A Review of Zinc-L-Carnosine and Its Positive Effects on Oral Mucositis, Taste Disorders, and Gastrointestinal Disorders

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7146259/

要旨

亜鉛-L-カルノシン（ZnC）は、PepZin GI™として知られるポラプレジンとも呼ばれ、L-カルノシンと亜鉛を含むキレート化合物である。比較的新しい分子であり、複数の健康効果と関連している。胃内膜の修復、胃腸（GI）管の他の部分の治癒、味覚障害の改善、GI障害の改善、皮膚や肝臓の強化などにおけるZnCの利点を支持するいくつかの研究がある。口腔粘膜炎は、細胞毒性放射線治療および/または化学療法の一般的な合併症である。これは、放射線治療を受ける頭頸部がん患者のほぼすべての人に発生する。生命を脅かすものではないと考えられているため、しばしば見過ごされている。しかし、粘膜炎はしばしば生活の質の低下および治療の中止につながり、最終的には良好な転帰を減少させる。したがって、粘膜炎に対処するための解決策が検討されるべきである。主な作用機序は、局所的であり、ZnCの抗炎症および抗酸化機能に関連していると考えられている。したがって、本レビューの目的は、ZnCに関連する研究を議論し、特に口腔粘膜炎などの損傷した上皮細胞に関連する状態の管理において、その利点を探求することである。エビデンスは、粘膜内膜および他の上皮組織の維持、予防、および治療のためのZnCの安全性と有効性を支持している。この研究では、胃潰瘍（日本で承認されている）や上部消化管疾患への使用が支持されており、特に口腔粘膜炎への他の用途が示唆されている。

キーワード：亜鉛、カルノシン、口腔粘膜炎、味覚障害

1. はじめに

亜鉛-L-カルノシン（ZnC）は、ポラプレジンとも呼ばれ、L-カルノシンと亜鉛を含むキレート化合物である[1]。亜鉛は肉類、卵、貝類、チーズ、豆類、豆腐などに含まれる必須ミネラルである。亜鉛は必須ミネラルであり、特に上皮細胞や表皮細胞において、細胞修復時の細胞増殖に重要な多くの酵素の一部である[2]。したがって、皮膚、結合組織、腸内膜、特に上皮組織の創傷治癒に必要とされている。亜鉛の欠乏は、食事性、遺伝性、または他の原因によるものであるかどうかにかかわらず、成長遅延、皮膚症状、味覚障害などの病理学的状態につながる[3]。

L-カルノシンもZnCの一部であり、β-アラニル-L-ヒスチジンはジペプチドであり、金属イオンのキレート剤である。それは脊椎動物の筋肉、したがって食肉で発見されている。創傷治癒、免疫機能、糖尿病、視力低下において保護的な役割を果たすことが示されており、これは緩衝剤として、また抗酸化剤としての役割によるものと考えられている[1,4]。

亜鉛とカルノシンの組み合わせやキレーションによりZnCが得られることで、カルノシンはその溶解性により亜鉛の吸収を促進し、亜鉛を遅延/延長放出する方法で組織に届けるため、どちらか一方だけの場合に比べて優れた健康効果が得られると言われている[1]。米国では、ZnCは食事用亜鉛サプリメントとして認可されており、消化性潰瘍患者の健康な胃内膜の回復を促進するための補助剤として使用されている[5]。PepZin GI™ (XSTO Solutions)として知られているZnCは、米国食品医薬品局（FDA）によって安全性とヒトへの使用が審査された唯一の形態であり、2002年に「新しい食事成分」のステータスを付与された[6]。胃の裏地の修復にその効力を報告するいくつかの研究があるが [7]、それが同様に胃腸管の他の部分の組織を修復することを示唆する証拠がある。例えば、味覚障害 [8,9,10]、胃腸障害 [11,12,13,14,15,16,17]、皮膚 [18,19]、肝臓 [20,21]、および化学療法や放射線療法の結果として生じる口腔粘膜炎 [22,23,24,25]の管理におけるその役割を支持する研究がある。このことは、これらの軟らかく湿った組織がすべて上皮組織で裏打ちされており、亜鉛が上皮組織の健康維持と修復に重要な役割を果たしていることを考えると、理にかなっている[3]。

