Efficacy of a nasal spray containing Iota-Carrageenan in the prophylaxis of COVID-19 in hospital personnel dedicated to patients care with COVID-19 disease A pragmatic multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (CARR-COV-02)
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.13.21255409v1.full-text
ORCIDプロフィールを見るJuan M. Figueroa, Mónica Lombardo, Ariel Dogliotti, Luis P. Flynn, Robert P. Giugliano, Guido Simonelli, Ricardo Valentini, Agñel Ramos, Pablo Romano, Marcelo Marcote, Alicia Michelini, Alejandro Salvado, Emilio Sykora, Cecilia Kniz, Marcelo Kobelinsky, David Salzberg, Diana Jerusalinsky, Osvaldo Uchitel, CARR-COV2 Group Trial
doi: doi.org/10.1101/2021.04.13.21255409
この論文はプレプリントであり、査読を受けていない[これはどういう意味であろうか]。この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用すべきではない。
概要
背景
イオタ-カラギーナン(I-C)は紅藻類が合成する硫酸塩多糖類で、抗ウイルス活性が確認されており、風邪の治療のための点鼻薬として臨床効果がある。In vitroでは、I-Cは細胞培養におけるSARS-CoV-2の感染を阻害する。
方法
本試験は、COVID-19患者のケアを専門とする病院関係者を対象に、COVID-19の予防にI-Cを含む鼻腔スプレーを使用することを評価する、実用的な多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。
臨床的に健康な医師、看護師、運動療法士、その他の医療従事者が、1日4回のI-Cスプレーまたはプラセボの投与を21日間受けるように1：1の割合で割り当てられた。
主要評価項目
21日間の逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応検査で確認された臨床的COVID-19であった。本試験は、ClinicalTrials.gov（NCT04521322）に登録されている。
結果
合計394名の患者が、I-Cまたはプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられた。両治療群のベースライン特性は同様であった。
COVID19の発症率は、I-C群がプラセボ群に比べて有意に低かった（1-0% vs 5-0%）（オッズ比0-19（95%信頼区間0-05～0-77,p=0-03））。プラセボ群とI-Cc群を比較した場合の労働損失は1.6%日/人（95%信頼区間1.0～2.2）;p<0.0001
有害事象の発生率は、両群間で差はなかった（I-C群17-3%、プラセボ群15-2%、p=0-5）。
解釈
I-Cは，COVID-19感染症患者のケアに専念している病院関係者のSARS-Cov-2感染予防に有意な効果を示した。
本研究以前のエビデンス 2021年2月14日までに発表された研究論文をPubMedで検索した。”SARS-CoV-2 “または “COVID-19″，”prevention”，”clinical trial”，”prophylaxis “の用語を用いて，言語制限なしで検索した。ワクチンに関する研究を除いて、曝露の危険性がある人のCOVID-19疾患を予防するためのヒドロキシクロロキンの有効性については、3つの査読付き出版物しか見つかりなかった。ヒドロキシクロロキンは、曝露前または曝露後の予防として使用されたCOVID-19を防ぐことはできなかった。また、cOVID-19の予防または治療におけるカラギーナンの有効性に関する臨床試験の結果は見つかりなかった。
本研究の付加価値 アルゼンチン共和国において、394名の参加者を含む無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同研究で、COVID-19疾患の予防に対するイオタカラギーナンを用いた鼻腔スプレーの臨床効果を報告した。
