水銀がアルツハイマー病の病因因子であるかもしれないという仮説と証拠

有害金属

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A Hypothesis and Evidence That Mercury May be an Etiological Factor in Alzheimer’s Disease

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6950077/

要旨

水銀は最も有毒な元素の一つであり、多くの健康問題を引き起こす。それは鉛よりもニューロンに10倍以上の毒性を持っている。この研究は、水銀がアルツハイマー病を引き起こす可能性があるかどうかを判断するために、アルツハイマー病に関連する70の要因と水銀の影響を相互参照することによって作成された。その結果、これらの要因はすべて水銀に起因する可能性があることが判明した。

アルツハイマー病の特徴的な変化には、プラーク、βアミロイドタンパク、神経原線維のもつれ、リン酸化タウタンパク、記憶力低下などがあり、これらはすべて水銀によって引き起こされる可能性がある。アセチルコリン、セロトニン、ドーパミン、グルタミン酸、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、アルツハイマー病患者では阻害され、水銀毒性でも同様の阻害が起こる。

アルツハイマー病患者の酵素機能障害には、BACE 1,γセクレターゼ、シクロオキシゲナーゼ-2,シトクロム-c-オキシダーゼ、プロテインキナーゼ、モノアミンオキシダーゼ、一酸化窒素合成酵素、アセチルコリン転移酵素、カスパーゼなどがあり、これらはすべて水銀の毒性によって説明できる。

アルツハイマー病患者に見られる免疫および炎症性反応もまた、細胞が水銀に曝露されると、補体の活性化、サイトカインの発現、グリアフィブリル酸タンパク質抗体およびインターロイキン-1の産生、形質転換成長因子、β2マイクログロブリン、およびホスホジエステラーゼ4の刺激を含む、免疫および炎症性反応が起こる。アルツハイマー病患者の遺伝的因子も水銀と関連している。

アポリポ蛋白E 4対立遺伝子は水銀の毒性を増加させる。水銀は海馬でのDNA合成を阻害し、アルツハイマー病で見られるプレセニリン1,2の遺伝子変異と関連している。アルツハイマー病の患者に見られるミネラルやビタミン、具体的にはアルミニウム、カルシウム、銅、鉄、マグネシウム、セレン、亜鉛、ビタミンB1,B12,E、Cなどの異常も水銀毒性で起こる。

アルミニウムは水銀の毒性を高めることがわかっている。同様に、アルツハイマー病における同様の生化学的因子は、ホモシステイン、アラキドン酸、硫酸DHEA、グルタチオン、過酸化水素、グリコサミン糖鎖、アセチル-L-カルニチン、メラトニン、HDLの血中レベルの変化を含む、水銀によって影響を受ける。

アルツハイマー病で見られる他の要因、例えば血小板の活性化の増加、悪臭の識別不良、高血圧、うつ病、ヘルペスウイルスやクラミジア感染症の発生率の増加なども、水銀曝露で発生する。さらに、アルツハイマー病と診断された患者は、いくつかの研究で脳水銀、血液水銀、組織水銀の高いレベルを示している。

脳水銀の最大の外因性のソースは、歯科用アマルガムから来る。

結論

文献のこのレビューは、水銀がアルツハイマー病の原因である可能性があることを強く示唆している。

キーワード

アルツハイマー病、水銀、病因

1. はじめに

アルツハイマー病[アルツハイマー病]の原因は、1906年にアロイス・アルツハイマーが最初にこの病気を特定して以来、偉大な医学的謎の一つとなっている。それは、米国での死因の第4位であり、420万人の市民に影響を与えている。最近の研究では発症率の低下が示されているが、現代の最も未解決の課題の1つである[1]。世界の認知症有病率は4,400万人以上で、年間6,040億ドルの費用がかかっている。世界の有病率は2050年までに3倍の1億3,550万人になると推定されている。先進国では85歳以上の全個人の少なくとも30%から50%がアルツハイマー病の影響を受けている[2]。全症例の約3~5%は遺伝的要因を持っている[3]。多くの研究者は、何らかの環境因子がアルツハイマー病の病因に関与していると考えている。

罹患したアルツハイマー病の脳領域で見られる神経原線維性のもつれの量は、疾患の重症度と相関している[3]。いくつかの研究では、臨床症状が現れる50年前から神経原線維の変化が起こる可能性があると示唆されている。このことから、加齢が原因ではないと考えられる。神経原線維性のもつれは、臨床症状を伴わない20~30歳の人口の約20%に低量で認められる。70~80歳になると、90%の人が脳内に神経原線維性のもつれを呈するようになる[3]。この年齢層のうち、組織学的に検出可能な神経原線維性絨毛の数が最も多い35%の人は、臨床的にアルツハイマー病の症状に苦しんでいる。

