A Systematic Review of the Protective Effect of Prior SARS-CoV-2 Infection on Repeat Infection
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.27.21262741v1.full-text
NK Shrestha, JD Klausner
www.wired.com/story/the-first-repeat-covid-19-infection-case-isnt-all-bad-news/
概要
はじめに SARS-CoV-2に過去に感染した人がSARS-CoV-2に再感染するリスクを推定するための研究を系統的にレビューした。
方法
このシステマティックレビューでは，2021年8月18日までにPubMedおよびプレプリントサーバーであるMedRxivで科学論文を検索した。適格な研究は2021年8月18日に検索された。PubMedでの検索用語は以下の通りである：((“Cohort Studies”[Majr]) AND (“COVID-19″[Mesh] OR “SARS-CoV-2″[Mesh])) OR “Reinfection”[Majr]) OR “Reinfection”[Mesh]. MedRxivでは以下の検索語を使用した：”Cohort Studies” AND “COVID-19” OR “SARS-CoV-2” AND “Reinfection”。検索語は，該当する研究のあらゆる可能性を網羅するように幅広く設定した。発表日には制限を設けなかった。過去に感染したことのある人のSARS-CoV-2再感染のリスクを推定したコホートを記述していない研究は除外した。ワクチン接種を受けた参加者を対象とした研究は、除外されているか、またはワクチン接種を受けていない人のサブグループに限定されていた。適切な対照群を持つ関連研究を特定するため、システマティック分析に含めるべき研究の基準を以下のように作成した。(1）ベースラインでのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査、（2）陰性の比較群、（3）縦断的な追跡調査、（4）ヒトの参加者のコホート、すなわちケースレポートやケースシリーズではないこと、（5）PCRによって結果が決定されていること。レビューはPRISMAガイドラインに沿って行われた。PRISMAガイドラインに沿って，選択バイアス，情報バイアス，分析バイアスを評価した。
結果
1,392件の報告を確認した。そのうち，10件の研究がシステマティックレビューの対象となった。再感染に対する加重平均リスク低減率は 90.4%で，標準偏差は 7.7%であった。SARS-CoV-2の再感染に対する防御効果は，最長で10カ月間認められた。研究には、情報、選択、および分析のバイアスの可能性があった。
結論
SARS-CoV-2の先行感染による再感染の予防効果は高く，ワクチン接種による予防効果と同様であった。防御効果の持続期間や、異なるSARS-CoV-2変異株の影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
はじめに
新型コロナウイルス019（COVID-19）の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、感染力が高く、現在も大きな罹患率と死亡率を引き起こしている（Dong er al)。 SARS-CoV-2感染症に対する安全性の高い有効なワクチンが開発される前に、科学者たちは、COVID-19の罹患歴がSARS-CoV-2の再感染のリスク低下と関連していることを報告していた（Addetia et al 2020）。ウイルス誘導性免疫は多くの感染症で説明されており、感受性集団の疲弊に伴うパンデミック拡大の減少の原因となっている（Rouse & Sehrawat, 2010）。しかし、SARS-CoV-2sに誘導された免疫の防御効果の持続期間と程度については、あまり研究されていない。
先行する疫学研究では、SARS-CoV-2抗体陽性の人は、再感染に対して保護されることがわかっている（Abu-Raddad et al 2021、Harvey et al 2021、Jeffery-Smith et al 2021）。さらに、SARS-CoV-2感染歴があり、検出可能な抗体を持たない人でも、SARS-CoV-2ナイーブな人に比べて再感染のリスクが80%低いことが報告されている（Breathnach et al 2021）。SARS-CoV-2感染歴のある約1万人の検査結果を分析したあるレトロスペクティブ研究では、SARS-CoV-2に再感染したのはわずか0.7%だった（Qureshi et al 2021）。
その他の研究でも、COVID-19の感染歴がある人の感染リスク、罹患率、死亡率の低下が報告されている。オーストリアで実施された研究では、SARS-CoV-2の再感染による入院と死亡の頻度は、それぞれ14,840人中5人（0.03%)14,840人中1人（0.01%）であった（Pilz er al)。
COVID-19の罹患歴は、SARS-CoV-2のワクチン接種と同様に再感染を防ぐことができるかもしれない。日常的に検査を受けている検査員の再感染の頻度を調査した研究では、COVID-19の接種歴がある者とSARS-CoV-2感染のワクチンを接種した者との間で、SARS-CoV-2感染率に差はなかった（Kojima er al)。 また、Thompsonらは、過去に感染したことのある人のSARS-CoV-2再感染リスクの低下は、ワクチン接種を受けた人のSARS-CoV-2感染に対する相対的なリスク低下と同程度であると報告している（Thompson et al 2021）。クリーブランド・クリニックの従業員を対象に実施された縦断的研究では、COVID-19の既往がある人において、ワクチン接種とSARS-CoV-2感染のリスク低下との関連性は認められなかった（Shrestha er al 2021）。