手指衛生、個人防護具の使用、社会的距離を置くことに加えて、イオタ-カラギーナンの鼻腔スプレーの投与などの簡単な介入は、人口の大半にワクチンが投与されるようになるまで、さらなる保護を提供することができる。
はじめに
新規コロナウイルスである重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は 2019年12月に、新型コロナウイルス感染症,すなわちCOVID-19と命名された呼吸器疾患の原因として初めて確認された。現在入手可能な証拠によると、COVID-19ウイルスは、密接な接触や飛沫を介して人と人との間で感染する。したがって、感染者との密接な接触は、COVID-19に感染するリスク要因となる。ワクチンを接種していない医療従事者がCOVID-19患者と密接に接触することは、COVID19のリスクを高めることになる。このため、ワクチンを接種していない医療従事者やその他の病院関係者は、必然的に感染のリスクが高くなる。最近開発されたCOVID19ワクチンは、COVID19の予防に高い有効性を示しており(1,2)、高所得国の医療従事者のワクチン接種率は 2020年第1四半期に着実に上昇している(3-6)。それにもかかわらず、ワクチン生産の課題、流通の遅れ、世界のワクチンアクセスは、世界的な不平等を再び浮き彫りにしている。ワクチンを接種していない医療従事者がCOVID19に感染するリスクを軽減するために、低コストの介入策を追加で開発する必要があるが、医療従事者のワクチン接種率が低いままの南半球では特に重要だ。この病気に対する予防的介入の存在は（既に利用可能なワクチンを除いて）まだ知られていない。
イオタカラギーナンは、紅藻類（Chondrus crispus）の一部の種に含まれる硫酸化多糖であり、細胞培養や動物モデルにおいて、呼吸器系やその他のウイルスに対する抗ウイルス活性を示している(7-10)。In vitroおよび生体内試験の研究では、HRV、A型インフルエンザ、風邪のコロナウイルスなど、いくつかの呼吸器系ウイルスに対するイオタ-カラギーナンの有効性が実証されている。カラギーナンは、一般的に安全性が認められており、食品や外用剤に使用されている。
風邪の原因となるウイルスの主な感染・複製部位は鼻粘膜であることから、イオタ-カラギーナンによる鼻粘膜への早期の標的治療は、そのレベルでのウイルスの侵入を阻止し、ウイルス複製の伝播を局所的に妨害するのではないかという仮説が立てられている。
イオタカラギーナン鼻腔スプレーと生理食塩水（プラセボ）を比較した3件の無作為化臨床試験（成人2件、小児1件）では、風邪症状の有意な軽減(11)、併用薬が少ない、または併用薬を使用しない患者の症状への好影響(12)、ウイルス量の有意な減少(11-13)、一般的な風邪症状のより早い軽減など、有効性が強く示唆された。 (12-13) 治療は安全で、忍容性も高かった(11-13) 細胞培養において、イオタ-カラギーナンはSARS-CoV-2ウイルス(14,15)およびSARSCoV-2 Spike Pseudotyped Lentivirus (SSPL)に対して抗ウイルス活性を示した。 (16）SARS-CoV-2に対して試験管内試験で活性が認められた濃度は、すでにいくつかの国で販売されている鼻腔スプレーを適用することで容易に達成できる可能性があること（14)発病後数日間はウイルスが主に鼻腔と鼻咽頭に局在すること（17）を考慮して、我々は仮説を立てた。 我々は、COVID19感染のリスクが高い医療従事者の症候性感染を予防するために、イオタカラギーナンを配合した鼻腔スプレーを曝露前および曝露中の予防薬として使用できる可能性があると考えた(17)。
研究方法
研究デザインおよび参加者
COVID-19 患者をケアする医療従事者において、イオタカラギーナンを用いた鼻腔スプレーが COVID-19 感染を予防できるかどうかを調べるため、実用的な無作為化プラセボ対照臨床試験を実施した。この試験は、アルゼンチンでまだワクチン接種計画が始まっていない時期に実施された。参加者を、イオタ-カラギーナンまたはプラセボのいずれかを投与するよう、1：1の割合で無作為に割り付けた。試験の登録は2020年7月24日に開始された。病院に入院しているSARS-CoV-2のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査が陽性の患者に付き添う保健師およびその他の病院職員が対象となった。この試験は、機関内審査委員会および各参加施設の倫理委員会で承認され、参加者は参加前に書面による同意を得た。