過去30年間、多くの研究は、アルツハイマー病の原因の一つとして無機水銀の病理学的役割を示唆している[4,5,6]。これは、水銀が鉛、別の神経毒[7]よりもニューロンに10倍以上の毒性があるという事実によって強調されている。水銀だけが、低レベルでは、カドミウム、マンガン、アルミニウム、鉄、鉛[6]と比較して、アルツハイマー病で見られるホールマークの変化を誘発することができた。神経変性疾患で死亡した人々から得られたニューロン、介在ニューロン、および中枢神経系内皮細胞のかなりの数は、水銀が容易に血液脳関門を透過し、ニューロンに入り込み、ニューロンの損失をもたらすことを実証し、細胞内の水銀沈着物でいっぱいである[8]。

水銀への曝露は、工業活動、金の採掘、薬用、化石燃料の燃焼などにより、ここ数十年で世界的に増加している。生物圏に放出された水銀は、数千年の歳月をかけて蓄積され、添加されており、今日では生物圏の含有量は工業化以前の2~5倍になっている[9]。水銀濃度は、捕食魚や人間などの食物連鎖の末端に位置する生物に蓄積する。マグロの水銀含有量は年間4%上昇しており[10]、過去1000年間で100倍から1000倍以上に上昇している。魚の消費以外にも、水銀の重要な人為起源の源は、約50%の水銀で構成されている歯科用アマルガムに由来する。世界保健機関(WHO)は、一般人口の水銀の最大の平均一日摂取量が歯科用アマルガムに由来することを1991年に述べている[11]。その他の医薬品源は、ワクチンなどの医薬品に使用される水銀ベースの防腐剤である[12]。世界保健機関は “水銀の安全なレベルは存在しない “と述べている。本論文の目的は、水銀の発生源を特定することではなく、アルツハイマー病で起こるすべての既知の生理的変化を調べ、水銀がこれらの変化を引き起こしている可能性があるかどうかを判断することである。

2. 方法論

アルツハイマー病でどのような生理的・病理学的変化が起こるのかを特定するために、Elaine Mooreによって研究・執筆されたEncyclopedia of Alzheimer’s Disease [13]と題された包括的なアルツハイマー病本を、アルツハイマー病で起こる病理学的・生理的変化の要約のための主要な参考文献として使用した。これらのアルツハイマー病の変化のそれぞれが識別され、その後、水銀データベースとPubMedとクロスリファレンスされたかどうかを説明する科学的な記事を識別するために、もしそうなら、どのように、水銀はこれらの変化を引き起こす可能性がある。肯定的な報告と否定的な報告は等しく考慮され、ここに提示されたすべてのデータは、仮説の探索に役立った。驚くべきことに、これまでにアルツハイマー病で起こると同定された70の因子はすべて水銀の毒性によって説明できることがわかった。以下は、アルツハイマー病で起こる生理的・病理学的変化を簡単にまとめたもので、水銀がどのようにしてそれらを引き起こす可能性があるのかを説明するエビデンスが続いている。

3. 結果

3.1. A. アルツハイマー病の特徴的な脳の変化

神経原線維のもつれ、βアミロイド蛋白質の分泌、タウ蛋白質のリン酸化亢進を含むアルツハイマー病の主要な診断マーカーの3つは、すべて水銀の毒性によって説明することができる。
老人性プラーク

神経斑は、アルツハイマー病の脳で過剰な量で発見された神経質なタンパク質の堆積物で構成されている。それらはβアミロイド蛋白質で構成されている[13]。

水銀:水銀はβアミロイド蛋白質の形成を刺激し、酸化ストレスと神経毒性を引き起こすことでアルツハイマー病の発症に役割を果たしている[14,15,16]。

アミロイド前駆体タンパク質(APP)

APPは、βアミロイドが由来する親タンパク質である。APPはフラグメントに分解される。APPの欠損はアルツハイマー病を引き起こす可能性がある[13]。

水銀:無機水銀はAPPのレベルを低下させ[17]、APPのγセクレターゼ処理を強く阻害する[18]。

タウタンパク質

蓄積されたリン酸化タウタンパク質はアルツハイマー病の神経変性に関与している[13]。

水銀:水銀はタウタンパク質のリン酸化を有意に増加させる可能性がある[19,20]。

神経原線維性麻痺(NFT)