安全で効果的なワクチンが利用できるようになったにもかかわらず、SARS-CoV-2感染率は、特に免疫を持たない人の間で再び増加している（Christie er al 2021）。我々は、SARS-CoV-2に対するワクチンも接種していない人の中で、過去の感染による防御効果を明らかにすることを目的とした。公表されている縦断的研究を系統的にレビューし、SARS-CoV-2に過去に感染した人がSARS-CoV-2に再感染するリスクを推定した。
方法
このシステマティックレビューでは，2021年8月18日までにPubMedおよびプレプリントサーバーのMedRxivで科学論文を検索した。適格な研究は2021年8月18日に検索された。PubMedでの検索用語は以下の通りである：((“Cohort Studies”[Majr]) AND (“COVID-19″[Mesh] OR “SARS-CoV-2″[Mesh])) OR “Reinfection”[Majr]) OR “Reinfection”[Mesh]. MedRxivでは以下の検索語を使用した：”Cohort Studies” AND “COVID-19” OR “SARS-CoV-2” AND “Reinfection”。検索語は，該当する研究のあらゆる可能性を網羅するように幅広く設定した。
発表日には制限を設けなかった。過去に感染したことのある人のSARS-CoV-2再感染のリスクを推定したコホートを記述していない研究は除外した。ワクチン接種を受けた参加者を対象とした研究は、除外されているか、またはワクチン接種を受けていない人のサブグループに限定されていた。
適切な対照群を持つ関連研究を特定するため、システマティック分析に含めるべき研究の基準を以下のように作成した。(1）ベースラインでのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査、（2）陰性の比較群、（3）縦断的な追跡調査、（4）ヒトの参加者のコホート、すなわちケースレポートやケースシリーズではないこと、（5）PCRによって結果が決定されていること。
レビューは，PRISMAガイドライン（Page er al 2021）に従って実施した。2人の査読者がレビュー対象の研究を特定した。1人の査読者が各報告書からデータを収集し、もう1人の査読者が独立してチェックを行った。要旨を確認し、適格でない研究は含まれなかった。選択した報告書をレビューし、以下の情報を抽出した。著者、発表年、研究コホート、再感染リスク、追跡調査期間（人）がある場合はそれを抽出した。PRISMA ガイドラインに従い，選択バイアス，情報バイアス，分析バイアスの評価を行った。レビューした研究の異質性のため、感度分析とメタ分析は試みなかった。アウトカムのある研究は表にまとめた。
この研究に対する資金提供はなかった。
結果
1,392件の報告を確認した（図）。これらの報告のうち、6つの異なる国から10の研究が上記の基準を満たしていた。10件の研究の総人口は9,930,470人で、観察期間の中央値は1カ月から10.3カ月であった。
システマティックレビューのPRISMAフロー図
原文参照
その結果、SARS-CoV-2再感染の相対的なリスク低下率は、過去に感染していない人に比べて80.5～100%であった（表）。加重平均の再感染リスク低減率は90.4%で、標準偏差は7.7%であった。
表 COVID-19の先行感染が再感染のリスクを低減することを示す20218月8日までの研究
Goldbergら、Hansenら、Pilzら、Vitaleらが行った研究は、国のデータベースからまとめたコホートであり、SARS-CoV-2検査を受けることができ、登録されている人に選択バイアスがかかっていた可能性がある（Goldberg et al 2021、Hansen et al 2021、Pilz et al 2021、Vitale et al 2021）。Hallらが行った研究では、30,625人の参加者のコホートを追跡した（Hall et al 2021）。彼らの研究では、51人の参加者が辞退し、4,913人の参加者がSARS-CoV-2検査のリンクデータを持っていなかったために除外された。このことが、彼らの研究をフォローアップ検査を受けていない人々に対して偏らせた可能性があり、すなわち情報バイアスと分析バイアスである。Letiziaらが行った研究では、米国海兵隊で基礎訓練を受けている若くて健康な成人を対象としており、そのような環境下での個人の居住環境や相互作用は、平均的な人口には容易に外挿できないだろう（Letizia et al 2021）。Rennertらが行った研究では、平均的な人口よりも若くて健康的な大学生を対象にしている（Rennert & McMahan, 2021）。シュレスタらの研究では、若くて比較的健康な人を対象としており、ワクチンが入手できるようになった後に行われた研究であるため、ワクチンを接種しないと決めた人の参加率に差があり、選択バイアスがかかっている可能性もある（Shrestha er al)。
Hallら、Rennertら、Sheehanらの研究では、ワクチンが入手可能になった時期まで追跡調査が行われており、ワクチン接種がコントロールされていないため、以前に感染していなかったグループの一部の被験者がワクチンを接種したことで、情報バイアスが生じ、効果量が過小評価または過大評価された可能性がある（Hall et al 2021、Rennert & McMahan、2021、Sheehan et al 2021）。
考察