対象としたのは、臨床的なSARS-CoV-2感染の既往歴がなく、病院内のCOVID19ホットゾーンで医療行為を行い、そのためCOVID-19を持つ患者に日常的にさらされている医師、看護師、運動療法士、その他の病院職員である。参加者は、(a)18歳未満、(b)COVID-19に対する実験的治療法の他の臨床試験に参加している、(c)過去24時間以内にCOVID-19で入院した新しい患者がいるエリアに入っていない、(d)遠隔モニタリング用の携帯電話を持っていない、(e)製品のいずれかの成分に対して過敏症や既知のアレルギーを報告している、(f)妊娠中または授乳中である、などの場合は除外された。さらに、COVID-19の疑いがある医療従事者、COVID-19の既往歴がある医療従事者、過去の定期的なスクリーニングでCOVID-19の抗体が見つかった医療従事者は、本試験への参加資格がないと判断した。
無作為化とマスキング
無作為化はコーディネータセンターで行った。研究薬剤師が参加者をいずれかの群に順次割り付けた。割り当ては研究者と参加者には隠蔽された（二重盲検法）。
実験方法
参加者は，1日4回，各鼻孔に1パフ（0～10mL）の試用薬を自己投与するよう指示された。試験薬は，イオタカラギーナン点鼻薬（イオタカラギーナン1～70g/L，0～9%NaCl）またはプラセボ（0～9%NaCl）であった。活性介入薬またはプラセボが入った吸入器のボトルは同一であり，無臭であった。活性薬剤は、規制当局によりこの投与量での使用が承認されており、市場で入手可能である。活性のあるスプレーとプラセボの両方がメーカーから無料で提供された。
治療は21日間の必須期間とした。参加者は、手洗い、個人用保護具の使用、身体的距離の取り方、および保健当局の規制に従った一般的なガイドラインを継続して遵守した。追跡調査は21日目に行われた。
成果
主要評価項目は、現地の検査施設（プロトコルで定義された許容範囲内の検査を使用）において、分子診断（PCR）で陽性と確認された症候性疾患とした。COVID-19に関連する症状とは、自己申告による咳、息切れ、呼吸困難、発熱、悪寒、硬直、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、新たな嗅覚・味覚障害、下痢および／または嘔吐の有無を指した。
いずれにしても、参加者の携帯電話には毎日メッセージが届き、報告すべき症状が書かれた構造化された質問票が添付されていた。これらの症状は、センターの主治医に報告され、主治医は臨床的な疑いを確認し、COVID-19感染症の有無を確認するための検査を依頼した。
統計解析
COVID-19が有効治療群ではプラセボ群に比べて50%低いことを示すために、両側タイプIエラー率5%で試験に約80%の検出力を与えるためには、各群に200人の参加者を登録する必要があると推定した。関連性の強さは、相対的なリスク減少とその95%信頼区間（95%CI）で表した。比例はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定で、連続的な量的変数はスチューデントのt検定で比較した。すべての解析は，SAS ソフトウェアのバージョン 9-4（SAS Institute）を用いて，intention-to-treat の原則に従い，αを 0-05 とした両側タイプ I エラーで行った。
結果
2020年7月24日から 2020年12月20日までに、アルゼンチンの10の病院で、合計400人の病院勤務者が登録され、無作為化を受けた。
6 名の参加者は、無作為化の時点で COVID-19 を示唆する症状があったため、最終解析から除外した。残りの394名の参加者のうち、196名がイオタ-カラギーナン投与群、198名がプラセボ投与群に割り付けられた。
イオタカラギーナン投与群では13名、プラセボ投与群では14名が21日目までに同意を撤回し、健康状態に関する情報を提供しなかった。参加者の平均年齢は38.5±9歳で、性別は75.1%が女性であった（表1）。
表1．治療目的で参加した集団のベースライン特性
43名の参加者がCOVID-19に適合する症状を呈してPCR検査を受け（表2)31名が陰性であった（イオタカラギーナン群7～6%、プラセボ群8.6%、p=0～8）。
原文参照
表 2: 調査結果
原文参照
全体として、21日間の追跡期間中に394名中12名（3.04%）に新たなCOVID-19（PCRで確認された症状）が発症した（表2）。
COVID-19の発症率は、イオタカラギーナンを配合した点鼻薬を投与した群（196名中2名[1-0%]）とプラセボを投与した群（198名中10名[5-0%]）で有意に異なった（オッズ比0.19（95%信頼区間0.05～0.77,p=0.03））。21日目で打ち切られた営業日の損失は、I-C群で少なかった（0.5%と2.0%、p<0.0001）。無作為化後7日以前に症状を呈した人を分析から除外した感度分析では、リスク低下は95%（95%CI、6.0%～99.7%)p=0.04となった。OR: 0.05 (95% CI, 0.003 to 0.9), p=0.04.