NFTは、高リン酸化されたタウタンパク質からなるアルツハイマー病の特徴的な脳の所見である[13]。

水銀:水銀はタウタンパク質のリン酸化を増加させ、NFTをもたらす [19]。

記憶喪失

記憶喪失はアルツハイマー病の特徴的な症状である [13]。

水銀:記憶喪失は水銀毒性の特徴的な症状である [21]。

3.2. B. 神経伝達物質

アルツハイマー病では、ほとんどの主要な神経伝達物質の機能が障害される。同様に、水銀中毒では、同じ神経伝達物質が影響を受ける。
アセチルコリン

アセチルコリンのレベルはアルツハイマー病で低下する [13]。

水銀:アセチルコリンは水銀毒性で減少する [22]。

セロトニン

アルツハイマー病の脳ではセロトニンの欠乏がみられる [13]。

水銀:水銀は脳の受容体へのセロトニンの結合を阻害する [23]。

ドーパミン

アルツハイマー病脳のドーパミンレベルは、ドーパミンD2受容体の欠乏のために、低くなっている[13]。

水銀:全水銀と野生ミンクの脳内ドーパミンD2受容体との間に負の相関が見出された[24]。

グルタミン酸

過剰なグルタミン酸はアルツハイマー病の神経変性を引き起こす [13]。

水銀:水銀はグルタミン酸の取り込みを阻害し、グルタミン酸の放出を刺激する[25]。

一酸化窒素

過剰な一酸化窒素はアルツハイマー病に寄与する可能性がある [13]。

水銀:塩化水銀は一酸化窒素合成酵素を誘導する[26]。

S-アデノシルメチオン(SAMe)

うつ病のアルツハイマー病患者はSAMeのレベルが低下している [13]。

水銀:水銀はSAMeを阻害する [27]。

ノルエピネフリン

アルツハイマー病の脳はノルエピネフリン[13]のレベルが低下している。

水銀:水銀は脳のシナプスのノルエピネフリンを減少させる [28]。

3.3. C.酵素

水銀が酵素と相互作用する能力は、スルフヒドリル基に付着する親和性によるもので、これがその毒性の説明に役立つ。
BACE 1(ベータアミロイド切断酵素)

BACE 1は、アルツハイマー病脳におけるプラークの原因となる酵素として暗示されている[13]。

水銀:メチル水銀はBACE 1の最終生成物を増加させる [17,29]。

γ-セクレターゼ

若年性アルツハイマー病患者は、βアミロイド蛋白質を増加させるガンマ・シークレターゼを産生する遺伝子に変異がある[13]。

水銀:水銀はガンマシークレターゼを阻害し、その阻害が水銀誘発性神経細胞毒性に寄与していることを示唆している [30]。

キナーゼ

キナーゼは、水酸化タンパク質のリン酸化を担うタンパク質酵素である。この酵素はアルツハイマー病では高濃度である[13]。

水銀:水銀はキナーゼ経路を活性化することで高リン酸化を誘導する[20]。

シクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)

Cox-2 は炎症時に放出され、アルツハイマー病 では過剰発現している [13]。

水銀:水銀はコックス-2の発現を誘導する [31]。

シトクロム-c-オキシダーゼ

シトクロム-c-オキシダーゼの欠乏がアルツハイマー病患者で報告されている [13]。

水銀:塩化水銀はシトクロム-c-オキシダーゼを阻害する [32]。

モナアミン酸化酵素(MAO)

MAO は過酸化水素を形成するが、これは アルツハイマー病で高くなる [13]。

水銀:水銀はMAO活性を増加させる [33]。

一酸化窒素合成酵素

一酸化窒素合成酵素のレベルの上昇はアルツハイマー病に寄与する [13]。

水銀:水銀は一酸化窒素合成酵素を誘導する [34]。

アセチルコリン転移酵素(CAT)

