COVID-19注射用生物製剤に関連した米国のワクチン有害事象報告システム(VAERS)における心筋炎の有害事象に関する報告

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ワクチンの安全性
A Report on Myocarditis Adverse Events in the U.S. Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) in Association with COVID-19 Injectable Biological Products

概要

米国では2020年12月17日にPfizer Inc./BioNTech BNT162b2およびModerna mRNA-1273ワクチン 2021年4月1日にJanssen Ad26.COV2.S製品が世界的に展開・投与された後、数十万人がVaccine Adverse Events Reports System(VAERS)を用いて有害事象(AE)を報告している。我々は、VAERSのデータを用いて、COVID-19注射剤の1回目または2回目の投与後に報告された心筋炎を中心とした心臓関連のAEを調査した。VAERSで報告された心筋炎の発生率は,13~23歳の青少年で有意に高く(p<0.0001),約80%が男性に発生していた。COVID-19製品を12~15歳の年齢層に向けて公開してから8週間以内に、この年齢層のバックグラウンドの心筋炎率よりも予想される19倍の心筋炎症例が予防接種ボランティアに見られた。さらに、15歳の男性では、1回目よりも2回目の方が心筋炎の発症率が5倍になることが確認された。全症例の67%がBNT162b2で発生した。心筋炎の報告のうち、6名が死亡し(1.1%)そのうち2名は20歳未満、1名は13歳であった。これらの知見は、COVID-19注射剤の使用による心筋炎のリスクが他の既知のワクチンに比べて著しく高いことを示唆しており、これは既知の心筋炎のバックグラウンド率をはるかに超えている。COVID-19注射剤は新規のワクチンであり、ヒトの細胞内でSARS-CoV-2スパイクタンパクを制御不能に発現させる遺伝的な作用機序を持っている。この事実と、AEの発生と報告の時間的関係、原因と結果の生物学的妥当性、およびこれらのデータが新たな臨床データ源と内部および外部で一致していることを組み合わせると、COVID-19生物学的製剤が注射後に観察された心筋炎症例の決定論的な原因であるという結論が支持される。

キーワード

SARS-CoV-2、COVID-19、心筋炎、VAERS、有害事象(AE)、COVID-19-注射関連心筋炎(CIRM)

背景

心筋炎とは、心臓の心筋または「筋骨格」の炎症である。[心筋は多くの種類の細胞で構成されているが、組織の最大の質量を占めるのは心筋細胞である。心筋細胞は、主要な収縮細胞であり、特殊な伝導細胞や間質細胞によって支えられている[4,5,6]。[収縮期と拡張期の両方とも、筋原線維に組織化された心筋細胞のエネルギー資源を消費する活発なプロセスである。[心筋炎は、突然死、胸痛、心不全として現れることがある。心筋炎による心不全の症状には、努力不耐性、呼吸困難、疲労、足首の腫れなどがある。[原因は心筋の炎症で、多くはウイルス感染に伴うものであるが、それだけではない。損傷を受けた心筋は、致死的な心筋梗塞を起こしやすく、また、右心室および左心室の両方の機能障害(心筋症)を発症する可能性がある。[3,4,12,13]

心筋炎は、若年層における心臓死の主要なリスクである。[11] 心筋炎の高リスク年齢層は、思春期から30代前半までで、小児および若年成人の心臓突然死の第3位の原因となっている。年間10万人に1人の小児が心筋炎に罹患しており、小児の全入院の0.05%が心筋炎によるものであると報告されている。心不全による入院の0.5~3.5%が心筋炎によるものである。心筋炎のほとんどの症例は若年成人に認められ、男性の方が女性よりも多く罹患している。[12,13,14, 15,16]

