論文：COVID-19ワクチン接種後の死亡における剖検所見の系統的レビュー（2024）

A Systematic Review Of Autopsy Findings In Deaths After COVID-19 Vaccination

…publichealthpolicyjournal.com/a-systematic-review-of-autopsy-findings-in-deaths-after-covid-19-vacci

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39120477/

COVID-19ワクチン接種後の死亡例における剖検所見の系統的レビュー

• ニコラス・ハルシャー *
• ポール・E・アレクサンダー
• リチャード・アメリング
• ヘザー・ゲスリング
• ロジャー・ホジキンソン
• ウィリアム・マキス
• ハーヴェイ・A・リッシュ
• マーク・トロッツィ
• ピーター・A・マッカロー

査読済み、公衆衛生、科学

2024年11月17日

v5.2019-2024

要約

背景：COVID-19ワクチンの急速な開発と、多数の有害事象報告が相まって、全身性脂質ナノ粒子（LNP）およびmRNAの分布、スパイクタンパク質に関連する組織損傷、血栓形成傾向、免疫系の機能不全、発がん性など、傷害の可能性のあるメカニズムに対する懸念が生じている。本システマティックレビューの目的は、剖検および死後分析を用いて、COVID-19ワクチン接種と死亡との間の因果関係の可能性を調査することである。

方法：2023年5月18日までに発表された、COVID-19ワクチン接種に関連するすべての剖検および臓器限定剖検報告をPubMedとScienceDirectで検索した。COVID-19ワクチン接種を先行曝露として含むすべての剖検および臓器限定剖検研究が対象となった。当初の出版時以降、知識の水準が進歩しているため、3人の医師が各症例を独立して再調査し、COVID-19ワクチン接種が直接的な死因であるか、または死に大きく寄与したかを判定した。

結果：当初、678件の研究を特定し、その後、選択基準に照らしてスクリーニングを行った結果、325件の剖検症例と1件の臓器制限剖検症例（心臓）を含む44件の論文を組み入れた。死亡時の平均年齢は70.4歳であった。症例で最も関連が疑われた臓器系は心血管系（49%）で、次いで血液系（17%）、呼吸器系（11%）、多臓器系（7%）であった。3つ以上の臓器系が影響を受けた症例は21例であった。ワクチン接種から死亡までの期間の平均は14.3日であった。ほとんどの死亡は最後のワクチン接種から1週間以内に発生した。合計240例（73.9%）の死亡は、COVID-19ワクチン接種に直接起因する、またはワクチン接種が大きく影響したものと独自に裁定された。その主な死因には、心臓突然死（35%）、肺塞栓症（12.5%）、心筋梗塞（12%）、VITT（7.9%）、心筋炎（7.1%）、多臓器炎症性症候群（4.6%）、脳内出血（3.8%）が含まれる。

結論：このレビューで取り上げた症例に一貫して見られる、COVID-19ワクチンの既知の傷害および死亡のメカニズムと、医師による裁定による剖検確認を併せて考えると、COVID-19ワクチンと死亡との間に因果関係がある可能性が高いことが示唆される。我々の調査結果を明確にするためには、さらなる緊急調査が必要である。

キーワード

解剖、COVID-19、COVID-19ワクチン、死亡、過剰死亡率、mRNA、臓器系、SARS-CoV-2ワクチン接種、スパイクタンパク質

はじめに

2023年5月31日現在、SARS-CoV-2は世界中で推定767,364,883人を感染させ、6,938,353人の死者を出していると世界保健機関（WHO）は報告している[1]。これらの公式発表の数字は、COVID-19の診断基準として任意に高いサイクル閾値を用いたRT-定量PCR（RT-qPCR）が広く使用されているため、誇張されている可能性が高い[2]。この世界的な大惨事への直接的な対応として、各国政府は、非医薬品介入（NPIs）と新しい遺伝子ベースのワクチンプラットフォームを組み合わせたアプローチを採用し、感染者数と死亡率の抑制に努めた。SARS-CoV-2の遺伝子配列が特定されてから11か月足らずで（米国では「オペレーション・ワープスピード」イニシアティブの下で）ワクチンが投与されたが、これは長期安全性の保証が限定的な中で史上最も速いペースでのワクチン開発であった[3]。2023年5月31日現在、世界の人口のおよそ69%が少なくとも1回のCOVID-19ワクチンを接種している[1]。