口腔粘膜炎は、細胞毒性放射線療法および/または化学療法の一般的な合併症であり、ハイリスク患者の75%に影響を与えている[26]。放射線療法を受けるほぼすべての頭頸部がん患者に発生する [27,28]。激しい疼痛、嚥下障害、嚥下障害、栄養失調、および脱水症を伴い、患者のQOLを著しく損なう [29,30]。これは放射線療法および/または化学療法の非常に重篤で一般的な副作用であり、入院期間および全転帰に影響を及ぼすが、治療法の選択肢はほとんどなく、安全性および有効性が確立された代替治療法が必要とされている [26]。したがって、このレビューの目的は、可能性のある治療法の1つであるZnCに関する研究を議論し、特に損傷を受けた上皮細胞に関連する状態の管理において、その利点を探ることであった。

2. ZnCの作用機序

いくつかの研究では、ZnCが胃潰瘍に関連する胃病変を減少させ、動物モデルで治癒プロセスを加速することが示唆されている[31,32,33,34]。作用の主なメカニズムは、その抗炎症および抗酸化機能に関連していると考えられている[35]。例えば、エタノ誘発ラットの胃損傷モデルでは、インターロイキン-1β、インターロイキン-8,インターロイキン-6,腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインは、対照群と比較してZnC投与群で用量依存的に減少している[31]。炎症や免疫応答に関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する主要な転写因子の一つであるNF-kB（活性化B細胞の核因子κ-光鎖-エンハンサー）がZnC補給によって阻害されることが報告されている。いくつかの試験管内試験および動物モデルは、これらの知見をサポートしている[5,32,36]。さらに、そのようなスーパーオキシドジスムターゼ-1,スーパーオキシドジスムターゼ-2,ヘメオキシゲナーゼ-1,ペルオキシレドキシン-1,およびペルオキシレドキシン-Vなどの抗酸化マーカーは、ラットモデルの治療群と比較してZnCを投与されたグループで増加した[31]。他の研究では、これらの知見が支持されている[32,37,38]。さらに、血管内皮成長因子、神経成長因子、血小板由来成長因子などの成長因子は、ZnCを投与された群で有意に増加した[31,36]。ZnCが有益な効果を発揮する他の作用機序は、細胞保護作用があることが示されている熱ショックタンパク質を介している。それは、ZnCの補充がげっ歯類モデルでヒートショックプロテインを増加させることが報告されている[31,39,40]。ZnCの抗酸化機能は、試験管内試験研究[41]だけでなく、ヒト介入研究によっても支持されている。例えば、血漿亜鉛状態が低い（0.77 mg/l（11.77 mM）以下）（n D 90）の65歳から85歳の被験者を対象とした12週間のプラセボ対照試験では、ZnCサプリメントまたはプラセボの投与を受けるように無作為に割り付けられていた。ZnC 補給群には、ZnC 86.9 mg（亜鉛 20 mg に相当）を含む ZnC 錠を 1 日 1 回投与した。ZnC 補給群では、ベースラインと比較して血漿中の第二鉄還元能および赤血球スーパーオキシドジスムターゼ（eSOD）活性が高いことが明らかになった;しかしながら、eSOD活性のみがプラセボ群よりも有意に高かった[42,43]。

