のインポリン(IMP)a/b1核輸送タンパク質を介して核内に侵入する。イベルメクチンのもう一つの機能は、NF-kB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)を阻害して炎症を防ぐことである4。これもすべての変異体に共通している。以上のことから、イベルメクチンはすべての変異体に対して、複製、ウイルスカーゴの細胞核への侵入、炎症を防ぐ効果があるが、理論的には結合に対する効き目は異なると考えられる。

3月5日

FDAは、COVID-19の治療または予防にイベルメクチンを使用しないよう警告する消費者向けの最新情報を発表したが、同時にCOVID-19へのイベルメクチンの使用を支持するデータを検討していないことを表明した350。

3月5日、ドイツの医学雑誌はコロンビアの臨床試験について、Calyらの試験管内試験から始まり、Surgisphereスキャンダル、そしてコロンビアの臨床試験へと進み、最後に臨床試験の著者が「この治療法はおそらく何の(大きな)利益にもならないだろうと想定しました」と述べている351。

3月5日、MedinCell社は、MedinCell社の株式を保有しているが、その他の関連会社や金銭的な関与がないDescotes氏によるイベルメクチンの安全性に関する専門家レビューのプレプリントを公開した352,353,354。この報告書では、「イベルメクチンに起因する死亡例や重篤な有害事象は報告されていないことは注目に値する。イベルメクチンの安全性プロファイルは、これまでのところ、治療を受けた大多数のヒト患者において優れており、イベルメクチンのヒトへの毒性は重大な懸念材料であるとは言えない」と述べている。

3月6日

3月6日のニュースでは、イタリア・シチリア島のCacopardo教授が、イベルメクチンを投与した13人の患者全員をわずか3~5日で治癒させることに成功したと報じられた355。

3月6日のニュース記事では、インドのウッタラカンド州で行われている外来治療の様子が紹介されていた。体温計、オキシメーター、アジスロマイシン、パラセタモール、イベルメクチン3錠、ビタミンC、マスク10枚、バイオハザード用の廃棄物を入れる袋と正確な説明書が入った宅配キット、2日ごとの医師によるフォローアップコール、9日目には2人の医師が直接訪問して投薬や酸素の必要性をチェック、14日目には検査が行われ、すべて無料で提供されていた356。

Lawrieは、COVID-19後の症候群(”long Covid”)に対する2週間の無作為化比較試験が適切かつ興味深いと述べた357。彼女は、イベルメクチンの製造コストが1キログラムあたり168米ドルであることに触れ、疥癬の治療に関するWHOの文書には、12mgの錠剤が100錠、合計2.90米ドルで入手できると記載されていることから 12-24mgの1回の治療コストは0.03-0.06米ドルであることを示した358。

3月6日 Merck & Co/MSD社は、MK-4482(molnupiravir)の182名の患者を対象とした第2a相RCTの良好な結果を発表した359,360,361。

3月7日

FLCCCグループは、FDAの声明が誤解を招くものであるとする声明を発表し、このガイドラインがOff-label処方の回避につながる可能性があり、患者は第3相試験の結果を待つことができないと述べた362。NIH所長は、「コルシチン、フルボキサミン、そして潜在的にはイベルメクチン」を含む再利用薬のエビデンスを作成するために、「今」取り組んでいると付け加えた363,364。部長はまた、ヒドロキシクロロキンの論争が「既存の薬を探すのに悪影響を与えた。…..他の種類の再利用薬を試すのを邪魔したかもしれない……我々はそれを乗り越えなければならなかった」と述べた。「今はもう乗り越えたと思う」と述べている。

3月8日

Chamie-Quinteroらのプレプリントによると、ペルーでイベルメクチンの大量投与により過剰死亡が14倍に減少した可能性が高く、その後イベルメクチンの政策を撤回したところ13倍に増加したことが示唆されている365,366。