アルツハイマー病ではCATが最大90%減少する [13]。

水銀:水銀はCATを阻害する [35]。

カスパーゼ

アルツハイマー病では、アルツハイマー病の病態の根底にあるアポトーシスのカスパーゼの活性化がある [13]。

水銀:水銀は活性化したカスパーゼを増加させる [36]。

3.4. D. 免疫性

アルツハイマー病は、免疫系の過剰活性化と炎症によって引き起こされたり、悪化したりすることも知られている。
補体

アルツハイマー病は補体1の活性化によって引き起こされる[13]。

水銀:水銀蒸気と補体 [37] の間に相関関係があることが研究で示されている。

サイトカイン

サイトカインは炎症に寄与する。アルツハイマー病のβアミロイドは周囲のミクログリア細胞を炎症させる [13]。

水銀:水銀はサイトカイン発現を有意に誘導する [38]。

グリア線維芽細胞蛋白質抗体(GFAP)

GFAPはアルツハイマー病と関連する自己抗体である[13]。

水銀:メチル水銀はGFAPを誘導する[39]。

インターロイキン1(IL-1)

アルツハイマー病 における IL-1 の過剰発現は、サイトカインサイクルの動きを設定する [13]。

水銀:塩化水銀はIL-1の放出を増加させる [40]。

変形成長因子ベータ1(TGF B-1)

TGF B-1はβアミロイド前駆体タンパク質合成を調節する。これはアルツハイマー病において中心的な役割を果たすサイトカインである [13]。

水銀:チメロサールにはエチル水銀が含まれており、TGF B-1の発現を増強する [41]。

腫瘍壊死因子(TNF)

アルツハイマー病に寄与するサイトカインである。TNFの過剰レベルはアルツハイマー病の脳液中に認められる [13]。

水銀:塩化水銀の低レベルはTNFの放出を増加させる [42]。

β-2マイクログロブリン(B-2 M)

B-2マイクログロブリンは、アルツハイマー病のアミロイド障害で増加するペプチドである[13]。
水銀:B-2マイクログロブリンは、腎臓における水銀毒性の初期指標として使用されている[43]。

炎症

アルツハイマー病の脳はプラークに隣接する炎症の証拠を示す[13]。

水銀:水銀暴露は炎症性サイトカインを増加させる [42]。

ホスホジエステラーゼ4(PDE 4)

PDE 4は、サイクリックアンプ(CAMP)を分解する酵素である。CAMPは記憶形成の基礎となる [13]。

水銀:水銀はPDE 4を刺激し、CAMPを減少させることがわかっている[44]。

3.5. E. 遺伝子

アルツハイマー病には遺伝的な要素と環境的な病因の両方があることが示唆されている。
アポリポ蛋白E4(APOE4)

APOE4は全アルツハイマー病症例の60%を占めていると考えられている。APOE4はアミロイドβタンパク質の結合を促進し、プラークの形成を促進するようである [13]。

水銀:APOE4は水銀と結合する能力が低下しているため、水銀障害を増強する [3]。

遺伝的変異

若年性アルツハイマー病の30%近くがプレセニリン1遺伝子に関連している[13]。

水銀:水銀は遺伝子変異を引き起こすことが知られている [45]。

プレセニリン遺伝子変異

コロンビアのアンティオギア地域では、Paisaプレセニリン1遺伝子変異を持つ家族は、日本で全く同じ変異を持つ人よりも10年近く早くアルツハイマー病を発症する[46]。

水銀:アンティオギア地域では、個人は金鉱山から世界で最も高いレベルの水銀にさらされている [47]。

アルファ-2マクログロブリン(A2M)

A2Mは、βアミロイド蛋白質の産生速度を制御していると疑われる遺伝子であり、アルツハイマー病の感受性遺伝子である可能性がある [13]。

水銀:A2Mレベルは水銀に暴露された労働者で有意に高いことが判明した[48]。

海馬のDNA合成

アルツハイマー病は海馬の細胞死によって特徴づけられる [13]。

水銀:水銀はラットの海馬において、DNA合成を44%阻害する[49]。

3.6. F.ミネラル

アルミニウム

研究では、アルツハイマー病とアルミニウムとの関連が示唆されている[13]。

水銀:アルミニウムは水銀毒性を劇的に増強する [50]。

カルシウム

アルツハイマー病ではアミロイドβ蛋白質が増加し、カルシウム濃度とカルシウム代謝を乱す [13]。

水銀:水銀は細胞内カルシウム濃度を増加させる [51]。

アルツハイマー病に関するNun Studyでは、高血清銅とアルツハイマー病との関連を発見した [13]。

水銀:水銀はメタロチオネインを結びつけることができるため、体内では銅などの有害金属を除去することができない[52]。

鉄結合タンパク質メラノトランスフェリンのレベルの増加は、アルツハイマー病で見られる。鉄の沈着は老人斑に見られる。βアミロイド産生は鉄の存在下で増加する [13]。