試験管内試験研究では、治癒の初期段階（移動促進、回復期）および後期段階（増殖促進）に関与する細胞活性に対するZnCの効果を検討した。ZnCのプロ移動性（回復性）活性は、シリアルフォトマイクログラフと創傷単層アッセイシステムで、ヒト大腸癌細胞株HT-29を使用して評価した。細胞増殖への影響は、ヒト腸管細胞株IEC-6とHT-29とラット腸管上皮細胞株RIE-1を使用して[3H]チミジン取り込みアッセイを使用して評価した。HT29細胞へのZnCの添加は、創傷閉鎖の速度の約2倍の有意な（p < 0.01）を引き起こし、100μMで見られる最大の効果で、用量依存的な方法でプロ移動活性を引き起こした。ZnCの添加は、典型的なベル型の用量反応様式でHT29とRIE-1細胞の増殖を増加させた。ピーク刺激（ベースラインレベルの上に約160%）は、HT29とRIE-1細胞の両方で34μMで見られた（p < 0.01対コントロール）。IEC-6細胞では、ZnCのプロ刺激効果は認められなかった。著者らは、腸管腔で発見される可能性が高いものと同様の濃度でZnCは、腸損傷の試験管内試験モデルを使用してテストした場合、腸の修復の初期と後期の両方を刺激することが可能であると結論付けた[44]。この研究は大腸細胞で行われたが、他の上皮細胞にも適用できる。

3. 口腔粘膜炎

口腔粘膜炎は、細胞毒性放射線療法および/または化学療法の一般的な合併症である。放射線療法を受けるほぼすべての頭頸部がん患者に発生する [26,27,28]。激しい疼痛、嚥下困難、嚥下障害、栄養失調、および脱水を伴い、患者のQOLを著しく損なう [29,30]。これは入院期間の長期化の原因となり[45]、治療の早期中止の原因となることさえある[46]。したがって、粘膜炎を予防する戦略は、転帰を改善し、入院期間を短縮する可能性がある。放射線療法を受けている頭頸部がん患者の放射線誘発性粘膜炎に対して、経口洗浄剤の形でZnCを投与することの実行可能性と有効性を評価するために、プロスペクティブ研究が実施された。リンスの濃度は37mg/dlのZnCで、病院内で患者に1日4回投与し、1分間口内に入れた。この用量は、推奨されるZnC用量の150 mg/日に相当する。リンスを受けた患者のうち、29%が粘膜所見に基づくグレード3の粘膜炎を発症し、39.3%が自己申告の症状に基づくグレード3の粘膜炎を発症した。リンスを投与しなかった患者のうち，40%が粘膜所見に基づくグレード3の粘膜炎を発症し，60.7%が自己申告症状に基づくグレード3の粘膜炎を発症した。経口リンスの忍容性は良好であり、著者らは粘膜炎の有望な治療法であると結論づけた[22]。

最近では、アルギン酸ナトリウム（P-AG）中のZnC懸濁液の経口投与が、頭頸部がんに対する放射線治療に伴う口腔粘膜炎の予防に有効であることが報告されている[23]、高用量化学療法、造血幹細胞移植前の放射線治療に伴う口腔粘膜炎の予防に有効であることが報告されている[24]。補給の正確な効果は診療録の追跡評価で明らかになり、P-AGは頭頸部がん患者の口腔粘膜炎を予防することで、放射線治療終了後の照射期間と退院までの時間を短縮すると結論づけられた[46]。同様に、18.75mgのZnCのロゼンジ製剤を使用した研究では、造血幹細胞移植のための高用量化学療法を受けている患者において、口腔粘膜炎の悪性度が13%減少し、痛み止め薬の服用量が13%減少したことが実証されている[47]。