3月8日、MedPage Todayに掲載された記事では、疫学に関する論文のケースで、Facebookの第三者によるファクトチェッカーを批判し、ファクトチェッカーは「メガフォロワー数の多いTwitterの学者に偏っている」と述べている。「彼らはほとんどが似たような世界観を持っていて、その世界観をTwitterで宣伝している」と述べている。また、別のケースでは、レビューアが「ファクトチェッカー」に選ばれる前に、すでに論文に対する批判をツイートしていたこともある。批判的な意見を消し去るために、Twitterの有名人から批判を集めているのである。高校生の徒党を組んでいるような感じだ。アカデミーの精神に反するものであり、このプロセスは容認できるものではなく、公正なものでもない」367。

3月9日

Scheimらのプレプリントが、López-Medinaらによる最近の臨床試験(NCT04405843)には、38人の患者のイベルメクチンをプラセボ用量に置き換える表示ミスに加え、盲検化の失敗や対照群の患者が市販のイベルメクチンを自己投与していた可能性があるなど、いくつかのプロトコル違反があったと非難した342,368。

3月9日、Pott-Juniorらによる32人の患者を対象とした小規模な後期治療試験について、統計的に有意な結果が得られなかったとする査読付き報告がなされた(NCT04431466)369。

3月9日、3月5日のFDAコンシューマーアップデートに関連して、MedPage Todayの「FDA pooh-poohs ibermectin」という記事で、「FDAは、イベルメクチンをCOVID-19に使用してはならない理由を、『抗ウイルス剤ではない』『過剰摂取により『痙攣、昏睡、さらには死』を引き起こす可能性がある』などと詳述した」と言及された。

3月10日

コーリー氏による解説では、「COVID-19と闘う医師たちは、弾圧されるのではなく、自分たちの職業や政府によって支援されるべきだ」と述べられている。しかし、今日、医師たちは検閲の波にさらされている。….権威ある立場にある多くの人々が、再利用可能な治療法を頑なに拒んでいる。このような伝統的な医療行為からの逸脱は、大惨事を招く危険がある。第一線で活躍している医師がこのような医薬品を認知させ、使おうとすると、彼らは黙殺されてしまう。実際に『科学に従う』とは、実務家の意見に耳を傾け、臨床研究の全体性と多様性を考慮することである」371

3月11日

Bryantら(Lawrieと共同)のプレプリントには、厳密なコクランの手法を用いて行われたシステマティックレビューとメタアナリシスが発表された372。13試験のメタ解析では、死亡率が68%減少したことが示された(RR 0.32,95%CI 0.14-0.72,n=1,892,低~中程度の確実性のエビデンス)。確信度の低いエビデンスでは、イベルメクチンの予防投与により感染症が86%減少した(95%CI 79~91)。また、確実性の低いエビデンスでは、重度の疾患への悪化が減少し、様々な指標で「改善」が示されたが、機械的換気の必要性は減少しなかった。著者らは、入手可能なすべてのエビデンスの意味合いとして、明らかな安全性と低コストであることから、「イベルメクチンは、世界的なSARS-CoV-2パンデミックに影響を与える可能性があります」と述べている。イベルメクチンは安全性が懸念される実験的な新薬ではなく、WHOの「必須医薬品」であり、通常は様々な適応症で使用される。現在進行中のパンデミックの中で、より多くの医療専門家がこの薬を入手して、COVID-19に対して使用することが有用であるかもしれません」。

3月11日

イベルメクチンの発見者である大村智氏は、イベルメクチンは特別な承認を必要とせず、直ちにCOVID-19に使用すべきであると述べた。373,374 大村氏によると、イベルメクチンは、ウイルスの複製と炎症の両方を抑制し、さらに免疫系を活性化するとのことである。

3月12日

Royらによる早期治療のレトロスペクティブなデータベース分析に関するプレプリントが発表された。軽症の患者56名を対象に、亜鉛とビタミンC、Dを投与し、プラセボ、イベルメクチンとドキシサイクリン、アジスロマイシン、ヒドロキシクロロキンを比較したが、統計的に有意な差は認められなかった375,376。