使用されているCOVID-19ワクチンプラットフォームには、不活化ウイルス（シノバック – コロナワクチン）、タンパク質サブユニット（ノババックス – NVX-CoV2373）、ウイルスベクター（アストラゼネカ – ChAdOx1 nCoV-19、ジョンソン・エンド・ジョンソン – Ad26.COV2.S）、メッセンジャーRNA（ファイザー・バイオジェンテック – BNT162b2、モデルナ – mRNA-1273）などがある[4]。いずれも重篤な有害事象を引き起こす可能性のあるメカニズムを利用しており、そのほとんどは免疫反応の基礎となるスパイク糖タンパク質の制御不能な合成を伴う。循環スパイクタンパク質は、COVID-19ワクチンが有害作用を引き起こす可能性が高い有害メカニズムである[5-9,12,13]。スパイクタンパク質および/またはサブユニット/ペプチド断片は、ACE2受容体の分解とレニン-アンジオテンシン系（RAS）の不安定化を引き起こし、重篤な血栓症を引き起こす可能性がある[5]。スパイクタンパク質は血小板を活性化し、内皮細胞に損傷を与え、直接的に血栓症を促進する[6]。さらに、COVID-19ワクチンから脂質ナノ粒子（LNPs）を取り込んだ免疫系細胞は、エキソソームを介してスパイクタンパク質とマイクロRNAを全身に分布させる可能性があり、重篤な炎症を引き起こす可能性がある[6]。さらに、mRNA型COVID-19ワクチンを接種した人々では、インターフェロン調節因子（IRF）と腫瘍抑制遺伝子の不調により、長期にわたる癌の抑制が損なわれる可能性がある[6]。さらに、神経疾患、心筋炎、血小板減少症、肝疾患、免疫適応性の低下、癌の発生など、COVID-19ワクチンとさまざまな疾患との因果関係が指摘されている[6]。これらの知見は、遺伝子ワクチンによる反復的なCOVID-19ワクチン接種が、異常に高いレベルのIgG4抗体を誘発し、免疫系の調節異常につながり、自己免疫疾患、心筋炎、癌の増殖の出現の一因となる可能性があるという知見によって裏付けられている[7]。

スパイクタンパク質の神経毒性作用は、頭痛、耳鳴り、自律神経障害、小繊維神経障害などのポストコロナ症候群の原因となるか、その一因となる可能性がある[8]。ウイルスベクターCOVID-19ワクチン（アストラゼネカ、ジョンソン・エンド・ジョンソン）の投与に特有なこととして、2021年にワクチン誘発性免疫性血小板減少性血小板症候群（VITT）と呼ばれる新たな臨床症候群が確認され、ワクチン接種後に非定型的部位での血栓症と重度の血小板減少症が併発することが特徴である[10]。この生命を脅かす副作用の病態は現在不明であるが、VITTはワクチン接種後の血小板第4因子（PF4）に対する抗体が血小板の広範な活性化を引き起こすことで引き起こされるという説が提唱されている[10]。mRNAベースのワクチンはVITTを引き起こすことはまれであるが、心筋炎、すなわち心筋の炎症を引き起こすことがある[11]。COVID-19ワクチン接種後に心筋炎が発症するメカニズムは明らかになっていないが、スパイクタンパク質と自己抗原の分子模倣、mRNAに対する免疫反応、および制御不能なサイトカイン発現が原因である可能性が仮説として立てられている[11]。mRNAワクチン接種後の心筋炎と診断された青年および若年成人の場合、ワクチン接種中のコントロール群ではスパイクタンパク質が循環していないのに対し、血液中に遊離スパイクタンパク質が検出された[12]。SARS-CoV-2 Spike mRNAワクチン配列は、ワクチン接種後最大28日間、血液中で循環することが実証されている[13]。しかし、著者らは28日以降のワクチンmRNAを測定していない。これらのデータは、ワクチン接種後、未知の期間に有害事象が発生する可能性があり、Spikeタンパク質が重要な潜在的な病因的役割を果たす可能性があることを示している。