水銀:血中の鉄濃度は水銀および記憶力と相関している [53]。

マグネシウム

マグネシウムのレベルはアルツハイマー病の海馬内で枯渇している [13]。

水銀:水銀はマグネシウムと競合し、マグネシウム依存性の経路を妨害する [53]。

亜鉛

亜鉛は、アルツハイマー病の損傷を最も受けやすい脳の領域に蓄積する傾向がある。亜鉛はβアミロイド沈着物を凝集させ、銅を沈着物に引き込むことが疑われている。海馬の亜鉛濃度はアルツハイマー病では低下する[13]。

水銀:水銀は、似たような化学構造を持っているため、神経伝達物質のエネルギー産生経路において亜鉛を置換する傾向がある[54]。

セレン

アルツハイマー病患者は血漿中のセレンのレベルが低いことが研究で示されている [55]。

水銀:セレンは水銀に結合し、毒性を中和する。水銀鉱山の労働者は、血中のセレンの低レベルを持っている[56]。

3.7. H. ビタミン類

葉酸/葉酸塩

葉酸のレベルが低いとアルツハイマー病のリスクが高まる[13]。

水銀:研究では、血清葉酸と血中水銀との間に負の相関があることが明らかにされている [57]。

チアミン(ビタミンB1)

ビタミンB1の低レベルはアルツハイマー病発症のリスクを高める [13]。

水銀:水銀はビタミンB1の脳レベルを低下させる [58]。

ビタミンB12

アルツハイマー病はビタミンB12の欠乏が特徴である [13]。

水銀:水銀はビタミンB12の取り込みを低下させる [59]。

ビタミンC

証拠は、ビタミンCがアルツハイマー病の発症を予防しうることを示唆している [13]。

水銀:水銀に暴露された労働者は血漿アスコルビン酸のレベルが低かった [60]。

ビタミンE

ビタミンEの欠乏はアルツハイマー病 [13]と関連している。

水銀:ビタミンEは、中毒ラットにおける水銀毒性からの完全な保護を提供する[61]。

ビタミンD

ビタミンDは、アルツハイマー病 [13]における認知機能低下の病態生理において役割を果たす可能性がある。

水銀:アルツハイマー病におけるビタミンDの欠乏は、日光曝露の欠如によって説明される可能性がある。ビタミンDは抗炎症性であり、水銀は炎症を引き起こすことが知られている。

3.8. I アミノ酸、抗酸化物質、生化学

ホモシステイン

ホモシステインはアルツハイマー病で上昇し、脳に毒性がある。脳の収縮と関連している[13]。

水銀:水銀の毒性はSAMeを圧倒し、その結果ホモシステインが上昇する [62]。

アラキドン酸

アラキドン酸はタウの重合を誘導し、神経細胞のアポトーシスを誘導する [13]。

水銀:メチル水銀は小脳顆粒細胞におけるアラキドン酸の産生を誘導する[63]。

DHEA硫酸塩

アルツハイマー病ではコルチゾールに対する硫酸DHEAの比率が有意に低い[13]。

水銀:水銀はDHEAのレベル低下に寄与する [64]。

グルタチオン

グルタチオンは脳からフリーラジカルを除去するために不可欠である [13]。

水銀:ラットの研究では、水銀がグルタチオンを阻害することが示されている。水銀毒性では、グルタチオンのレベルが低下し、脳の損傷が発生する[65]。

抗酸化物質

フリーラジカルは、アルツハイマー病のアミロイドβタンパク質に関連した酸化的細胞死の原因となる [13]。

水銀:水銀は神経障害を引き起こす遊離酸素ラジカルを産生する [65]。

過酸化水素

アルツハイマー病のβアミロイド蛋白は過酸化水素の産生を増加させる [13]。

水銀:過酸化水素により、細胞内への水銀蒸気の取り込みが増加する[66]。

脂質過酸化

アルツハイマー病脳では脂質過酸化生成物の蓄積が認められている[13]。

水銀:水銀は脂質過酸化を促進する[67]。

グリコサミノグリカン(GAG)

GAGsはアルツハイマー病脳斑に見られる。硫酸化GAGはβアミロイドと親和性がある [13]。

水銀:ラットの研究では、塩化水銀が血清GAGsを増加させることが示されている[68]。

脳由来神経栄養因子(BDNF)