3月12日、CovidAnalysisグループは、既存の5つのメタアナリシスにおける死亡率の結果の比較を発表した。Koryらは72%の減少(RR 0.28,95%CI 0.19-0.45)Hillらは75%の減少(RR 0.25,95%CI 0. 12-0.52)Bryantらは68%の減少(RR 0.32,95%CI 0.14-0.72)Lawrieらは83%の減少(RR 0.17,95%CI 0.08-0.35)CovidAnalysisグループの分析では75%の減少(RR 0.25,95%CI 0.15-0.44)としている。

3月12日、Nardelliらの論説では、イベルメクチンの死亡率への影響に関する無作為化臨床試験のメタ分析結果が発表された。377 メタ分析では、Mantel-Haenszel検定と固定効果モデルが用いられ、6カ国で実施された7つのRCTの1,323人の入院患者が対象となった。対象となったのは、バングラデシュのAhmedらによる早期治療試験と、エジプトのElgazzarら、イラクのHashimら、バングラデシュのMahmudら、イランのNiaeeら、トルコのOkumusら、インドのKirtiらによる後期治療試験であった。イベルメクチン12~24mgを1~5日間投与した患者の死亡率は、対照群の9%に対して2%であった(OR 0.19,95%CI 0.10~0.34,p<0.01)。著者らは、「イベルメクチンは、ヒドロキシクロロキンとは逆の経路をたどった。ヒドロキシクロロキンの使用は、当初は世界中の医療機関で支持されていたが、その後、RECOVERY TrialをはじめとするいくつかのRCTで効果がないことが証明された。一方、イベルメクチンは、これまでほとんど顧みられず、一部の国でしか使用されなかったが、科学界では、イベルメクチンの使用を支持する無作為化エビデンスが徐々に構築されつつある。しかし、第1波で大きな被害を受けた後、医師はより「懐疑的」になり、COVID-19の患者に再利用薬を使用する傾向が弱くなっている。あまりにも長い間、狼を叫んでいたために、イベルメクチンの使用が世界中に広がらないのかもしれない。現代医学は鉄壁のエビデンスがないと成り立たないが、緊急時には、Efficacyの強力な検証がまだ不足していても、大きな副作用のない安価な薬の使用は合理的であるかもしれない。質の高い大規模なRCTが不足しているが、報告されている試験の結果はすべて同じ方向を向いており、見過ごすことはできない」としている。

3月15日

LawrieはTrialSite Newsのインタビューで、Hillらのメタアナリシスにおいて、分析と結論の間にミスマッチがあることに気づいたと述べている。Lawrie氏によると、彼女がHill氏にミスマッチの説明を求めて連絡したところ、Hill氏はメタ分析の結論は彼自身のものではなく、研究スポンサーであるUnitaidによって変更されたものだと答えたそうだ378,262 Lawrie氏はまた、自分のグループのメタ分析をコクランや雑誌に掲載させようとした際の困難についても説明している。トライアルサイトニュースは、治療法の採用に関して「ここには何の緊急性もないようだ」とコメントしている。

3月16日

FLCCCは、Frontiers of Pharmacologyでリジェクトされた論文がAmerican Journal of Therapeuticsに受理されたことをツイッターで発表した379。