ZnCは、放射線化学療法を受けている他のタイプの悪性腫瘍患者の口腔粘膜炎を予防することが示されている。高用量化学療法と放射線治療を受けて造血幹細胞移植（造血幹細胞移植）を受けている血液悪性腫瘍患者36人を対象とした研究では、ZnC（0.5gを5%アルギン酸ナトリウム20mLに懸濁したものP-AGを含むマウスリンスを1日4回、2分間のすすぎで投与し、移植後1カ月間飲み続けた。比較群にはアズレンうがい薬を移植後1ヶ月間投与した。ZnCリンスは、アズレンうがい薬を投与した対照群と比較して、中等度から重度の口腔粘膜炎の発生率を減少させた（グレード≧2では20%対82%、p＜0.01;グレード≧3では0%対45%、p＜0.01）。口腔粘膜炎に伴う疼痛も有意に（p = 0.004）緩和され、鎮痛剤の使用が減少した（28%対73%、p = 0.025）。また、口腔乾燥症や味覚障害の発生率は低下する傾向にあったが、P-AGによる有意差は認められなかった。一方、リンスは他の有害事象の発生率、腫瘍寛解率、生存率に影響を与えなかった。著者らは、ZnCリンスは、頭頸部がんに対する放射線化学療法だけでなく、高用量化学療法や造血幹細胞移植後の放射線療法で誘発される口腔粘膜炎の予防にも高い効果があることがわかったと結論づけている[24]。

石濱らは、がん治療の結果、口腔粘膜損傷の症状を呈した423人の患者に対して、ZnC洗口液が口腔粘膜損傷の改善に有効であったことを報告している。ZnC洗口液の効果をがん治療法に応じて検討した。口内炎予防成功率、症状改善率、疼痛予防成功率、症状改善率は、化学療法（n=280）ではそれぞれ68.5%、84.4%、75.4%、76.7%、化学放射線療法（n=95）では32.7%、64.5%、45.5%、73.5%、放射線療法単独では29.6%、60.0%、40.7%、68.6%であった[25]。

ZnCは、粘膜炎を効果的に予防することに加えて、化学放射線療法の合併症として発生する食道炎を予防することが示されている。カルボプラチンとパクリタキセルの併用化学療法を週1回投与し、同時に胸部放射線治療を受けた非小細胞肺がん患者を評価した。ZnCを投与された患者（n = 19）を、投与されなかった患者（n = 19）と比較した。アルギン酸ナトリウム溶液60mLとZnC 150mgの混合物を1日3回食前に経口投与された患者と、ZnCを投与されなかったが、アルギン酸ナトリウム溶液20mLを1日3回毎食前に経口投与された患者、および放射線療法中は水酸化アルミニウムとマグネシウムのゲルを投与された患者を比較した。グレード≧2の放射線食道炎の発症は、1日2回37.5または75mgの投与量でZnCによって有意に抑制された（HR,0.397;95%CI,0.160～0.990;p=0.047）。発症の中央値は対照群では21.0日であったが、実験群では有意にならなかった。ZnCの補給は、低線量の放射線ではグレード＞2食道炎の発生率を減少させたが、高線量では減少しなかったことから、ZnCがグレード≧2食道炎の発症を遅延させることが示唆された[11]。

4. 味覚障害での使用

味覚障害は多くの場合、口腔粘膜炎や化学療法や放射線療法の副作用と関連している。味覚障害は世界的に一般的であるが、重篤なものや生命を脅かすものとは考えられていないためか、あまり研究されていない。しかし、味覚障害は頭頸部がんに対する放射線療法を受けている患者の90%にも影響を及ぼし [48]、生活の質に影響を与え、栄養摂取量を減少させることでより重篤な状態の転帰に間接的に影響を及ぼす可能性がある [49]。亜鉛を必要とする酵素は味蕾に含まれており、味覚の機能に重要な役割を果たしている[3]。いくつかの研究では、亜鉛の補給が、がんとは関連のない味覚障害を有する人の味覚を改善することが実証されている[50,51,52]。味覚障害に対するZnCの効果は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価された。合計で、がんとは関連のない味覚障害を有する107人の被験者が、プラセボ、75mg、150mg、または300mgのZnCを12週間経口投与されるように割り付けられた。味覚はペーパーフィルターディスク（PFD）を用いて評価し、主観的な質問票と血清亜鉛を補充前と補充後に測定した。300mgの投与を受けた被験者は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。主観的報告症状は、150mg投与群と300mg投与群で改善した。血清亜鉛は用量依存的に増加し、最高用量のZnCを投与された群ではベースラインから統計学的に有意な増加を示した。重篤な有害事象は報告されなかった [8]。