COVID-19 呼吸器疾患の文脈では、心筋炎を含む心臓関連の合併症を経験している他は健康な患者が相当数いますが、臨床報告や診断の大半は、ICU関連の心臓への損傷に基づいて心筋損傷を主張している。[17,18,19,20,21,22,23,24,25] このことは、COVID-19製品による心筋炎の潜在的なリスクをCOVID-19自体と照らし合わせ、特定の状況下での心筋炎のバックグラウンド率を確立するという点で関連している。COVID-19の呼吸器疾患に関連する心臓損傷は、トロポニンレベルの測定値、心電図(ECG/EKG)心エコー図の測定値、心臓磁気共鳴画像(MRI)およびワクチン誘発性心筋炎の臨床像とは異なる臨床症状の組み合わせに基づく一連のパラメータを明らかにしている。COVID-19注射関連心筋炎(CIRM)は、COVID-19 mRNAまたはアデノウイルスDNAワクチンの投与に一時的に関連し、他の既知の原因がない場合に発症する臨床的心筋炎と定義することができる。CIRMは、臨床症状(胸痛、努力性不耐症)に加えて、トロポニン値の過度の上昇、心電図の変化(びまん性ST上昇)場合によっては心エコーでの左心室および右心室の機能障害を呈する。心エコー図で異常が認められない場合は、心臓MRIで心筋の炎症に一致する組織性状の変化を検出することができる。[22,23,24,25,26,27]

ワクチン有害事象報告システム(VAERS)は、ワクチンに関連する可能性のある有害事象に関する報告を受け付けるために、1990年に米国食品医薬品局(FDA)および米国疾病対策センター(CDC)によって作成・実施された。[28] データベースを維持する主な目的は,市販前の検査で検出されなかった有害事象の早期警告または信号システムとして機能することである。また、1986年に制定されたNational Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA)では、医療提供者とワクチン製造者に対し、同法に記載されているワクチン投与後の特定の有害事象をDHHSに報告することを義務付けている1。[28,29,30]

有害事象(AE)とは、研究への参加に関連すると考えられるか否かに関わらず、研究への参加に一時的に関連した、身体検査や臨床検査の異常所見、症状、疾患を含む、人間の研究参加者におけるあらゆる不都合なまたは好ましくない医学的事象と定義される。重篤または重度の有害事象(SAE)とは、死亡に至る、生命を脅かす、または発生した事象によって参加者が直ちに死亡する危険性がある、入院を必要とする、または入院期間が長引く、持続的または重大な障害または能力喪失を引き起こす、先天性異常または出生異常を引き起こす、または調査者が重大な危険性があると判断したその他の状態である有害事象と定義されている。[28,30,31] これらの分類は、米国連邦規則集に基づいている。VAERSハンドブックでは、報告されたAEの約15%が重度に分類されるとしている。[28] 心筋炎は入院を伴うことが多いため、SAEに該当する。

BNT162b2,mRNA-1273,Ad26.COV2.S製品は、米国食品医薬品局(FDA)から承認または認可を受けておらず、代わりにFDAから16歳以上の個人に使用する新型コロナウイルス感染症(COVID-19)を予防するための緊急使用許可(EUA)を受けて緊急使用が許可されている2 [32,33,34] 最終的に、COVID-19注射用生物製剤の展開は積極的にモニタリングされているが、すべてのリスクはまだ知られていない。[16,17,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46]

方法と結果

VAERSデータセットの解析には,統計計算のための言語と環境であるRを使用した。VAERSデータセットは,各報告書のi)一般データ,ii)報告されたAEまたは「症状」,iii)ワクチンメーカーとロット番号を含むワクチンデータを表す3つの独立したカンマ区切り値(csv)ファイルで可能である(https://vaers.hhs.gov/data/datasets).VAERSのデータセットは約1週間に1回更新され、アップロードされたデータセットは報告の約1週間後に更新される。ワクチンの副作用や有害事象が個人で報告されると、機密保持のためにVAERS ID番号が個人に提供され、副作用の詳細な説明が、年齢、州ごとの居住地、過去の病歴、アレルギー、性別などの多くの情報とともに書き起こされる。さらに、ワクチンのロット番号、接種場所、製造者の詳細も記載されている。分析のための入力変数を最大化するために、3つのファイルは、3つのファイルにリンク変数として含まれているVAERS IDによってマージされた。統合されたデータセットは、BNT162b2,mRNA-1273,Ad26.COV2.Sの各製品に関連して報告されたすべてのAEに関するデータで構成されている。これは、現在米国で投与されているnCoV-2019製品の責任を負う3つの主要なワクチンメーカーである。データはワクチンの種類(COVID-19についてはデータが報告されている)に応じてソートされ、VAERS ID、AE、年齢、性別、州、接種日、死亡日、死亡事故、投与シリーズ、治療ロット番号、治療メーカー、入院、救急部受診、AEの発症日など、関連する変数がソートされた。単体のAEとしての心筋炎はキーワードで抽出し、心筋イベントはMedDRAの命名法に基づいて複数のキーワードを抽出してグループ化した。統計解析は,Student’s t-test を用いて,心筋炎の AE における年齢間の統計的な有意差を求めた。データの分布のゆがみは,I = (mean-mode)/standard deviation として定義される Pearson の Skewness Index, I を用いて検定した。I = (mean-mode)/standard deviationと定義し,|I|≧1の場合,データセットは有意に歪んでいるとした。