3月16日、英国のオンラインテレビチャンネル「Reform TV」は、著名な欧州排斥派であるナイジェル・ファラージの「Reform UK」が立ち上げたもので、「人々の生活を衰退させる」「最も強硬な法律」の制定からちょうど1年が経過したと述べ、この進行を防ぐことはできなかったのかと問いかけている380,381。Reform UKの副リーダーであるMDのDavid Bull氏は、イベルメクチンをペニシリンやアスピリンと比較し、大量に配布した後に過剰死亡が減少し 2020年12月に新大統領が配布を制限した後に過剰死亡が増加することを示唆するChamie-Quintero氏らによるペルーでの最近の研究やデータを説明し、インタビュアーはこれを「並外れた偶然」と表現し、なぜ英国ではイベルメクチンに関する議論がほとんど行われていないのかと問いかけた365。ジャーナリストのDavid Roseは、国際的な経験(インド、フランスの介護施設など)や、英国の科学者HillとLawrieによる2つの「印象的な」メタアナリシスについて述べた。Rose氏は、Merck & Co/MSD社がイベルメクチンに否定的な見解を示していることについて、Merck社が開発中の新薬に関する経済的なインセンティブに言及し、イベルメクチンに関しては「大手製薬会社はこの件に関しては後ろに下がらなければならないでしょう」と述べた。Lawrie氏は、予防と治療において一貫して効果を示している14のRCTについて言及した。彼女は、政府は2020年に海外の同僚からイベルメクチンについて知らされていたと考えているが、「何らかの理由で優先順位がつけられていません……先進国は製薬業界の影響を強く受けているようです」と付け加え、ほとんどの研究はイベルメクチンに慣れ親しんだ中低所得国で行われている。彼女は、ヨーロッパの小国で関心が高いのは、「ワクチンの最後の砦」であったり、ワクチンを購入できないためではないかと考えている。途上国では、RCTだけでなく 2020年5月以降に蓄積されたケーススタディや臨床経験に頼っていると述べた。Lawrie氏は、イベルメクチンの臨床試験で無作為にプラセボ群に振り分けることはすでに倫理的に問題があるとしながらも、さらなる研究をせずにイベルメクチンをすぐに展開することには何の障害もないと述べた。オリエントさんによれば、早期に展開すれば、何百人、何千人もの英国市民の命を救うことができたとのことである。

3月16日、オリエント氏は、米国のパンデミック対策はあらゆるレベルで失敗しており、予防可能な10万人以上の米国人の死を招いた可能性が高いと書いている。「COVID-19に対する悲惨な世界的対応は、準備不足、利益相反、高度に政治化された『科学』、オープンな議論の抑制、インフォームド・コンセントの基本原則の無視、そして対応の最も重要な柱と思われる早期治療の故意の無視に悩まされています」と結論づけている。「疾病の発生率や死亡率、対策の安全性や有効性に関するデータが不正確であったり、歪んでいたり、存在しなかったりすることで、リスクとベネフィットの評価が致命的に損なわれています」382,383

3月17日

Jittamalaらによる体重15kg未満の小児へのイベルメクチン使用に関するシステマティックレビューおよび個別患者データメタアナリシスでは、1980年1月から 2019年10月までの既存の限られたデータから、体重15kg未満の小児へのイベルメクチン経口投与は安全であると結論付けられた14,384全体では、合計1.4%(15/1,088)の小児が18件の有害事象を経験したが、そのすべてが軽度で自己限定的であった。重篤な有害事象の報告はなかった。

3月17日、ブラジルの医学博士Adler Menezesのインタビューで、12,000人の従業員を抱える工場でのイベルメクチンの予防投与実験が紹介された385。その後、もう一方のシフトの労働者にもイベルメクチンが投与され、同じ結果となった。

3月18日

米国感染症学会(IDSA)は、エビデンスの確実性が非常に低いとして、重症のCOVID-19の入院患者およびCOVID-19の外来患者に対して、臨床試験以外でイベルメクチンを使用することを条件付きで推奨し、「COVID-19をイベルメクチンで治療するかどうかを決定するためには、十分にデザインされ、十分な検出力を持ち、十分に実施された臨床試験が必要であることを付け加えた」としている386。

3月18日、エール大学のSantin教授は、KoryとCovidAnalysisグループに言及し、当初はこのようなEfficacyが可能だとは思わなかったが、COVID-19症候群後の数ヶ月間呼吸困難に陥っていた患者と、挿管に近い極めて重篤な患者の両方で、非常に迅速な反応を目の当たりにしたと述べている387,388,389。