別の研究では、味覚障害を訴える40人の患者に150mgのZnC補充の効果を評価するために実施された。患者は血清亜鉛濃度のスクリーニングを受け、2つのグループに分けられた。亜鉛欠乏性味覚障害群は、血清亜鉛値が63μg/dl未満で他の障害の既往歴がない患者であり、それ以上の値の患者は特発性群に分類された。両群とも平均17.7週間、ZnC 150mgを投与した。自覚症状は視覚アナログスケール（VAS）で測定した。ベースライン時のグループ間の主観症状には統計学的に有意な差はなかった。興味深いことに、サプリメントの投与により両群で症状が有意に改善された。試験終了時のVASスコアと血清亜鉛レベルの間には相関関係はなく、血清亜鉛レベルが推奨値以下でなくても亜鉛欠乏または障害が存在する可能性があることを示唆している[9]。

単施設レトロスペクティブ研究では、化学療法の結果としてグレード2の味覚障害を示した被験者に、症状が消失するまでZnC 150mgを1日2回/日投与した。比較群にはアズレンうがい薬を投与した。回復までの期間の中央値は、比較群に比べてZnC投与群で有意に短かった（63日 vs 112日、ハザード比（HR1.778;95%CI = 1.275.2.280;p = 0.019）。多変量回帰分析の結果、膵臓がんとフルオロピリミジンの使用は、グレード 2 の味覚障害を発症するリスクを増加させることが明らかになった。これは、膵臓からの分泌物が亜鉛の吸収に関与しているためである可能性が高い。さらに、膵臓癌を有する被験者は、膵臓癌を有しない被験者と比較して、経口補液に反応しなかった[10]。

5. 腸粘膜の完全性

ZnC は、おそらく日本では胃潰瘍の管理のために使用が承認されていることで最もよく知られている。無作為化対照二重盲検試験では、胃潰瘍が確認された258人の被験者が無作為に1日150mgのZnC、プラセボ、800mgのセトラキサート塩酸塩（粘膜保護剤として知られているまたはそのプラセボを8週間投与された。治療前後に内視鏡検査を行い、症状の主観的測定値を収集した。4週間後の症状の改善度は、顕著な改善度のカテゴリーでZnC群で61%、セトラキサート群で61.5%であった。8週目では、セトラキサート群72%に対し、ZnC群は75%の著しい改善に上昇した。内視鏡的治癒率は、4週目でZnC群で26.3%、セトラキサート群で16.2%、8週目でZnC群で60.4%、セトラキサート群で46.2%であった。このことから、ZnCは公知の粘膜保護剤と比較して、優れた症状の緩和と胃潰瘍の改善が得られることが示唆されている[12]。50,75,または100mgを1日2回使用した同じグループによる別の研究では、3つの用量すべてで症状の改善と内視鏡的治癒率が示された[53]。他のヒト臨床試験では、50,75,および100mgを1日2回投与した場合のこれらの結果が支持されている [13,14,15,16,17]。

エタノール誘発性胃損傷ラットモデルでは、ZnC 投与はラット胃の潰瘍指数を低下させ、胃粘膜保護剤レバミピドと同様の有意な潰瘍治癒効果を示した[31]。同様に、アスピリン誘発性胃十二指腸障害動物モデルにおいて、ZnC 投与はプラセボ投与群と比較して有意な潰瘍治癒効果が報告されている[32,33]。また、酢酸誘発ラットモデルを用いた研究では、対照群と比較してZnC投与群が有意な抗潰瘍効果と治癒作用を示したことが報告されている[34]。これらの結果は、ZnCの抗炎症・抗酸化機能の結果である可能性が高いと考えられる[35]。ZnCのこの機能は、GI管全体で発揮できる他の多くの利点を説明するのに役立つ。