結果 一般情報

現在までに、米国の全人口の約56%がCOVID-19に対する「完全なワクチン接種」を受けている。2021年7月9日の時点で、397,262件のAEがVAERSシステムに報告されている。この数字は、過去数年間のAE報告の頻度と比較すると、非常に非典型的で大きなものである。図1は、過去30年間の傾向が2021年末まで継続した場合の報告数を示しており 2021年全体では約65,000件であるのに対し、6ヶ月間では約400,000件と、非常に対照的である。COVID-19製品に関連して報告されたAEタイプは(現在までに)約4,000種類あり、その中には多くのSAESが含まれている。前述のように、VAERSハンドブックでは、全AEの約15%がSAEに分類されるべきであるとされているが、COVID-19関連のAEではその割合は18%となっている。

図1 時系列プロット-年ごとの米国人口に投与されたすべてのワクチンに関連するすべてのVAERS報告(左)と 2021年のCOVID-19製品に関連するVAERS報告(右)

Figure 1

これらのSAEの中には、心停止、心筋梗塞、心筋炎などの心臓系のAEが含まれている。COVID-19製品に関連した心筋炎の報告は、過去のワクチン展開や高リスク群に関するベースラインレベルと比較して、異例の高さとなっている。VAERSデータベースに報告された心筋炎の症例数は 2019年に1例 2020年に1例と、例年の症例数を大幅に上回っている(1.4項参照)。図2は 2021年に報告された心筋炎症例の絶対数を発症日ごとに示したものである。この棒グラフから明らかなように、VAERSに報告される心筋炎症例の頻度は、6月の初めから増加している。これは、12~15歳の子どもへの注射の展開が始まった直後のことである。2021年5月10日、米国食品医薬品局(FDA)は、12~15歳の子どもを対象としたBNT162b2ワクチンの緊急使用許可(EUA)を発行した。注目すべきは、心筋炎の67%がBNT162b2の投与に伴うものであったことである。

図2 2021年1月1日から7月9日までに報告された心筋炎の症例数を棒グラフで示している

Figure 2

青少年における心筋炎の発生率

2021年7月9日現在、心筋炎のAEは合計559件(全AEの0.14%)が報告されている。報告のうち、性別分類では80%が男性であった。一般的に、VAERS報告の71%は女性によるものなので、この統計は特に注目に値する。心筋炎の報告の増加は、COVID-19注射剤が12歳から15歳の子供たちに展開された時期と一致していることから、心筋炎の症例の増加は、実際にこれらの年齢の子供たちに発生しているのではないかと考えた。図3は、心筋炎患者の年齢別分布を10年ごとにまとめたものである。心筋炎報告全体の41%が10歳から 20歳までの子どもで、72%が10歳から30歳までの若年層であった。この分布は若い年齢層に向かって右に偏っており、これは統計的にも有意である(I=1.61)。これは、我々の仮説を支持する強力な証拠となる。