BDNFは、脳の神経成長に影響を与えるサイトカインである[13]。

水銀:ラットの研究では、メチル水銀誘導細胞死はBDNFの受容体を介して起こることが示されている [69]。

メラトニン

睡眠と覚醒を調節するメラトニンのレベルは、アルツハイマー病では低い[13]。

水銀:メラトニンは水銀毒性から保護する [70]。

高密度リポタンパク質(HDL)

善玉コレステロールであるHDLは、アルツハイマー病発症のリスクを低下させる [13]。

水銀:低HDLコレステロールは高血中水銀と関連している[71]。

3.9. J. その他の因子

血小板

アルツハイマー病では、血小板活性化率はアルツハイマー病でない被験者と比較して30~50%高い[13]。

水銀:正常な血小板機能は、水銀の高濃度および低濃度によって影響を受ける。水銀濃度が低いと赤血球の凝固が促進される [72]。

臭気の識別

軽度の認知障害があり、臭気識別スコアが低い被験者は、アルツハイマー病を発症する可能性が高い [13]。

水銀:においの喪失は水銀毒性の症状である [73]。

喫煙

喫煙はアルツハイマー病のリスクを高める [13]。

水銀:アルツハイマー病ではドーパミンレベルが低下する。喫煙はドーパミンなどの神経伝達物質を増加させ、自己治療と見られる[74]。ある研究では、水銀製の歯科用アマルガムを装着した被験者は、年齢と性別を一致させたアマルガムを装着していない対照群よりも有意に多く喫煙していたことがわかった。動物実験では、総水銀とドーパミンD2受容体との間に負の相関があることが示されている[24]。

ヘルペスウイルス

アルツハイマー病脳の高い割合で単純ヘルペスウイルスが潜伏している[13]。

水銀:水銀への暴露はヘルペスウイルスの複製を増加させる [75]。

クラミジア肺炎

クラミジア菌は、遅発性アルツハイマー病の脳の一部で発見されている [13]。

水銀:水銀は動物におけるクラミジア感染を増加させることがわかっている [76]。

アフリカ系アメリカ人

アルツハイマー病は西アフリカでは非常にまれである。米国では、アフリカ系アメリカ人のアルツハイマー病率は白人より2倍高い [13]。

水銀:熱帯アフリカ全域の湖では、魚は水銀[77]の低レベルを持っている。

うつ病

うつ病は軽度から中等度のアルツハイマー病で起こりやすい [13]。

水銀:水銀毒性の主な症状はうつ病である [78]。研究では、水銀歯科用アマルガムを装着した被験者は、年齢と性別を一致させたアマルガムを装着していない被験者に比べて、うつ病が有意に多かったことが明らかになっている。

高血圧

慢性的な高血圧はアルツハイマー病のリスクを高める [13]。

水銀:血清水銀濃度は高血圧と関連している[79]。

パーキンソン病(PD)

パーキンソン病患者の3分の1までがアルツハイマー病を発症する [13]。

水銀:多くの疫学研究で、パーキンソン病と水銀への暴露との関連が示されている [80]。

ダウン症

ダウン症:ダウン症のすべての患者がアルツハイマー病の神経病理学的特徴を発症する [13]。

水銀:エジプトの研究では、コントロール群と比較してダウン症群の血清水銀レベルが上昇していることがわかり、彼らはDNA損傷の有意な増加を持っていた[81]。

4. 議論

水銀は難分解性で生物蓄積性の神経毒性金属であり、脳内に蓄積する可能性がある。工業化以来、大気中および水中の水銀は3~5倍に増加し、1977年から 2002年の間に魚類中の水銀は4~5倍に増加した[10]。魚中の水銀は毎年約4%ずつ増加している。

脳内の水銀の半減期は数年から数十年である[82]。世界保健機関(WHO)は、水銀を公衆衛生にとって最も危険な10の化学物質の1つとして評価しており、米国有害物質庁(U.S. Agency for Toxic Substances)は、水銀を上位3位にランク付けしている。Weinerらによる剖検脳の研究では、脳の後頭部の水銀濃度が加齢とともに上昇することがわかった[83]。ヒトにおける水銀暴露は、主に魚の消費、歯科用アマルガム、水銀ベースのワクチンに由来する。