ZnCが腸粘膜の完全性のいくつかの側面を刺激したことが報告されている。ヒト大腸（HT29ラット腸管上皮（RIEおよびイヌ腎臓上皮細胞のプロ移行性（傷ついた二重層）および増殖（[(3)H]-チミジンの取り込み）アッセイを使用した試験管内試験研究では、ZnCが細胞の移行および増殖を刺激し、ラットおよびマウスの胃および小腸の損傷の量を減少させることが示された。生体内試験試験では、ラットの胃損傷モデル（インドメタシン／抑制）とマウスの小腸損傷モデル（インドメタシン）を用いた。経口ZnCは、胃の損傷（5 mg/mLで75%減少）と小腸の損傷（40 mg/mLでヴィラス短縮の50%減少;いずれもp < 0.01）を減少させた。健康なヒト被験者10名を対象に、インドメタシン（50mgを1日3回投与）とZnC（37.5mgを1日2回投与）またはプラセボを5日間投与する前後の腸管透過性の変化（ラクチュロース／ラムノース比）を比較したクロスオーバー試験では、インドメタシンによる腸管透過性の上昇を抑制した[7]。

試験管内試験モデルでは、治癒の初期（移行促進）および後期（増殖促進）段階の細胞活性に対するZnCの効果を、シリアルフォトマイクログラフを用いた創傷単分子膜アッセイシステムでヒト大腸癌細胞株を用いて評価した。細胞増殖への影響は、ヒト腸管細胞株IEC-6およびHT-29とラット腸管上皮細胞株RIE-1を用いた[3H]チミジン取り込みアッセイを用いて評価した。早期および後期の腸の修復の指標が刺激された。細胞へのZnCの追加は、創傷閉鎖の速度の2倍につながる、プロ移動活性の用量依存的な増加を引き起こした。また、増殖は用量依存的なベル型パターンで増加した[44]。同様に、ラット小腸上皮細胞をアセチルサリチル酸誘発性アポトーシス損傷から保護することが示された。

薬物誘発性腸炎は、短期または長期の薬物曝露の結果として生じる小腸および大腸の多くの形態学的および機能的変化によって引き起こされる。これは多くの薬物の非常に一般的な副作用である。GI障害および肝毒性は、認可を受けた医薬品が市場から取り下げられる原因となる最も頻繁な副作用である。下痢や便秘などのGIイベントは、最も一般的なGI関連の有害薬物イベントであり、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や抗生物質の使用と関連していることが多い[55]。実際、NSAID使用者の70%もの人が、病変、びらん、さらには潰瘍などの腸粘膜損傷を起こしている[56]。ZnCの抗炎症性および抗酸化性、ならびにヒートショックプロテインをアップレギュレートする能力は、NSAIDsによる粘膜傷害を防ぐ可能性が示唆されている[55]。ラットでは、抗炎症分子である活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサーがZnC投与後6時間抑制されたことが報告されている[57]。

ヘリコバクター・ピロリ菌撲滅のための治療法として、ZnCと3剤併用療法（オメプラゾール20mg、アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg）の有効性と安全性を評価し、3剤併用療法単独と比較するために、無作為化、並行群、非盲検、対照、前向きの多施設試験が実施された。被験者（n = 303）は、3重療法+ZnC 75mgを1日2回投与する群、3重療法+ZnC 150mgを1日2回投与する群、または3重療法単独の群に無作為に割り付けられた。Intention-to-treat（ITT）解析では、H.ピロリ菌の除菌率は、A群（77.0%）とB群（75.9%）がC群（58.6%）と比較して有意に高いことが示された（p＜0.01）が、A群とB群では差は認められなかった（p=0.90）。プロトコルごとの解析では、H. pylori58]の割合が示された。これらの結果は、潰瘍を有するラットにZnCを30および60mg/kgを3日間投与したとき、潰瘍化した粘膜におけるマロンジアルデヒドと同様にキサンチンオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ活性の関連する増加を伴う用量依存的な方法で胃潰瘍面積の有意な減少を経験したと報告したKoらの結果によって支持されている。粘膜のグルタチオンも回復した。ZnCはまた、塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、およびオルニチン脱炭酸酵素の過剰発現を引き起こした。ZnCは、潰瘍化した組織で活性化された腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1β、マクロファージ炎症性タンパク質-2,およびサイトカイン誘発性好中球化学吸引剤-2αのタンパク質発現を一貫してダウンレギュレートした。著者らは、ZnCが抗酸化作用により治癒効果を促進すると結論づけている[36]。一方、Handaらは、ZnCが胃上皮細胞における白血球CD11b/CD18インテグリンの発現とプロ炎症性サイトカインであるインターロイキン-8の産生を減少させることで、H. pylori誘導多形核白血球を介した胃の炎症を抑制する可能性を示唆している[59]。