図3 VAERSで報告された心筋炎の症例数を年齢別に示したヒストグラム

2021年5月18日の時点で、12~15歳の600,000人の子どもたちがCOVID-19製品を注射されていた3。[14] CDCは 2021年6月7日の時点で、12~15歳の子ども3,430,741人がCOVID-19製品の少なくとも1回の投与を受けていると推定している4。年間10万人に1人の子どもが心筋炎に罹患していることから5,統計的には、6月7日のCDCのサンプルを用いて予想症例数を計算すると、心筋炎の症例数は約5件になると考えられる。現在(2021年7月2日まで)12~15歳の子ども97人がVAERSに報告書を提出しており、これは心筋炎の全報告書の17.4%に相当するが、これは単に我々が認識しているケースに過ぎない。このように、12~15歳の年齢層に展開して8週間後には、このサンプルで想定される症例数の約19倍に達している。このように、VAERSで報告された症例数は、これまでに想定されていた症例数をはるかに上回っている。なお,心筋炎のVAERS報告559件のうち,死亡したのは6件(1.1%)であり,そのうち33%は20歳未満であった(13歳が1件,19歳が1件)。

若い男性に統計的に有意な右肩上がりのデータ

12~15歳の子供の心筋炎の発症率が非常に高いことに加えて、これらの発症率は男性の方がはるかに多く見られる。図4は、男性と女性の心筋炎患者の年齢別分布を示している。分布は若い年齢層に向かって右に偏っており、これは統計的にも有意であり(I=1.28)男性が全症例の80%を占めている。最も多かったのは、15歳の男子(N=44)と18歳の女子(N=6)であった。

図4 COVID-19製品を注射した後にVAERSで報告された心筋炎の症例を年齢および性別ごとに示したヒストグラム

Figure 5

2回目の投与後の急性心筋炎

VAERSシステムで報告された心筋炎の有病率は、年齢別に比較すると用量2で非常に高く(t-テスト:p値=0.00092)BNT162b2との関連性が高い(用量2の報告の74%がBNT162b2との関連性)。また、年齢別に比較すると、男性で非常に高くなっている(t-test:p値=0.000009)。2回目の投与は、1回目の投与後、死亡を含む重大な合併症を起こさずに生存していることを前提に、通常、1回目の投与から3週間後に実施される。BNT162b2は投与1と投与2の間に21日間の間隔を置き、mRNA-1273は28日間の間隔を置いている6。図5によると、15歳の男性では投与2の6倍の頻度で心筋炎の報告がピークに達している。また、年齢に関係なく、心筋炎の症例は用量2でより頻繁に報告されることが明らかになっている。

図5 COVID-19製品を注射した後にVAERSで報告された心筋炎の症例を年齢と投与量別に示したヒストグラム

Figure 5

心筋炎のハイリスクな年齢層は思春期から30代前半までであるため、COVID-19注射剤の用量1の注射後に息切れ、動悸、胸痛を経験した若年成人は、心筋炎を診断上考慮する必要がある。注目すべきは、胸痛が頻発するタンデムAEであり(VAERSに心筋炎の報告を行った人の25%が1回目の投与後に胸痛を経験している)10代の若者はもちろん、医療従事者であっても心筋梗塞の警告サインとして認識していない可能性がある。このデータは若年層に右偏しており、これは統計的にも有意である(I=1.2)。

COVID-19製品は心筋炎との関連性が高い-因果関係を示すケース?
2013年には、約150万件の急性心筋炎が発生した。1990年には29万4,000人が心筋症(心筋炎を含む)で死亡したが 2015年には35万4,000人に増加した。心筋炎はまれな疾患で、前述のように男性や若い人に多く見られる。心筋炎の誘因は特発性とされているが、一般的には感染症や毒素の結果であると考えられている。[しかし、ワクチン誘発性心筋炎については、これまで報告数が非常に少なかった。しかし、それも最近までのことである。2021年はCOVID-19製品のAEデータを収集できた唯一の年であり、それ以前の年は2020年12月の2週間を除き、COVID以外の製品のみであることを考慮してほしい。

過去3年間の全ワクチンを合わせたVAERSにおける心筋炎報告数の平均は4件で 2018年は11件(全体の0.02%)2019年(全体の0.002%)と2020年(全体の0.002%)はそれぞれ1件の報告があった。2021年の心筋炎症例報告数は559件(0.14%)となっており、図6に示すように、すべてのワクチン製品を合わせた昨年を大きく上回っている。2018年から 2021年の心筋炎症例報告数は、表1に示すように、完全なワクチン接種/注射を受けた人の数で正規化すると 2021年の心筋炎の発生率は例年に比べて非常に高いことが明らかになった。