Parry らによるラットを用いたワクチン投与後のmRNAを含むLNPの全身分布の実証では、LNPは注射部位で最高濃度に達し、48時間以内に肝臓、脾臓、副腎、卵巣（雌）、骨髄（大腿骨）の順に到達したと結論づけている[14]。さらに、LNPsは脳、心臓、目、肺、腎臓、膀胱、小腸、胃、精巣（雄）、前立腺（雄）、子宮（雌）、甲状腺、脊髄、血液からも検出された[14]。この生体内分布データは、スパイクタンパク質が多くの重要な臓器系の細胞で発現している可能性を示唆しており、COVID-19ワクチンの安全性プロファイルに関して重大な懸念が生じている。特定されたワクチン症候群とその可能性のあるメカニズムを考慮すると、特に世界中で膨大な数のワクチン用量が投与されていることを踏まえると、有害事象報告の頻度は高いと予想される。

2024年5月31日までに、ワクチン有害事象報告システム（VAERS）には、COVID-19ワクチンに関連する1,640,416件の有害事象報告が含まれており、その中には37,647件の死亡、28,445件の心筋炎および心膜炎、21,741件の心臓発作、9,218件の血小板減少症の報告が含まれている[15]。もし、COVID-19ワクチン接種が、報告された死亡者数の驚くほど高い数値の決定要因であるとすれば、その影響は計り知れないものとなる可能性がある。例えば、世界市場からのすべてのCOVID-19ワクチンの完全撤退、残りのすべてのCOVID-19ワクチン接種義務とパスポートの停止、 パスポート、政府や医療機関に対する国民の信頼の喪失、これらの懸念を表明した医師や科学者に対する検閲、沈黙、迫害に関する調査や問い合わせ、そしてCOVID-19ワクチン接種の結果被害を受けた人々への補償などである。しかし、VAERSのデータのみを使用して、COVID-19ワクチン接種と死亡の直接的な関連性を立証することは、多くの制限や交絡因子があるため不可能である。

2021年、Walach et al.は、COVID-19ワクチン接種後の死亡例についてはすべて死因究明のための解剖を行うべきであると指摘した[16]。解剖は、死因を特定し、病態生理を明らかにする上で、医学において最も強力な診断ツールの1つである[17]。人体への損傷のメカニズムが妥当であり、相当数の有害事象報告があるCOVID-19ワクチンは、一部の症例では死因と因果関係がある曝露である可能性がある。本システマティックレビューの目的は、剖検を含む死後分析を用いて、COVID-19ワクチン接種と死亡との因果関係の可能性を調査することである。

方法

データソースおよび検索戦略

2023年5月18日までに発表された、COVID-19ワクチン接種に関連するすべての剖検報告および臓器限定剖検報告について系統的レビューを行った。研究選択バイアスを制限し、報告における透明性と完全性を確保するために、系統的レビューおよびメタアナリシスプロトコルの優先報告事項（PRISMA）声明[18]を利用した。以下のデータベースを使用した：PubMedおよびScienceDirect。以下のキーワードを使用した： 「COVID-19ワクチン」、「SARS-CoV-2ワクチン」、または「COVIDワクチン接種」、および「死後検査」、「剖検」である。すべての可能なキーワードの組み合わせを手動で検索した。検索は言語を限定せずに実施した。選択したすべての研究について、参考文献に含まれる関連文献をスクリーニングした。

適格基準と選択プロセス

先行曝露としてCOVID-19ワクチンが含まれる剖検または臓器限定剖検（単一臓器の肉眼および組織学的分析）の結果を含むすべての原著論文、ランダム化臨床試験、症例報告、症例シリーズが対象となった。総説、系統的レビュー、メタアナリシス、剖検または臓器限定剖検の結果が含まれない論文、ヒト以外の研究、COVID-19ワクチン接種状況が報告されていない論文は除外された。著者の結論は、バイアスを避けるために研究の対象とはしなかった。2名の著者（NHとPAM）が、検索されたすべての研究の全文を独立してスクリーニングし、対象とする適格性を評価し、不適格/重複した研究をすべて除外した。論文の対象とする適格性に関する意見の相違は、合意に達するまで議論によって解決した。