6. 圧迫性潰瘍

圧迫性潰瘍（PU）は、あらゆるレベルの医療、特に寝たきりの患者にとって、一般的で費用のかかる問題であり、一次診断にかかわらず、非常に高額な費用がかかり、転帰を減少させる可能性がある。PUは、「圧力またはせん断との組み合わせによる圧力の結果として、通常は骨隆起部の上にある皮膚および/またはその下にある組織への局所的な損傷」と定義される [60]。National Pressure Ulcer Advisory PanelおよびEuropean Pressure Ulcer Advisory Panelが策定したガイドラインでは、「PUを有する患者には、30～35kcal/kg体重、1.25～1.5g/kg体重の十分なカロリー、1.25～1.5g/kgの十分なタンパク質、および不足している場合は十分なビタミンおよびミネラルが提供される」と推奨されている[60] [60] この推奨事項を遵守し、さまざまなタンパク質レベル、抗酸化物質、アルギニン、亜鉛、およびその他の栄養素を探求する努力がなされているにもかかわらず、最近のシステマティックレビューでは、2014年の発表時に報告された栄養介入の明確な有益性はないと結論づけられている[61]。しかし、PUの治療におけるZnCの使用を支持する証拠があることが報告されている[18,19]。無作為化対照試験では、II期からIV期のPU患者42人を、コントロール（n=14ZnC 75mg（カルノシン58mg、亜鉛17mg）を4週間経口投与（=18）の3群のいずれかに割り付けた。その他のケアは3群とも同じであった。Pressure Ulcer Scale for Healing（PUSH）スコアの平均週間改善率によって評価される圧迫潰瘍治癒率は、カルノシン群（1.6±0.2,p=0.02）とZnC群（1.8±0.2,p=0.009）の方が対照群（0.8±0.2）よりも有意に高かった。カルノシン群とZnC群の差は有意ではなかった（p=0.73）［18＜0.001）。ベースラインとの差は1週間後に有意であった（p＜0.001）。著者らは、このデータは、PUの8週間の治療においてZnCが効果的で忍容性が高い可能性を示唆していると結論づけた。また、この研究では銅濃度の有意な低下も示されたが、これは今後の研究でモニターすべきであると著者らは示唆している。有望ではあるが、この結果は予備的なものであり、今後の研究を保証するものである[19]。

7. 肝臓

慢性肝疾患患者では微量元素代謝が低下することが報告されている。具体的には、鉄と銅のレベルが高く、亜鉛、セレン、リン、カルシウム、マグネシウムのレベルが低いことが報告されている[62]。亜鉛の抗酸化作用と抗炎症作用のため、亜鉛の補給はC型慢性肝炎の治療の補助として有益であるという仮説が立てられていた。