図6 VAERSに報告された心筋炎の症例を年ごとに棒グラフで示したもの。*2021年は 2021年7月9日までの期間

Figure 6

表1 ワクチン1本あたりの投与回数で正規化したシーズンの人口規模に対する年間の推定投与回数に基づく、年間の心筋炎の症例率。

*人口データはWorldometer9から、ワクチンデータはOur World in Data10およびCDCデータベース11から抽出。[45,46,48]

レート/百万回の線量
2018年 0.067
2019年 0.006
2020 0.024
2021年 3.092

COVID-19に関連する心疾患イベント

心筋炎などの重篤な心疾患の臨床診断に直接関連するAEは、現在(2021年7月9日)までに129,522件ある。これらのAEは、補足表1および2に示されており、補足表1は胸痛や心膜炎などの臨床効果を、補足表2はトロポニンやフィブリンDダイマー値の上昇などの臨床マーカーや診断要素を示している。この数は,VAERSの更新されたAEデータフレームからリストに一致するフィールドエントリを抽出し,続いてそれらをカウントする関数を用いて算出した。図7は、この短いキーワードのリストだけで作成した年齢層別の心疾患イベントの分布を示している。30歳から40歳の人の報告数が最も多いが、全体的には対称的で単峰性の分布となっており、特定の年齢層に統計的に有意な偏りはない(I=0.32)。これは,年齢に関係なく,心疾患AEが多く報告されていることを意味する.

図7.VAERSで報告された年別の心疾患症例を示すヒストグラム

図7

考察

COVID-19に関連して、Leslie Cooper博士によると、臨床的には健康であっても、心筋炎などの心臓関連の合併症を発症している患者が相当数いるとのことである。7 [2,17,18,19] COVID-19感染によるものとCOVID-19注射剤によるものの両方で心臓病のリスクが高く、後者のリスクはさらに評価・査定されなければならない。VAERSへの事象の自発的な報告があることから、これまでに報告された症例は決して稀なものではなく、むしろ氷山の一角に過ぎないと考えることができる。繰り返しになるが、過少報告はVAERSシステムの既知かつ重大な欠点である。[28,29,30] COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の発生率を把握する唯一の方法は、すべてのワクチン接種者が接種後一定期間ごとに臨床評価、心電図、トロポニン測定を受ける前向きコホート研究を行うことである。

VAERSで報告されている心筋炎の報告が、15歳で用量2の後に6倍になっているのは、因果関係を示しているのかもしれない仮に、併発疾患や因子を持たない健康な若年男性の一定割合が、用量1の投与後に、用量2の投与を躊躇しない程度の軽度な心臓関連のAE(例えば、顔面蒼白、胸痛、息切れなど)を経験したと仮定すると、彼らが心筋炎の症状を経験していた可能性は想像に難くない。若年男性の何割かが、投与1で炎症の結果として心臓に一次的な損傷を受けたのであれば、投与2はより顕著な臨床的影響、すなわち心臓の「損傷」を引き起こした可能性がある。言い換えれば、これらの若い男性は、用量2を受けて初めて心筋炎の確定診断を受ける可能性がある。これらの仮定に基づくと、もし因果関係があるとすれば、投与1で見過ごされた/報告されなかったAEが発生し、投与2で心筋炎と診断されるということが考えられる。注目すべきは、VAERSデータベースにおいて、心筋炎の原因として、医療関係者が実際に「ワクチン誘発性心筋炎」という記述を用いていることである。