何十年にもわたって、これらの供給源からの水銀暴露が臨床的な関連性を持つかどうかについては論争が続いてきた。魚の消費については、いくつかの種類の魚はまた、水銀毒性と戦うセレンとオメガ3脂肪酸の大きな供給源であるため、健康的な結果に関する混乱した観察がある。さらに、魚の水銀の化学形態はすでにシステインやセレンのような分子に反応している。それは、毒性試験で使用されているか、歯科用アマルガム[84,85]から無機水銀のメチル化によって人間の消化管で生産されているフォームよりもはるかに少ない有毒性がある可能性がある。驚くべきことに、水銀蒸気は未反応のメチル水銀よりもラットにおいて毒性が強いようである[86]。ここで問題となるのは、ヒトの脳内の水銀の主な供給源はどれかということである。生体内の血液、尿、その他の生物学的検体のモニタリングは、脳内水銀含有量と適切に相関していない。

Pendergrassはラットを水銀蒸気に曝露し、ラットの平均脳水銀濃度が有意に上昇することを発見した。ラットの脳内の同一の神経化学的病変は、アルツハイマー病の脳で見られるものに似ているか、またはそれ以上の大きさであった。水銀蒸気の低レベルは、微小管の形成に不可欠な脳チューブリンの重合を阻害することができると結論づけられた[87]。

アルツハイマー病患者(N = 33)の血中水銀濃度を、大うつ病の対照群(N = 45)および非精神疾患の別の対照群(N = 65)と比較した。若年性アルツハイマー病(N = 13)では、血中濃度は対照群の3倍近く高かった。血中水銀濃度は、対照群と比較してアルツハイマー病群全体で2倍以上高かった[88]。

研究では、水銀が血液脳関門の損傷を引き起こすことがわかっている[89]。一度損傷を受けると、毒素はより容易に脳に入り込むことができる。血管障害はまた、アルツハイマー病に関連付けられており、それは水銀が心血管系に影響を与えることが知られている。メチル水銀は、中枢神経系に損傷を与えることが示されており、血管障害、出血、脳の浮腫[90]と関連している。研究では、水銀暴露は、急性および慢性の高血圧症[91]を生成することができることが示されている。ある研究では、水銀を使用した歯科用アマルガムを装着した被験者は、歯科用アマルガムを装着していない年齢と性別を一致させた対照群と比較して、収縮期と拡張期の両方の血圧が有意に高かったことが明らかになった[92]。

最近の研究[92]における文献のレビューは、水銀がアルツハイマー病の病因因子である可能性があることを示唆し、水銀とアルツハイマー病との関係に関する本研究の所見の多くを確認した。

アルツハイマー病の発症率は減少傾向にある(1)。これは、水銀を使用した歯科用アマルガムの使用量が減っていることが原因ではないであろうか?スウェーデンとデンマークはアマルガムを禁止している国である。米国では、国際口腔医学・毒性学アカデミーの推計によると、歯科医の約50%がいまだに歯科用アマルガムを使用しており、過去40年間に比べて大幅に減少しており、他にも多くの歯科医が歯科用アマルガムの使用を減らしているとのことである。

水銀がアルツハイマー病の原因になっているとすれば、その脳への経路を理解することが重要である。世界保健機関(11)によると、水銀の最大の発生源は、水銀を50%含む歯科用アマルガムに由来している。水銀蒸気は、非イオン化状態のアマルガムから継続的に放出され[93]、その後吸入される。その後、肺に入り、水銀の80%は血液に取り込まれる。水銀は、その後、簡単に血液脳関門を通過し、イオン化される。一度脳内に入るとロックダウンられ、半減期は数十年にも及ぶ。水銀が関与している場合、それはアルツハイマー病が診断される数十年前に脳の病理学的変化を引き起こす可能性がある。

水銀がどのようにして アルツハイマー病 で発生するほぼすべての生理学的および病理学的変化を引き起こすことができるかを説明する証拠がこの論文で提示されている。アルツハイマー病に関連する70の因子が検討され、そのすべてが水銀の毒性によって説明できる。概要は表1参照)コロラド州立大学統計研究所による統計解析では、水銀の毒性によって説明できるアルツハイマーの変化(70/70)の全ての確率は,0.0001以下の確率(p)で起こることがわかった。

表1 あらすじ:アルツハイマー病と水銀毒性の両方で起こる似たような変化

A. ホールマークの変化

1. 老人性プラーク-両方とも増加した。
2. アミロイド前駆体蛋白質-いずれも減少。
3. タウ蛋白質-いずれも増加。
4. 神経原線維のもつれ-いずれも増加。
5. 記憶力-いずれも低下。