3月18日、Haroldo らは 856 人の患者を対象としたレトロスペクティブな追跡調査を発表した。

3月19日

フランスの雑誌が、フランスのケアホームでの経験、Hill らのメタアナリシス、その他 いくつかの進展について書き、フランスのイベルメクチン支持者である Maudrux にインタビューを行い、「科学的研究の分析において、方法論を見ても結果を見ないというドリフトを目撃しています」 と述べた391,392。

3月19日、López-Medinaらによる研究の参加者は、イベルメクチンを投与されていることを知らされておらず、「D11AX22分子」を投与されていることしか知らされていないとする報道がなされた393。

3月21日

インドネシアのマニラ・タイムズ紙は、イベルメクチン論争について記事にした394。

3月22日

CovidAnalysisグループがCOVID-19に掲載したイベルメクチンに関するすべての研究のリストには、72件の研究が含まれており、そのうち35件は査読付きで、46件は治療群と対照群を比較した結果が掲載されていた395。46件の研究をまとめた彼らのメタ分析の2021年3月17日のバージョン47では、COVID-19に関する8件の無作為化比較試験(うち二重盲検RCT6件、単盲検RCT1件、非盲検RCT1件)で、早期治療(RCT2件)または後期治療(RCT6件)における死亡リスクが69%低いことが示された(RR 0.31, 95% CI 0.16-0.61, p=0.00032, n=1,729)396。

3,414人の患者を対象とした24件の無作為化比較試験(うち二重盲検RCT12件、一重盲検RCT2件、非盲検RCT10件)では、死亡、ウイルス除去、入院、ICU入室、回復、症状の消失、感染などの様々な測定指標で70%の改善が認められた(RR 0.30,95%CI 0.19-0.47,p<0.0001,n=3,414)。早期治療での改善率は71%(RR 0.29,95%CI 0.17-0.50,n=1,125)後期治療での改善率は55%(RR 0.45,CI 0.28-0.72,n=1,551)予防での改善率は91%(RR 0.09,CI 0.06-0.15,n=738)。

4,215人の患者を対象とした21件のピアレビュー試験(うち、観察試験11件、二重盲検RCT5件、非盲検RCT5件)では、同じ指標で75%の改善が認められた(RR 0.25,95%CI 0.16-0.40,p<0.0001,n=4,215)。早期治療の改善率は83%(RR 0.17,95%CI 0.07-0.40,n=782)後期治療の改善率は41%(RR 0.59,CI 0.38-0.90,n=1,306)予防の改善率は92%(RR 0.08,CI 0.02-0.25,n=2,127)であった。

46件の研究のようなポジティブな結果を、効果のない治療法が生み出す確率は、70兆分の1と推定された(p=0.00000000000000014)。注目すべき点は、病気の段階にかかわらず、すべての研究がポジティブな効果を示しているという異常なまでの一貫性であった。

前述のように、Bryantらは2,741人の患者を対象とした21件のRCTをレビューしていたが、そのうち13件のRCTを選択してCochrane-standard meta-analysisを行ったところ、死亡率が68%減少することが示された(RR 0.32, 95% CI 0.14-0.72, n=1,892, 低~中程度の確実性のエビデンス)372。

397 EMAは、EUにおいてイベルメクチン医薬品はCOVID-19への使用が認可されておらず、EMAはそのような使用の申請を受け取っていないと述べているが、チェコ共和国とスロバキアでは国内法の範囲内で一時的な使用が認められていることに言及している。EMAは、「イベルメクチンは、他の適応症で認可された用量では一般的に忍容性が高いが、ウイルスに有効なイベルメクチンの肺内濃度を得るためには、より高い用量が必要となり、副作用が増加する可能性がある。したがって、承認された用量よりも高い用量でイベルメクチンを使用した場合の毒性は否定できない」と述べている。EMAは、「結論を出すためには、さらにデザインされた無作為化試験が必要である」としている。