mRNA COVID-19製品の第3相臨床試験では、最大6ヶ月の観察期間に基づいて安全性が評価された。これは長期的な安全性を評価するには適切ではない。というのも、加速されたタイムラインの設定であっても、第III相臨床試験では最大9カ月を費やすことが必要だからである。8 一般的なタイムラインでは、安全性と有効性の評価には最大10年を要する。[47,48] 歴史的に見ても、生物学的製剤の回収の例は数多くある。2010年には、米国で認可されたロタウイルスワクチンに豚サーコウイルス(PCV)1型が含まれていることが判明し、その後製造中止となった。2009,欧州でパンデミックしたH1N1インフルエンザの1価ワクチンを接種したところ、ナルコレプシーの発症リスクが高まったことが判明した。2005年から 2008年にかけて、髄膜炎菌ワクチンによるギラン・バレー症候群(GBS)の発症が疑われた。1998年には、ロタウイルス胃腸炎を予防するためのワクチンが、接種後に小児の腸炎と関連していた。また、1998年には、B型肝炎ワクチン製品が多発性硬化症(MS)と関連していることが明らかになった。[49] また、妊娠中の女性が第3相試験の除外基準リストに含まれていたこと(参考:NCT04368728)にも触れておく必要がある。したがって、製品が6ヶ月間しか試験されなかった場合、妊娠中の女性に対する安全性評価がどのように行われるのかは不明である。[また、BNT162b2,mRNA-1273,Ad26.COV2.Sは、米国食品医薬品局(FDA)の承認・認可を受けておらず、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)を予防するための緊急使用許可(EUA)に基づいてFDAから緊急使用を許可されており、本来は16歳以上の個人への使用を目的としていたことを改めて強調しておく。mRNAプラットフォームは、これまでウイルスという観点から、世界規模でヒトに使用されたことはなく、最近ではスパイクタンパク自体が全身を巡り、細胞内、細胞表面、そして循環して内皮の損傷や血栓症を引き起こすことが明らかになっている[44,45]。[44,45] どのような細胞や臓器にmRNAが投与されるのか、生成物の細胞内での半減期、スパイクタンパクの生成期間、逆転写、将来の規制、mRNA技術の最終的な処分などについては不明である。[51,52] 安全性は、新しい生物学的製剤に関して常に関連するポイントであり、今回の新たな発見を考えると、危険な作用機序が知られているこれらの実験的な製品に関連してVAERSシステムに報告されているAEに特に注意を払うことが賢明であると思われる。有害性を示す証拠が現れた場合には、その証拠に従い、直ちにリスクを軽減するための措置を講じる必要がある。

今回の研究によると、mRNAベースの製品を注射した後に心筋炎を起こすリスクは低く、注射した100万人あたり平均4人が心筋炎を起こすとされている。しかし、イスラエル保健省は最近、BNT162b2を投与された16歳から24歳の男性4,500人のうち約1人が心筋炎を発症したと発表した[46]。[46] この割合は、VAERSのデータに基づいて推定された割合よりもはるかに高く、報告のばらつきを反映している可能性がある。しかし、12歳から15歳の若者の心筋炎発症率は、100万人の完全接種者あたり平均28人となっており、若年層のリスクが高くなっている。COVID-19や注射用生物製剤との関連では、SARS-CoV-2呼吸器感染によるICU関連の軽度の心臓損傷と心筋炎を見分けることが重要である。COVID-19と注射関連の心臓損傷の両方で心筋炎のバックグラウンド率を確立するには、診断目的で真の心筋炎が続いていることを確認することが重要である。これは、トロポニン(I および T)などの心筋炎のマーカーのレベルを明確に定量化し、心電図/心臓超音波検査を行い、ST 波と T 波、PR 間隔と QT 間隔、T 波逆転の偏差を検出することで達成できる。また、心筋トロポニンの曲線下面積の変化、左室駆出率の低下、心臓 MRI による組織特性の変化も、CIRM と ICU に関連した心臓損傷を見分けるための診断用定量器として使用することができる。一般的に、COVID-19 疾患で記述された ICU の心臓損傷は不顕性であり、主に心臓トロポニンの軽度の上昇に反映されるが、CIRM はしばしば入院を必要とする臨床症候群、劇的な心電図の変化、および時間をかけて持続する非常に大きな心臓トロポニンの上昇が特徴である。[53,54,55,56,57,58,87]

子供はCOVID-19の呼吸器系疾患のリスクがほとんどないにもかかわらず、ワクチン接種による心筋炎のハイリスクグループであることを想起することが重要だ。新たに発表されたワクチン誘発性自己免疫性心筋炎の証拠 [58]は、ワクチン接種に伴う心筋炎のリスクを示している。[87,88,89,92,93,94,95] これにもかかわらず、CDCの最近の報告書(2021年5月31日)では、心筋炎に関連したVAERS AEデータからは危険信号が検出されなかったと主張しており、投与に一時的に近接した青少年の心筋炎や心膜炎の報告があるにもかかわらず、12歳以上の子どもへのこれらの製品の投与を引き続き支持している。[94]