I-Cと比較したプラセボ群の休業日数は、1.6日/人（95%CI、1.0～2.2)p<0.0001
イオタ-カラギーナン群とプラセボ群では、それぞれ17.3%と15.2%が少なくとも1つの副作用を報告した（p=0.5
考察
本研究の結果は、イオタ-カラギーナン鼻腔スプレーが、COVID-19患者のケアを行う病院従事者のCOVID-19疾患の予防に安全かつ有効であることを示している。本研究では、80%以上のリスク低減が確認された。この知見は、これまで有効性が実証されていた予防的介入はワクチンのみであり、世界的に見てもまだアクセス可能ではないことから、特に重要である。実際、医療従事者のワクチン接種率は、特に南半球では低いままである。
試験管内で有効性が実証された薬剤の潜在的な有効性への関心が高まっている。COVID-19パンデミックの初期には、ヒドロキシクロロキンの使用が注目されていた。ヒドロキシクロロキンは試験管内試験では有効であったが、曝露前または曝露後の予防として使用した場合、COVID-19を防ぐことはできなかった(18-20)。2021年2月現在、少なくとも2つの臨床試験が登録されており（アルゼンチン、オーストリア)イオタカラギーナンは有効な予防薬となる可能性があると提案されている。イオタカラギーナンを用いた鼻腔スプレーは、イオタカラギーナンが試験管内試験で有効性を示したウイルスによって生じる上気道の疾患において、すでに臨床効果を示している。さらに、イオタカラギーナンの試験管内試験での有効性は、各国で標準的な用量で販売されているスプレーを使用した場合に鼻腔内で到達すると推定される濃度と同等または最大100分の1の低濃度で示された。我々は最近、ヒト呼吸器上皮細胞株（Calu-3）の培養物を用いて、SARS-COV-2感染に対するカラギーナン・スプレーの効果を試験管内試験で調査したところ、Vero細胞と同様の抑制効果が認められた（投稿）。
今回の研究にはいくつかの限界がある。第一に、PCR検査で確認されていない一見健康そうな人を対象としたこと。第二に、無症状の人も検査していない。第3に、各参加施設で投与された有効成分とプラセボの数は同じであったが、各参加者の曝露量はわからない。COVID-19パンデミックの壊滅的な緊急性のためには、シンプルで実用的なデザインの試験が必要であり、このような状況では、迅速で効率的な答えを出すことができる。これは、医療従事者が過労で多忙を極めていることを考えると、特に重要なことであり、多くのデータを記入することに伴う負担が大きければ、試験への参加率は低くなっていたであろう。
また、本研究にはいくつかの強みがある。第一に、シンプルでわかりやすいモデルとして、医療従事者やその他の病院勤務者を研究に参加させた。第二に、アルゼンチンでは地域社会での感染率が高い時期に登録を行ったため、参加者は病院外でも感染していた。第3に、この無作為化比較臨床試験の実際的な性質に従い、また、アルゼンチン保健省が定めた規則に従って、最初の検査が陰性であっても十分ではないかもしれないことを想定して、症状が出てから48時間から72時間の間にPCR検査を1回だけ実施し、また、病気を確認するための抗体投与も実施した。最後に、少数の人が追跡調査に失敗した（6.8%）。感度分析では、イオタ-カラギーナン群の失われた13人が感染し、プラセボ群の失われた14人は感染していないと仮定したが、両群の感染率に差は見られなかった（p=0.3）。
結論
I-Cを用いた鼻腔スプレーは，COVID-19感染症患者のケアに専念する人員のSARS-Cov-2感染を予防する上で，有意な効果を示した。この知見は今後の臨床試験でも再現されるべきである。