3月24日

イベルメクチンの発見者である大村智氏を含む八木澤氏らによるレビューが、日本の抗生物質学会誌に掲載された398。

議論

コミュニケーションにおける中心的な質問は、さらなる研究が必要かどうかということであった。イベルメクチンに関するFLCCCアライアンスの勧告が形成された2020年11月には、イベルメクチンを推奨する決定は、一貫した陽性であると認識されていたことが大きく影響していたと推測される。「データの中に「シグナル」を見る」ということである。この方法は、「臨床経験」や「直感」への依存とも言える。

CovidAnalysisグループの10月26日(n=21)12月29日(n=28)1月26日(n=35)2月27日(n=42)3月17日(n=46)の5つのメタアナリシスを比較すると、399件の臨床指標の改善度が算出されており、効果のない治療法による陽性の割合が同等以上である確率は、予防(曝露前/曝露後、または合計)の改善度が98%/87%(p=0.063/0.25)であった。 0.063/0.25),91%/90%(p=0.0078/0.25),90%(p=0.00098),89%(p=0.00049),89%(p=0.00049)であった。早期治療では、91%(p=0.13)87%(p=0.016)84%(p=0.00098)83%(p=0.00012)79%(p=0.000015)の改善が認められた。後期治療では、60%(p=0.00024)48%(p=0.00012)39%(p=0.000031)51%(p=0.0000038)52%(p=0.0000019)の改善が見られた。全体では、75%(p=0.00000048)、78%(p=0.00000037)、74%(p=0.0000000029)、75%(p=0.00000023)、72%(p=0.000000014)の改善が見られた。2021年には、メタアナリシスに研究を追加したことによる推定Efficacyの変動は、臨床的に意味があるとは言えないほど小さかったようである。したがって、研究が増えても、臨床的に関連する追加情報はほとんど得られず、治療に対する議論は、すべての既存データの信頼性が低いと想定されることにのみ基づいてた。

再利用医薬品という考え方が受け入れられなかった主な要因の一つは 2020年初頭に起きたサージスフィア・スキャンダルとヒドロキシクロロキンに関する広範な論争であり、特に研究を重視していると思われる先進国では、政治家、政府行政関係者、一般市民の間で研究に対する不信感が一般化したことにあると考えられる。この不信感は、社会的に様々な操作を行うための新たな道を開くことになるかもしれない。

この不信感は、例えば、ソーシャルメディアや動画配信プラットフォームが、イベルメクチンの研究グループやその成果を含む多くの対象者やグループを、その学術的価値のレベルにかかわらず、積極的に、しかし一貫性がなく、無差別に検閲することにもつながったと考えられる。これらの行為は、権威主義国における検閲行為と類似していると思われた。主流メディアは、科学的知識はNIHやWHOから研究者に流れてくるものであり、その逆ではないという、科学のプロセスに対する逆転した理解を持っているように見えた。従来質が高いとされてきた一般紙(例えばThe New York Times, Associated Press, The Guardian)はNIHのガイドラインを守っていない研究者を実質的に非難していたが、金融系の新聞(Wall Street Journal, Financial Times)は、医学研究やイベルメクチンに関して、より現実的な見方をしていたようである。オープンな百科事典であるウィキペディアでは、イベルメクチンに関する否定的な研究についてのみ言及し、COVID-19の誤報の一つとして挙げ、「イベルメクチンがCOVID-19の『奇跡の治療薬』であるという物語は、ヒドロキシクロロキンという薬にまつわる同様の陰謀論の『転移』版であり、不特定多数の権力者が自分たちの悪意ある目的のために薬の有効性に関するニュースを抑えていると考えられている」というコメンテーターの言葉まで引用している400,401,402。

ウォール・ストリート・ジャーナル紙がイベルメクチン事件のかなり初期に指摘したように、医学界の大多数はほぼ絶対的な確実性を求めているようで、その結果、健康面でも経済面でも「用心しすぎて患者を殺す」ことになってしまった172。このアプローチは、非常に理論的な健康リスクのみを考慮に入れているようで、何も行動しないことによる非常に高い可能性のある社会的損失だけでなく、不確実性の下で行動を起こすことによる健康上の利益も無視している。このように、このプロセスは、比較的単純なリスク・ベネフィット分析の失敗のように見えた。