我々は、SARS-CoV-2の再感染に関する発表された縦断的研究を、PCRで確認された初感染と再感染で系統的にレビューした。その結果、再感染に対する加重平均リスク低減率は90.4%であった。保護効果は10カ月まで認められた。COVID-19の接種歴がある人は、SARS-CoV-2に対するワクチン接種を受けた人と比較して、同等かつ持続的な保護レベルを有していた（Kojima er al 2021、Stephens & McElrath 2020）。
我々のシステマティックレビューでは、SARS-CoV-2の再感染に対する保護は、初感染から最大10カ月で観察された。感染後の自然保護がどのくらい続くのかは不明である。生物学的研究では、免疫活性細胞や抗体産生細胞のリザーバーが最大10カ月以上にわたって持続することがわかっている（Cohen er al)。
この研究は、6つの異なる国で行われた。研究は、全国平均よりも若い参加者（Letizia et al 2021、Rennert & McMahan、2021）から、全国平均よりも高い年齢の参加者（Vitale et al 2021）まで多岐にわたっている。また、全国レベルで参加者を追跡した研究（Goldberg et al 2021、Hansen et al 2021、Pilz et al 2021）もあれば、より綿密にコホートを追跡した研究（Letizia et al 2021、Rennert & McMahan、2021）もあった。研究の方法は異なるものの、レビューされたすべての研究で、SARS-CoV-2に過去に感染した人の再感染のリスクが低いことが一貫して示されている。
米国疾病予防管理センター（CDC）がケンタッキー州で実施したCOVID-19感染歴のある人を対象とした最近の調査では、ワクチンを接種することで感染歴のある人の保護が強化されることがわかった（Cavanaugh er al)。 CDCの調査では、感染後にワクチンを接種しなかった場合、SARS-CoV-2の再感染の確率が上昇していたが、再感染の絶対的なリスク上昇は非常に低いものであった。この研究は、症例と対照者のリスク行動が異なるため、偏った結果になっている可能性がある。本研究では、症例と対照群で異なることが予想されるパンデミック予防策（マスキングと社会的距離を置くこと）の遵守をコントロールしていなかった。
本研究にはいくつかの限界があった。本研究では、感染と再感染がPCRで確認された研究に限定した。しかし、SARS-CoV-2抗体の状態を感染の指標として用いた他の複数の研究では、同様の結果が得られている（Abu-Raddad et al 2021、Harvey et al 2021、A Leidi et al 2021、A. Leidi et al 2021）。今回のシステマティックレビューでは、プレプリントサーバーであるMedRxivに掲載されたいくつかの研究を利用した。MedRxivは、COVID-19のパンデミックの際に、同僚に情報を迅速に伝えることができたので役に立ちましたが、このサイトでアクセスした研究は査読されなかった。さらに、これらの研究の多くは、感染歴のある人にSARS-CoV-2のワクチン接種が可能になる前の環境で行われたため、再現性がない。
今回のレビューに含まれている研究の多くは、パンデミックの初期にSARS-CoV-2に感染した人を対象にしたもので、その頃はSARS-CoV-2のオリジナルの野生型株に感染していた可能性が高く、変異株株が発生する前だった。そのため、オリジナルの感染型とは異なる変異株にさらされている現在の状況では、我々の発見は異なる可能性がある。
しかし、イギリスで実施された研究の最近のプレプリントによると、デルタ型SARS-CoV-2がほぼ独占的に伝播していた時期に感染した人の中で、BNT162b2とChAd0×1の完全なワクチン接種を受けた人は、以前に感染した人（73%）と同程度の防御レベル（それぞれ82%と67%）であったことがわかった（Pouwels; et al, 2021）。さらに、イスラエルで実施された最近のレトロスペクティブコホート研究では、BNT162b2ワクチンを接種したSARS-CoV-2ナイーブな人とCOVID-19から回復した人との間で、SARS-CoV-2の感染またはデルタ変異株への再感染の割合を比較したところ、ワクチンを接種したがSARS-CoV-2ナイーブな人は、COVID-19から回復した人と比較して、デルタ変異株への感染リスクが高まることがわかった（Gazit er al)。 この関連性は、最初のイベントの発生時期に合わせた2つのモデル（13.1倍のリスク増加)または最初のイベントの発生時期に合わせないモデル（6.0倍のリスク増加）において、統計的に有意であった。
示唆に富む結果
今回の結果は、COVID-19の既往がある人は、SARS-CoV-2の再感染に対して保護されることを示唆している。初感染から最大 10 カ月後に防御効果が認められているが，防御効果がどの程度持続するかは不明である．デルタのような新しい流通変異株が繰り返し登場することを考えると、ある変異株に過去に感染し、異なる変異株にさらされた場合の防御効果は不確かである。しかし、デルタ変異株の感染期間中に行われた最近の研究は有望である。
結論
SARS-CoV-2に過去に感染したことで、SARS-CoV-2に繰り返し感染することに対する実質的な免疫が得られるという一貫した疫学的証拠がある。SARS-CoV-2のワクチン接種と比較しても、SARS-CoV-2の先行感染は同程度の防御効果がある。特に慢性的な病状を持つ人や免疫力が低下している人などの高リスクグループにおいて、自然免疫の保護がどのくらい持続するかを明らかにするには、より長期的な追跡調査が必要である。また、疾患の重症度によって反復感染のリスクが変わるかどうかについては、さらなる研究が必要である。最後に、SARS-CoV-2のデルタ変異株のような新たな変異株に対して、どの程度の防御効果が持続するかについても、さらなる研究が必要である。