ワクチンによる心筋炎は、事前の感染や病原性のプライミングによって増幅される可能性がある。過去にCOVID-19から回復し、ワクチンを接種した若年層の一部で遺伝物質の取り込み率が高いことは、CIRMに罹患する人と罹患しない人がいる理由を部分的に説明できるかもしれない。とはいえ、12~15歳の子供のバックグラウンド率はCOVID-19とは無関係に確立されており、CIRMとの関連では期待値の19倍となっている。

最近の研究では、「基本的な心不全疾患」を持つ人の心筋のACE-2発現量が増加しており、SARS-CoV-2感染に対する心臓の本質的な感受性と予後の悪さを示している。[55] 2008年のHypertension誌に掲載された別の研究では、ACE-2の心臓での過剰発現は、左心室の壁の動きと収縮力を維持し、LVの壁の薄さを減少させることによって、心筋梗塞の際に心臓に保護的な影響を与えるとしている。[しかし、CIRMの病因は、持続的にスパイクタンパクを単離して生産し、心筋細胞の細胞表面に発現させるという、ウイルスの複製とはかなり異なるものであるはずだと考えている。その意味するところは、ACE-2の発現はワクチン誘発性心筋傷害においておそらくより小さな役割を果たしており、後者の方がトロポニンレベルの上昇維持とより強く関連していることが共著者によって指摘されている。[未発表の臨床所見]

注射後のボランティアの定期的な心電図測定と心筋トロポニン測定から追加情報が得られるかもしれない。CIRMが開始される主なメカニズムは、in-situでの生成またはスパイクタンパクを含む血液の灌流であるかどうかは不明である。一旦、損傷を受けた心筋の炎症は、最初の損傷が取り除かれた後、数週間から数ヶ月間続く可能性がある。[55,58] CIRM の誘発と進行の正確な作用機序を解明し、将来の製品の改良と安全性を確保する必要がある。

SARS-CoV-2スパイクタンパクが心筋細胞や心筋支持細胞内で制御されずに産生された結果、若年者に急性心筋炎が発生した場合の臨床的意味合いは不明である。1回目の注射で心筋炎が発症した場合、2回目の投与やブースターは避けるべきである。心筋トロポニンの持続的な上昇、左右の心室機能の低下、画像上の大きな炎症や瘢痕、不整脈はすべて、心不全や心臓死の発症につながる予後不良の兆候である。スパイクタンパク質をコードする遺伝物質の作用時間は不明であるため、すべての症例において循環器内科でのフォローアップが推奨され、画像診断やバイオマーカーを繰り返し行うことが賢明である。左心室機能障害のリスクがある、あるいは顕在化した左心室機能障害がある場合には、レニン・アンジオテンシン系阻害剤やエビデンスに基づくβ遮断薬によるエンピリック治療が勧められる。

結論

これらのデータは、FDAの承認を受けていない、進行中の治験製品を急いで展開したものであり、したがって、我々の結論は手元にある情報によって制限される。12~15歳の年齢層のデータが非常に早いことに加えて、これらの報告が実際の全体のほんの一部であることを認識することが重要だ。このように、過少報告の問題と報告処理の既知の遅れの両方があるため、今回の分析では、VAERSデータから、特に男性がCIRMに罹患するリスクが許容できないほど高いという強いシグナルが示された。繰り返しになるが、子供はCOVID-19の呼吸器疾患のハイリスクグループではないが、CIRMのハイリスクグループでもある。

これらの製品の有効性は、免疫学的なアッセイによって評価される必要があり、長期的な研究が必要である。一方、安全性は、CIRMのような重篤な有害事象が報告された場合、臨床、実験、画像による厳密な評価によって評価される必要がある。COVID-19注射剤と一時的に関連した心血管関連の死亡例では、剖検が行われるべきである。憂慮すべき数の報告が12歳から15歳の若い男性からなされていることから、この特別な状況において予防原則を用いることは妥当である。これらの年齢の男子は、顔面蒼白、胸痛、息切れ、無気力など、多くの人が見過ごしてしまう心筋炎の前兆を注意深く観察し、1回目の投与後は速やかに評価を受け、2回目の投与を回避する必要がある。