データの抽出と分析

選択された研究から、2名の著者（NHとPAM）がMicrosoft Excelに以下のデータを独立して抽出した：出版年、研究が実施された国、および入手可能な個々の症例情報（年齢、性別、COVID-19ワクチンブランド、投与されたCOVID-19ワクチン用量の累計数、最後のCOVID-19ワクチン投与から死亡までの日数、死後検査所見、および死後検査の種類）。データの不一致は、話し合いとデータの再抽出により解決した。一部のデータが欠落していることを踏まえ、利用可能なすべての情報を用いて記述統計量を算出した。推定年齢（正確な年齢は不明）と、最後のワクチン接種から死亡までの推定時間（明確な時間は不明）は、計算と図からは除外した。COVID-19ワクチンの安全性に関する知見は、当初の論文が発表された時点から進展しているため、我々は最新のレビューを行った。死亡判定および解剖学的/臨床病理学の経験を有する3人の医師専門家（RH、WM、PAM）が、 各症例の入手可能な証拠（表S1）を、人口統計学的情報、臨床的概要、ワクチン接種データ、肉眼および組織学的剖検所見を含めて、独立して評価し、COVID-19ワクチン接種が直接的な原因であるか、または記載された死亡の機序に大きく寄与しているかを判定した。医師らは、VAERSに報告されたCOVID-19ワクチン関連死の特徴および一般的な症状と、各症例の因果関係、証拠の強さ、所見の一貫性を評価し、他の潜在的な病因と比較して、各症例を裁定した。2人以上の医師が一致して症例を裁定した場合は合意に達した。Chavesによる研究[23]では、COVID-19ワクチン接種が死亡に寄与した可能性が高いことから、ワクチンとの関連性が認められた症例は心血管系および血液系関連の症例のみであった。この高確率評価は、VAERSに記録された同様の症例を評価することで裏付けられた。VAERSでは、心血管系および血液系の有害事象が重篤な有害事象報告の大部分を占めている[15]。他の症例では個々の症例情報が欠落していたため、心血管系または血液学的な結果以外の判定は限定的であった。

結果

データベース検索により、我々の選択基準を満たす可能性のある678件の研究が抽出された。562件の重複が除外された。残りの116件の論文のうち、36件が我々の指定した選択基準を満たした。さらに参考文献を分析したところ、18件の論文が追加で特定され、そのうち8件が我々の選択基準を満たした。合計で、COVID-19ワクチン接種者に対する剖検または臓器限定剖検の報告を含む44件の研究が見つかった（図1）。

図1.　系統的レビューとメタアナリシス（PRISMA）のフロー図による研究選択プロセスの詳細

表1は、合計325例の剖検例と1例の臓器限定剖検例（心臓）を含む44件の研究[19-62]をまとめたものである。平均死亡年齢は70.4歳で、女性は139人（42.6%）であった。ほとんどの対象者はファイザー/BioNTechワクチン（41%）を接種しており、次いでシノバック（37%）、アストラゼネカ（13%）、モデルナ（7%）、ジョンソン・エンド・ジョンソン（1%）、シノファーム（1%）の順であった。

表1.COVID-19ワクチン関連死の可能性を調査した剖検および臓器限定剖検研究の特徴

表1. 続き

*症例 = 剖検で調査された死亡数

**用量 = 接種されたワクチンの累積数

***期間 = 直近のワクチン接種から死亡までの期間（日数

~= 推定期間（入手可能なすべての情報を用いて推定した期間。確定した期間は示されていない）

略語：MIS = 多臓器炎症性症候群；SCD = 突然心臓死；MI = 心筋梗塞；PE = 肺塞栓症；AZ = アストラゼネカ；J&J = ジョンソン・エンド・ジョンソン；VITT = ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症；ADEM = 急性 急性散在性脳脊髄炎、SCLS = 全身性毛細血管漏出症候群、GBS = ギラン・バレー症候群、TMA = 血栓性微小血管症、VI-ARDS = ワクチン誘発性急性呼吸窮迫症候群、UIP = 通常型間質性肺炎。