イベルメクチンの採用に反対する医学的な議論は、通常、抗ウイルス効果に必要な(Calyらの試験管内試験研究19で示された)血漿および肺組織の濃度が達成できない可能性が高いという仮説に基づいていた。また、ホスト指向性や大量投与による毒性を想定した議論もあった。

この時期、治療研究への関心はやや薄れていたようで、予防接種はほとんど利用できず、ロックダウンは経済的に有害であるにもかかわらず、裕福な社会では予防接種やロックダウンに重点が置かれてた。これらの国々は、安価な選択肢を無視して、高価でスペクトルの狭いワクチン接種や新薬をベースにした戦略を追求しているように見えたが、発展途上国では、安価でスペクトルの広い抗ウイルス剤が重視されていた。途上国の臨床医がイベルメクチンに慣れ親しみ、容易に入手できるようになったことが要因の一つと考えられるが、先進国ではほとんど処方されなかった。また、先進国が発展途上国で行われているイベルメクチンの研究を無視したのは、馴染みのある組織や自国以外で生まれたアイデアに対する偏見やバイアスが影響しているのかもしれない。

新薬やワクチンの開発に対する政府の資金援助の費用対効果は重要な問題である。米国政府はMK-7110の6万~10万回投与に3億5600万米ドルを投資しており、単価は5933米ドル~3560米ドルを示し、Efficacyの初期結果はイベルメクチンと同じかやや小さいことを示しているという。アフリカのオンコセルカ症の大量治療に関する2015年の記事では、Merck & Co/MSD社がイベルメクチンを1回あたり1.51米ドルで提供したと記載されており、イベルメクチンとMK-7110の価格には2300~3900倍の差があることが示されている404,210 この例では、少なくとも同程度のエビデンスで同様のEfficacyが証明されており、単価が一桁台の既存薬を使用する選択肢に対して、単価が数千ドルの実験的な製品に投資するという点で、米国政府の資金配分は不合理であると考えられる。

意思決定の基準としてどのような方法が適切か、何をもってエビデンスとするか、何をもって倫理とするかなど、基本的な部分で意見が分かれた。より広い視野で見ると、この時期に理解され適用されていたエビデンスに基づく医療のパラダイムの適切性と有用性は疑問視されていた。米国や欧州の政府機関は、イベルメクチン関連のデータのほとんどを、十分な証拠がないという理由で、拒否または無視していたようである。特に米国では、米国食品医薬品局(FDA)によるレムデシビルの緊急使用許可には適用されず、イベルメクチンを含む他の薬剤には厳格に適用されるなど、パラダイムの適用に矛盾が見られた。また,有意に効果のある治療法とプラセボを比較するという厳格な要求は,対照群の患者の高い死亡率を考慮すると,倫理的に問題があると考えられる。これらのことから、現在のエビデンスに基づく医療の理解と適用よりも優れた新しい方法論が必要であることは明らかである。

利益相反に関しては、米国食品医薬品局(FDA)が、進行中の試験の初期結果が発表される前で、かつレムデシビルがいかなる適応症にも承認されていない治験薬であるにもかかわらず、5月1日に重症患者へのレムデシビルの使用に関する緊急使用許可(EUA)を発行した。5月22日に発表された1,063名の患者を対象とした無作為化比較試験では、レムデシビルが回復までの期間を短縮することが示されただけであった(11日対15日 p<0.001)405 死亡率に明らかな差はなく(8%対11.6%、p=0.059)試験の途中でエンドポイントが変更されたことは疑問視された406 最終結果は10月8日に発表された。8月28日 EUAは「もはや重篤な疾患を必要としない」と延長された。