B. 神経伝達物質

1. アセチルコリン-両方とも減少した。
2. セロトニン-いずれも減少。
3. ドーパミン-いずれも減少。
4. グルタミン酸-いずれも増加
5. 一酸化窒素-両方とも増加。
6. Sアデノシルメチオン(SAMe)はいずれも減少した。
7. ノルエピネフリン-いずれも減少。

C. 酵素

1. BACE 1(ベータアミロイドクリアリング酵素)-両方とも増加した。
2. ガンマシークレターゼ、いずれも減少。
3. カゼインキナーゼ(CK-P)-いずれも低下。
4. シクロオキシゲナーゼ-2(Cox-2)-いずれも増加。
5. シトクロムC酸化酵素(Cox-2)はいずれも減少した。
6. キナーゼ-いずれも増加。
7. モナミン酸化酵素(MAO)-いずれも増加。
8. 8.一酸化窒素合成酵素(NOS)-いずれも増加。
9. カパーゼ-いずれも増加。

D. 免疫力

1. 相補体が増えた。
2. サイトカイン-両方とも増加。
3. グリア線維細管酸蛋白質抗体(GFAP)-いずれも増加。
4. 4. インターロイキン1(IL-1)-いずれも増加。
5. 変形成長因子ベータ(TGF B1)いずれも増加。
6. 6.腫瘍壊死因子(TNF)-いずれも増加。
7. β-2マイクログロブリン-いずれも増加。
8. 炎症-いずれも増加。
9. ホスホジエステラーゼ4(PPE-4)-両方とも減少。
E. 遺伝的
1. アポリポトーチンE4-両方が関連している。
2. 遺伝的変異-両方が関連している。
3. アルファ2マクログロブリン(A2M)-両方とも増加。
4. 海馬のDNA合成-両方が関連している。

F. ミネラル

1. アルミニウム-両方の関連。
2. カルシウム-両方とも増加。
3. 銅-両方が関連している。
4. 鉄-両方が関連している。
5. マグネシウムがともに減少。
6. 亜鉛-両方に関連。
7. セレン-いずれも減少。

G. ビタミン

1. 葉酸・葉酸両足が減少した。
2. チアミン-両方とも減少。
3. ビタミンB12-いずれも減少。
4. ビタミンC-いずれも減少。
5. ビタミンE(いずれも減少)。
6. ビタミンD-両方とも関連している。

H. アミノ酸、抗酸化物質、生化学的変化

1. ホモシステイン両方とも増加
2. アラキドン酸-両方とも増加した。
3. DHEA硫酸塩-いずれも減少。
4. グルタチオン-両方とも減少した。
5. 抗酸化物質-両方が関連している。
6. 過酸化水素-いずれも減少。
7. 脂質過酸化-両方とも増加。
8. グリコアミノグリカン-いずれも増加。
9. アセチル-L-カルニチン-両方が関連している。
10. 10. 脳由来神経栄養因子(BDNF)-両者とも関連あり。
11. 11.メラトニン-いずれも減少。
12. 高密度リポ蛋白質-いずれも減少。

I. その他の因子

1. 血小板-両方とも増加した。
2. 臭気の識別-両方とも減少した。
3. 喫煙-いずれも増加.
4. ヘルペスウイルス(いずれも増加)。
5. クラミジア肺炎-いずれも増加。
6. アフリカ系アメリカ人-両方が関連している。
7. うつ病-いずれも増加。
8. 高血圧-いずれも増加。
9. 9.パーキンソン病-いずれも増加。
10. ダウン症-いずれも増加。


参考にした研究の中には、動物を用いたものやin-vitro実験であるものもあり、ヒトとの関連性があるかどうかは不明である。しかし、この論文の目的は、水銀とアルツハイマー病の病原因子との関係を示すことであり、そのことが示された。

5. 結論

水銀がアルツハイマー病の要因になる可能性があることを示唆する証拠が出ている。水銀への暴露はここ数十年で世界的に増加している。これは、産業活動、薬用、化石燃料の燃焼によって生物圏に放出された水銀が分解できないことに起因している。したがって、生物圏に放出されたすべての水銀は、何千年もの間蓄積され、添加物となるのである。

典型的なアルツハイマー病の脳損傷は、症状が現れる20~50年前から始まる。米国の人口のほとんどは、出生前から出生後まで、いくつかのソースから水銀にさらされている。さらなる研究は、水銀がアルツハイマー病の病因因子であるかもしれないという仮説を探るために必要とされている。

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