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最も頻繁に影響を受けたのは心血管系（49%）で、次いで血液系（17%）、呼吸器系（11%）、多臓器系（7%）、神経系（4%）、免疫系（4%）、および消化器系（1%）であった。7%の症例では、死因は不明、非自然死（溺死、頭部外傷など）、または感染症であった（図2）。1つの臓器系が影響を受けた症例は302例、2つの臓器系が影響を受けた症例は3例、3つの臓器系が影響を受けた症例は8例、4つ以上の臓器系が影響を受けた症例は13例であった（図3）。

図2. 影響を受けた臓器系別の症例の割合

図3. 症例ごとの影響を受けた臓器系の数

表2は、報告された死因ごとの数と割合を示している。最も多い死因は「突然の心臓死」（21.2%）で、次いで「心筋梗塞」（9.5%）、「肺塞栓症」（9.5%）、「虚血性心疾患」（6.8%）、「VITT」（5.8%）、「COVID-19肺炎 （5.8%）、心筋炎/心膜炎（5.5%）、脳内出血/クモ膜下出血（2.8%）、冠動脈疾患（2.5%）、呼吸不全（2.5%）、原因不明（2.5%）であった。

表2. 報告された死亡原因の数と割合（対象症例）

表2. 続き

接種から死亡までの日数は、接種回数に関係なく、平均14.3日、中央値3日であった。1回接種後では平均7.8日、中央値3日、2回接種後では平均23.2日、中央値2日、3回接種後では平均5.7日、中央値2日であった。最後のワクチン接種から死亡までの日数の分布は右に大きく偏っており、ほとんどの死亡が最後のワクチン接種から1週間以内に発生していることを示している（図4）。

図4. 症例における最後のワクチン接種から死亡までの期間の分布

240例（73.9%）の死亡例は、3人の医師により、COVID-19ワクチン接種との関連性が極めて高いと判定された（表S1）。判定を行った医師の間では、203例（62.5%）において、COVID-19ワクチン接種が死亡の一因となったという完全な一致した意見（3人の医師全員）があった。臓器限定の剖検例1例は、ワクチン接種との関連性が高いという判定が完全な一致をもって下された。COVID-19ワクチン接種と「有意な関連性がある」と裁定された240人の死亡者のうち、大多数がシノバック製ワクチン（46.3%）を接種しており、次いでファイザー製（30.1%）、アストラゼネカ製（14.6%）、モデルナ製（7.5%）、ジョンソン・エンド・ジョンソン製（1.3%）、シノファーム製（0.8%）の順であった。死亡者の平均年齢は55. 8、ワクチン接種から死亡までの期間は、接種回数に関係なく平均11.3日、中央値3日であった。主な死因は、心臓突然死（35%）、肺塞栓症（12.5%）、心筋梗塞（12%）、VITT（7.9%）、心筋炎（7.1%）、多臓器炎症性症候群（4.6%）、脳内出血（3.8%）などであった。

考察

COVID-19ワクチン接種に関連するすべての公表された剖検報告書について、独立した裁定により、死亡の73.9%が致死的なCOVID-19ワクチン接種後障害症候群に起因することがわかった（表S1）。 心血管系が死因として最も多く関与しており、次いで血液系、呼吸器系、多臓器系、神経系、免疫系、消化器系（図2）であり、21例では3つ以上の臓器系が影響を受けていた（図3）。突然死、心筋梗塞、心筋炎、心膜炎、肺塞栓症、VITT、脳内出血、多臓器不全、呼吸不全、サイトカインストームが、大多数の症例で報告された死因であった（表2）。死亡の大多数は、ワクチン接種から1週間以内に発生している（図4）。これらの結果は、既知のCOVID-19ワクチン誘発症候群を裏付けるものであり、COVID-19ワクチン接種と、心血管系および血液系が優位を占める多臓器系が関与する死亡との間に、有意な時間的関連があることを示している。 疫学的観点から因果関係の基準を満たしており、生物学的妥当性、時間的関連性、内的妥当性および外的妥当性、首尾一貫性、類似性、再現性など、COVID-19ワクチン接種後の死亡に関する症例報告の積み重ねと、ワクチン接種者の死亡率に関する集団ベースの研究を組み合わせた。