WHOが主導した2,000人規模のRECOVERY試験の結果を受けて、コルチコステロイドの採用は比較的速やかに行われた。また、米国でのレムデシビルの緊急使用許可は、初期の相反するエビデンスに基づいて迅速に行われた。COVID-19に対するイベルメクチンのEfficacyに関する20の無作為化臨床試験結果が2021年2月に得られた。これらの試験は主に米国およびEU以外で実施され、米国およびEUでの緊急使用認可には至りなかった。

米国FDAの文書「Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities – Guidance for Industry and Other Stakeholders」の「1.発行の基準」のサブセクション「d.代替品がないこと」には、「FDAがEUAを発行するためには、病気や状態の診断、予防、治療のために、候補製品に代わる適切で承認された利用可能な代替品がないことが必要である。承認された代替品が、緊急の必要性を満たすのに十分な量ではない場合、代替品の候補は「入手不可能」とみなされる可能性がある。代替品の候補は、例えば、特別な状況や集団(子供、免疫不全者、薬物アレルギーを持つ人など)に対する禁忌データがある場合、承認された製品の剤形が特別な集団への使用に不適切な場合(例えば、錠剤を飲み込めない人のための錠剤)または薬剤が承認された代替品や入手可能な代替品に対して耐性があるか、その可能性がある場合には、「不適切」とみなされる可能性がある。

したがって、外来治療やCOVID-19の予防のためのイベルメクチンのような再利用された医薬品の認可が、開発中の新しい医薬品の緊急使用認可を妨げることになったと考えられる。予防薬の場合、このような認可はワクチンにも影響を与えたかもしれない。このように、再利用された医薬品の認可には、経済的な利益相反が存在すると考えられる。

社会全体の正味の効用を考えれば,製薬企業の投資だけを一方的に支援しても,他の産業や国民への害を相殺することはできないであろう。そのため、社会には、現在の状況を引き起こした製薬企業や政府の金銭的インセンティブ構造を廃止し、将来的に同じような結果を招かないようにするという強い動機がある。

予防におけるイベルメクチンの推定Efficacyが約90%であることや、推定Efficacyが約80%の早期外来治療という選択肢があることを考えると、イベルメクチンの早期導入は、EU諸国や米国の多くの国で第一波後のCOVID-19感染の大部分を防ぐことができたかもしれない。

しかし、行政上の問題、エビデンスに基づく医療のパラダイムに関連した一貫性のないエビデンス要求、さらには特許性のある開発中の商用製品との利益相反の可能性により 2020年の最終四半期と2021年の第1四半期に外来でのイベルメクチン早期治療を導入することができなかった。このような対応の遅れは、被害を受けた社会において、不必要な死やDfficult-to-repaired(修復困難な)の経済的・健康的影響をもたらしたと考えられる。

米国の医療訴訟文化が生み出した行動パターンが、訴訟の少ない国にも波及し、極端な慎重さや不作為を好む精神的なパラダイムが形成され、結果的に停滞を招いたのではないかと考えられる。パラダイムの特徴の一つは、関係者がパラダイムを超越することができず、また、それが多くの選択肢の中の一つのパラダイムに過ぎず、ある状況ではより最適な選択肢もあることに気づくことができないことである。

おわりに

意思決定の根拠としてどのような方法が適切であるか、何をもって「十分な証拠」とするか、何をもって「倫理的」とするかなどの基本的な問題について、研究者、臨床医、政府機関、営利団体などの間で見解が大きく対立した時代であった。また、歴史的に見ても、社会が機能不全に陥り、適切なコミュニケーションや組織化ができず、資源の配分を誤ったり、初歩的な倫理観に反する判断をしたりして、状況にそぐわない精神的なパラダイムの遵守を主張して合理化を図ったことが、時系列で描かれている。以上のように、特に米国と欧州連合におけるパンデミック対応は、非常に不十分なものであったと考えられる。これらのプロセスの詳細については、さらなる研究が必要である。

謝辞:文法チェックをしていただいたSimon Barber氏に感謝する。

資金提供 なし。

利害の衝突 利益相反:なし

倫理的承認。該当なし