PEG-IFN-2bとリバビリンの併用療法中にZnC 150mgを毎日48週間投与されたC型慢性肝炎患者12人において、対照群（n=12人）と比較して血清トランスアミナーゼ活性（ALT）の有意な低下が観察された。ZnCの補給は血漿中のチオバルビツール酸反応性物質（TBARS）濃度を低下させ、赤血球多価不飽和脂肪酸（PUFA）濃度の低下を抑制した。著者らは、ZnCがその抗酸化特性を介してその効果を発揮し、PUFAレベルは脂質過酸化の減少の証拠であると仮説を立てた。彼らは、亜鉛は小腸で吸収され、門脈を介して肝臓に輸送されるので、肝細胞は他の組織よりも高いレベルの亜鉛にさらされる可能性があることを示唆した、特にサプリメント中に。著者らは、治療中の慢性肝炎患者にZnCが抗酸化保護を提供する可能性があると結論づけている[20]。

樋本らの研究では、C型肝炎ウイルス（HCV）および慢性肝疾患（CLD）患者の肝臓における炎症性活動および線維化に対する亜鉛治療の効果を調べた。血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および／またはALTの持続的な正常上限値の2倍以上の上昇が少なくとも6ヵ月間続くことで定義されるHCV関連の慢性肝炎および肝硬変患者14人が、この研究に参加した。被験者は、処方された薬に加えてZnC 75mgを1日3回/日、6ヵ月間投与された。末梢血球数、肝予備能および炎症活動を反映する血清肝関連生化学的パラメータ、HCV-RNAの遺伝子型および負荷、IV型コラーゲン7Sおよびヒアルロン酸を含む肝線維化のための血清学的マーカー、亜鉛および銅、鉄、フェリチンなどの微量元素の血清レベルが、補給前と補給後に調べられた。血清亜鉛濃度は亜鉛補給前の肝予備能と正の相関があった。血清亜鉛濃度の有意な上昇は亜鉛補給後に観察された。サプリメントは血清アミノトランスフェラーゼ濃度を有意に低下させ、アルカリホスファターゼ濃度は有意であった。血清フェリチン値は有意に低下した。ALT値の低下率はフェリチン値と正の相関があった。血清IV型コラーゲン7S値はサプリメント摂取後に低下する傾向があった。しかし、末梢血球数、その他の肝機能検査、またはHCV-RNA負荷は影響を受けなかった。このレベルの補充では、血清フェリチンレベルが減少した一方で、銅レベルは影響を受けなかった。著者らは、ZnCの補給は、その抗酸化作用を介してHCV関連CLD患者の肝炎症の減少につながり、それによって鉄誘導フリーラジカル活性を防止することを示唆している[21]。

Nishidaらは、ZnCと硫酸亜鉛単独では、L-カルノシン単独ではなくHSP70を増加させ、マウス初代培養肝細胞におけるアセトアミノフェンの毒性を予防したことを報告している。細胞死や脂質過酸化も同様に抑制された。この結果は、ZnCの細胞保護効果、特にアセトアミノフェン毒性を経験している肝細胞における亜鉛成分に関連することを示唆している[64]。

8. 安全性

亜鉛の投与で懸念されるのは、高用量の亜鉛が銅の吸収を阻害することが知られているため、銅欠乏症を誘発する可能性があることである。しかし、ZnCの典型的な用量は、亜鉛22%（およびL-カルノシン78%）であり、これは通常、約15mg（または15-16mg）の亜鉛を提供することになり、これは懸念されるべきではない。さらに、ZnCは、ヒトでの長期使用に基づいて確立された安全性プロファイルを有しており、有害事象は報告されておらず、いくつかの前臨床試験およびヒト臨床試験[65,66]も実施されている。

9. 結論

結論としては、粘膜内膜や他の上皮組織の維持、予防、治療のためのZnCの安全性と有効性を支持するエビデンスがある。このことは、米国では亜鉛サプリメントとして、放射線治療や胃潰瘍への使用が認められており、特に化学放射線治療を受けている癌患者の口腔粘膜炎や味覚障害への他の用途が示唆されている。有効性について報告された結果は、ZnCの抗炎症作用と抗酸化作用のメカニズムによってさらに支持されている。ヒトを対象とした更なる無作為化比較試験が必要とされている。