我々の調査結果は、COVID-19ワクチンの有害事象とそのメカニズムに関する懸念を強めるものである。COVID-19ワクチンによる心筋炎[11,63,64]および心筋梗塞[65,66]は、査読付き文献で十分に説明されており、我々の調査で観察された心血管疾患による死亡の割合が高いことを説明している。スパイクタンパク質の有害な影響[5-9,14]、特に心臓への影響[12,67]は、これらの知見をさらに裏付けるものである。また、本研究の結果は、小児[68]および成人[69]の両方において、COVID-19ワクチン接種後に報告されている多臓器炎症性症候群（MIS）として説明されている複数の臓器系の関与を強調している。ワクチン接種後にMISが起こる可能性のあるメカニズムとしては、ワクチン投与後のmRNAを含むLNPの全身分布 [14] およびそれに伴う全身的なスパイクタンパク質の生成と循環が考えられ、その結果、全身的な炎症が起こる。 症例の相当な割合は血液系有害事象によるものであり、これは驚くことではない。なぜなら、VITT [70] および肺塞栓症（PE） [71] が、COVID-19ワクチン接種後の重篤な有害事象として文献で報告されているからである。また、呼吸器系への副作用による死亡も、我々のレビューでは比較的多く見られた。これは、COVID-19ワクチン接種後に急性呼吸促迫症候群（ARDS）や薬剤性間質性肺疾患（DIILD）を発症する可能性があるという知見と一致している[72,73]。本研究の症例ではまれではあるが、免疫学的[74]、神経学的[75]、および胃腸[76]の有害事象は、依然としてCOVID-19ワクチン接種後に発生し、心血管系と同様に、スパイクタンパク質の全身発現または循環によって直接または間接的に引き起こされる可能性がある。 ワクチン接種後に死亡した症例の平均期間（14.3日）を考慮すると、SARS-CoV-2スパイクmRNAワクチン配列がワクチン接種後少なくとも28日間は血液中で循環しうるという知見により、ほとんどの症例におけるCOVID-19ワクチン接種と死亡との時間的関連性がさらに裏付けられる[13]。 実用化されたワクチンプラットフォームのほとんどが死亡と関連していることから、それらには副作用を引き起こす共通の特徴があることが示唆され、その特徴とはおそらくスパイクタンパク質である。

本レビューで評価したCOVID-19ワクチンによる多数の死亡例は、COVID-19ワクチン接種後の過剰死亡率を報告した複数の論文と一致している。PantazatosとSeligmannは、ほとんどの年齢層で注射後0～5週間の全死因死亡率が上昇し、2021年2月から8月の間に米国で14万6000人から18万7000人のワクチン関連死が発生したことを発見した[77]。同様の調査結果を受け、Skidmoreは、2021年12月までに米国で27万8000人がCOVID-19ワクチンによって死亡した可能性があると推定した[78]。これらの懸念すべき結果は、AarstadとKvitasteinによってさらに解明され、ヨーロッパの31カ国において、2021年の人口におけるCOVID-19ワクチンの接種率が高い国は、代替変数を制御した後、2022年の最初の9か月間の全死因死亡率の増加と正の相関があることが分かった[79]。世界的なCOVID-19ワクチン接種キャンペーンの開始以来、多くの国々でCOVID-19以外の原因による過剰死亡が検出されており [80-85] 、世界人口に共通の有害曝露が存在することを示唆している。Pantazatosは、VAERSによる死亡報告は20分の1に過少報告されていると推定している [77]。この過少報告率を2023年5月5日のVAERSのCOVID-19ワクチンによる死亡報告数35,324件[15]に当てはめると、米国およびVAERSを利用しているその他の国々における死亡者数は推定706,480人となる。この推定死亡者数が事実であれば、COVID-19ワクチンが集団における過剰死亡率の要因であることを意味する。