COVID-19の重篤な呼吸器疾患の稀なケースには、抗ウイルス剤、免疫調整剤、抗血栓薬などの効果的な多剤併用療法がある。[59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72] 有効で強固な免疫反応を示す小児の低いIFR [73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83] と、必要に応じて内科的治療を行うことができるという組み合わせは、小児の臨床結果にとって良い兆しである [69,70,71,72] 。

実験的な製品に関連して完了しなければならないリスク/ベネフィット分析の一環として、これらの実験的なCOVID-19製品の2回投与の注射に同意する決定を下す前に、ここに記載されたポイントを考慮しなければならず、特に子供に対しては、安全性や有効性が証明されていない製品の注射に子供が志願するのを避けるために、いかなる状況においても親の同意を放棄すべきではない。

将来的には、トロポニン、BNP、ガレクチン-3,ST2,IL-6およびDダイマーのレベルを現場で臨床観察し、特定のCOVID-19製品の注射後の心筋炎発症の時間的影響を裏付けることが考えられる。これらの臨床診断マーカーやその他の臨床診断マーカーを用いて、ICU関連の軽度の心臓損傷を伴うCOVID-19呼吸器感染症と真のCIRMを区別することは、臨床家にとって非常に有用であり、CIRMが疑われる場合の鑑別診断の標準となるべきである。VAERSデータセットの固有の制限を修正することは、今後の研究の一部として優先されるべきである。例えば、COVID-19の感染歴や、心筋炎と診断された人の心臓MRIなどの診断検査について、VAERSデータのフィールドエントリーに不備があれば、この特別な研究はさらに強力なものになるであろう。しかし、これらの制限や、今回のような研究にVAERSデータセットを使用することの制限にもかかわらず、使用可能なサンプルサイズは十分な統計的検出力を持っている。最終的には、真のファーマコビジランスを実現するために、今回の結果を共有することが重要だ。

著者の貢献

Jessica Rose博士は、データ解析と原稿の執筆・編集を担当した。マカロー博士は、重要な編集と内容を提供してくれた。

非引用文献

[84, 85, 86, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100]

補足表 1 : 心筋炎関連 AE の一般的なコンパクトリストを作成するために使用した心臓関連 AE のリスト

補足表2:心筋炎に関連する検査およびマーカーの一般的なコンパクトリストを作成するために使用された心臓のAEのリスト

競合他社との関係

開示すべき事項はない。著者はデータにアクセスし、原稿を執筆した。

資金提供者

該当なし

参考資料

  1. VAERSの一部として報告された有害事象は、実際のインシデント数のほんの一部であることに留意する必要がある。研究では、報告されたインシデントの割合はかなり低い(1~10%)こともあるが、本報告書では、必要な計算を行うために、VAERSの数値を使用し、その結果から傾向を明らかにすることを検討する必要がある。[23,24]
  2. mRNA生物学的製剤は真のワクチンではない。真のワクチンとは、細菌やウイルスなどの病原体を弱毒化または死滅させたもの、または病原体の構造の一部を調製したものであり、個人に投与することで、病原体に対する抗体産生や細胞性免疫を刺激するが、重篤な感染症を引き起こすことはできない。ワクチンは、安全性と有効性を確保するために、通常10年から15年の間、時間に依存した非常に厳格な試験が行われる。mRNAを用いた生物学的製剤は、これらの要件を満たさないため、実験的な遺伝子治療に近いものとなる。
  3. 米国疾病管理予防センター所長 ロッシェル・ワレンスキー博士
  4. VRBPAC-06.10.21-Meeting-Presentation-COVID-19-Adolescent-Vaccination.pdf
  5. 小児の心筋炎:発生率、臨床的特徴、および転帰。2020年7月29日に開催された 心筋炎財団
  6. COVID-19ワクチンの承認された投与スケジュールの遵守に関するFDA声明
  7. レスリー・T・クーパー博士(メイヨー・クリニック心臓血管内科エンタープライズ部門議長、心筋炎財団エグゼクティブ・メディカル・ディレクター兼創設者
  8. https://coronavirus.jhu.edu/vaccines/timeline

 

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