COVID-19ワクチンと死亡との因果関係を分析した研究はいくつかある。Maiese et al. [86]とSessa et al. [87]は、対象とした研究の結論を用いて、COVID-19ワクチン接種と死亡との因果関係を評価した。これらの研究では、それぞれ14例と15例の死亡例が、COVID-19ワクチン接種との因果関係が証明された例として挙げられている。しかし、これらの研究で用いられた収集された結論の手法は、特に新型コロナウイルスワクチンに関しては、現時点では因果関係を完全に評価するには不十分である。なぜなら、新型医療製品であるため、時間の経過とともに新たな安全性データが必然的に出てくるからだ。ワクチンの安全性と有効性を適切に評価するための平均的な期間は約10.71年である[88]。したがって、収集された結論の方法論は、有効な結論を維持するために、ワクチン開発から少なくとも数年後に発表された研究のみを考慮すべきである。例えば、2021年に発表された論文では、アストラゼネカ社のワクチンは安全であり、VITTを含む重篤な有害事象との関連性はないと示されているが[89]、より長い観察期間の後、他の研究者はアストラゼネカ社のワクチンと致命的なVITTとの関連性を発見し[70, 90]、市場からの広範な撤退を促した[91]。Pomara et al. [37] は、世界保健機関の予防接種後有害事象（WHO AEFI）ガイドラインを使用しており、これはCOVID-19ワクチン接種と死亡の因果関係を評価する優れた方法であると我々は考える。本論文では、研究者はCOVID-19ワクチン接種とVITTによる死亡との間に因果関係がある可能性があると結論づけている。残念ながら、我々は必要な症例情報が欠落していたため、WHO AEFIの方法論を適切に活用し、対象症例に必要なチェックリストを完了することができなかった。この方法論は、死亡した被験者、広範なデータ、IRBの承認を必要とし、系統的レビューには適用できない。Tan et al. [92] は、COVID-19ワクチンと死亡の関係を分析するために発生率統計を利用し、認可前の臨床試験と比較して重篤な副作用の発生率が高いことを発見した。この方法は、対象とした剖検報告書に発生率統計が示されていないため、本研究には適用できない。前述の方法論が本研究に適さないことが判明したため、我々は、COVID-19ワクチンと死亡の関連性を判断するために、関連する専門知識を有する医療専門家が主導する裁定手続きを利用することにした。Hulscher et al. [93] は、COVID-19ワクチンと死亡の因果関係を評価するために、独立した裁定方法論を使用し、28例の剖検例において、COVID-19ワクチン接種と心筋炎による死亡との間に高い確率で因果関係があることを発見した。

COVID-19ワクチンは安全かつ有効であると結論づける研究は数多くあるが [94-96] 、その反対を実証する研究も数多くある [97-102]。 100万人以上の青少年および子供を対象としたOpenSAFELY研究では、COVID-19ワクチン接種による効果は極めて限定的であり、有害事象が増加することが実証されている。心筋炎および心膜炎は、COVID-19ワクチン接種群のみで記録され、COVID-19感染後には記録されず、事故および救急外来受診、予定外の入院は、初回接種後、未接種群と比較して高かった[97]。さらに、Alessandria et al.は、1回または2回のCOVID-19ワクチンを接種した人々の全死因死亡リスクは、未接種の人々と比較して高いこと、および追加接種は効果がないことを発見した[98]。また、2回または3/4回接種した被験者では、統計的に有意な余命の損失が認められた。2回接種した被験者は、追跡調査期間において、未接種の集団と比較して、余命が37%減少した[98]。元の無作為プラセボ対照試験の公表された報告では、COVID-19ワクチン接種により外来患者のCOVID-19感染症が大幅に減少すると結論づけられた[94, 95]。しかし、Mead et al.は、試験期間が短かったため、試験中止後の潜在的な有害事象の観察ができなかったと指摘している。 治療企図の原則に従わなかったために有効性が過大評価されたことなど、試験方法や実施に関する承認後の懸念が浮上している [99]。市販後調査研究を含めたその後の再分析では、2022年8月までに160万件の有害事象が明らかになったファイザー社の文書で報告されているように、重大なmRNA関連の有害事象が示唆されている。その文書には、重篤な傷害とがんの発生率増加が記載されている。[99] 安全性と有効性に関するCOVID-19ワクチン接種のデータが継続的に出されていることを踏まえると、さらなる研究が不可欠である。本研究は、これらの製品の安全性プロファイルを理解する上で、法医学的に重要な貢献をしている。

論文の選択や症例資料の独立した裁定にバイアスがかかるという弊害があるため、本研究にはあらゆる限界がある。3人の独立した審査員が症例情報を評価し、研究者のバイアスや、もしあればCOVID-19ワクチン接種との関連による影響を回避した。我々の行った剖検所見に基づく結論は、進化する新型コロナウイルスワクチンに対する理解に基づいており、その理解は、参照された研究が発表された当時とは著しく異なっているため、それらの研究に対するバイアス評価は適用できない。我々は、新型コロナウイルスワクチンを過去の曝露として含むすべての剖検研究に関する文献を効果的に要約するために、裁定結果に関わらず、すべての症例を図表に含めた。ワクチン接種との関連性がないと判定した症例を我々の表や図から除外すると、著者が提供した結論を使用していないため、重大な選択バイアスが生じる。我々の論文には、以前に発表された症例報告の系統的レビューの限界がすべて含まれており、その中には、剖検の紹介レベルや査読付き文献への受理レベルでの選択バイアスも含まれる。 我々は、政府、医学会、学術医療センターによる集団予防接種への世界的な推進と、介護者および患者の両方に広く推奨されている新しい遺伝子製品による有害事象を報告することへの研究者のためらいが相まって、出版バイアスが我々の調査結果に大きな影響を与えた可能性があると考える。最後に、交絡因子、特に併存疾患、感染症、薬物相互作用、および説明されていないその他の要因が、死亡に至る因果経路において役割を果たしている可能性がある。

まとめると、現在までに利用可能なCOVID-19ワクチン接種後の実施された剖検の全例について、現代的な独立したレビューを行ったところ、73.9%の症例で、COVID-19ワクチン接種が直接的な死因であったか、または死に大きく寄与していたことが分かった。 このレビューで取り上げた症例に見られる一貫性は、以前に報告されたCOVID-19ワクチンの重篤な有害事象、その既知の致死メカニズム、および当社の独自裁定と相まって、COVID-19ワクチンと死亡との間に因果関係がある可能性が高いことを示唆している。われわれの研究結果は、COVID-19ワクチン接種者における先行疾患のない予期せぬ死亡の症例にも当てはまる。このような症例では、死亡がCOVID-19ワクチン接種によるものである可能性があると推測できる。 我々の結果を基に、さらに緊急調査を行い、今後1つ以上のCOVID-19ワクチンを接種した、または接種する予定の多数の人々における死亡リスクの層別化と回避を目的として、死亡の病態生理学的メカニズムをさらに解明する必要がある。1つ以上のCOVID-19ワクチンを接種したすべての死亡者に対して、解剖を行うべきである。死亡につながる可能性のある重篤な有害事象の発生がないことを確認するため、ワクチン接種後少なくとも1年間の期間におけるCOVID-19ワクチン接種者の臨床モニタリングが必要である。

謝辞

著者による貢献

Nicolas Hulscher: 概念化、調査、データキュレーション、形式分析、方法論、プロジェクト管理、可視化、執筆（原案）、執筆（レビューおよび編集）、検証。

Peter A. McCullough: 概念化、調査、方法論、プロジェクト管理、監督、可視化、執筆（原案）、執筆（レビューおよび編集）、検証。

Roger HodkinsonおよびWilliam Makis: 執筆（レビューおよび編集）、検証、調査。

Richard AmerlingおよびPaul Alexander: 執筆（レビューおよび編集）、検証。

ヘザー・ゲスリング、ハーヴェイ・A・リッシュ、マーク・トロッツィ：監督、視覚化、執筆（原案）、執筆（校閲・編集）。

利益相反

アレクサンダー博士、アメリング博士、ゲスリング博士、ホドキンソン博士、マキス博士、マッカロー博士、リッシュ博士は、フロリダ州ボカラトンにあるウェルネス・カンパニーに所属しており、給与の支援を受けている、あるいは株式を保有しているが、資金調達、分析、または発表には一切関与していない。トロッツィ博士およびハルシャー氏については、申告すべき事項はない。

資金

なし。

補足ファイル

補足資料：表S1