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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32267911/
1. はじめに
ネオニコチノイド系殺虫剤は、世界中の都市部や農業地帯で広く使用されている。歴史的に、ネオニコチノイド系殺虫剤は、環境や人間の健康に影響を与える可能性が低いと考えられてきたこともあり、有機リン酸塩のような毒性の強い化合物の理想的な代替品と見なされてきた。
この評論では、ネオニコチノイドとその代謝物の環境動態と毒性、および暴露に伴う潜在的なリスクについて調査している。ネオニコチノイドは環境、飲料水、食品中に遍在しており、一般に一日摂取許容量を下回る低レベルの暴露が記録されていることが分かっている。
動物実験から得られた毒性学的データでは、低濃度で遺伝毒性、細胞毒性、免疫機能低下、成長・生殖能力低下の可能性が示されている。一方、生態学的あるいは横断的疫学研究からの限られたデータでは、急性呼吸器症状、循環器症状、神経症状から酸化的遺伝子損傷、出生異常までの急性および慢性健康被害が確認されている。
ネオニコチノイドは大量に使用され、累積的な慢性曝露の可能性があることから、これらの殺虫剤には新たなリスクがあり、ヒトに対するリスクを完全に理解するためにはさらなる研究が必要である。
ネオニコチノイドは比較的新しい殺虫剤の一種で、都市部や農業でのさまざまな用途に、世界で最も広く使用されるようになった1。2 業界の作物科学者は、ネオニコチノイド殺虫剤の発見を、ピレスロイドの商品化以来最も急速に成長している殺虫剤の種類をもたらした農薬研究のマイルストーンであると考えている5。
歴史的に、ネオニコチノイド系殺虫剤は、環境や非標的生物に対するリスクが低いと考えられていることもあり、一部の殺虫剤 （有機リン酸塩やカーバメイトなど） に代わる理想的な薬剤と見なされてきた。(農業分野では、ネオニコチノイドが他の殺虫剤よりも好まれる理由として、 (1) 散布、注射、種子処理など適用の柔軟性2, 8-13; (2) 広範囲の昆虫毒性、 (3) 非標的水生・陸生生物に対する低い急性毒性14-17, (4) 高い殺虫力、が挙げられる。
「ネオニコチノイドの人体への曝露や、殺虫剤による人体への悪影響の可能性を特徴づける研究はほとんどない」と題する社説は、ネオニコチノイドが「ミツバチの壊滅的な損失に寄与している」こと、そして広く曝露されているにもかかわらず、「人間の健康への潜在的影響を評価する研究はほとんど行われていない」という証拠の蓄積を指摘した25。
さらに 2005 年から 2015 年の間に発表されたネオニコチノイドの研究に関する系統的な文献レビューでは、ネオニコチノイドの人体への影響を取り上げた研究はわずか 8 件であった26 。このうち 4 件は急性暴露（意図的な自家中毒など）に焦点を当てた研究、4 件は環境による慢性暴露を検討した研究であった。2013 年、欧州連合 (EU) は 2 種類のネオニコチノイド、アセタミプリドとイミダクロプリドを神経発達障害 の可能性がある毒物と認定した27。
米国環境保護庁 (EPA) は現在、アセタミプリド、イミダクロプリド、クロチアニジン、チアメトキサム、ジノテフランのヒト健康リスク評価を確定している28-32。これらの化合物のヒト健康評価の予備評価は 2017年と2018年に完了し意見募集が開始されている。チアクロプリドに対する USEPA 登録は 2014 年に登録者によって自主的に取り消された33。
このクリティカル・レビューの目的は、ネオニコチノイドの環境運命と人間の健康への潜在的影響を理解するために、現在の文献をまとめることだ。レビューでは構造的なアプローチをとり、まず PubMed と Google Scholar のデータベースで、「ネオニコチノイド」、「ネオニコチノイドと健康」、「ネオニコチノイドと代謝」、「ネオニコチノイドと環境」というキーワードを組み合わせて一般検索を行なった。500以上の出版物がレビューされ、300以上がここに引用され、人間の健康にもたらされるリスクの包括的な概観を提供している。
2～6 省略
7. ヒトへの曝露と健康
ヒトにおいて、ネオニコチノイドへの曝露による健康への悪影響が記録されたことは、一般に限定的で あると考えられてきた。18 しかし、リスクを検証する厳密な科学的研究は不足しており、ヒトの健康に基づく追加研究の 必要性を示している。
26 2013 年、植物防護製品およびその残留物に関する EFSA パネルは、アセタミプリドとイミダクロプ リドという二つのネオニコチノイドにより脳などヒト神経系を発達中に損傷し、ニコチンと同様の有害作用が示さ れることを十分に証明すると述べている 27, 72 この殺虫剤は、学習や記憶といった機能に関連する神経細胞や脳構造の発達を変化させる可能性がある。 27, 72 PMRA と EPA の再評価において重要な点は、非標的生物に及ぼす影響の可能性である。
7.1 使用上のリスク
ネオニコチノイドは一般公衆および職業用として安全であり、経皮、吸入、経口曝露経路によるヒトの健康リスクは最小限であると考えられている。EPA が 2017 年に発表したアセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、チアメトキサムのヒト健康リスク評価案では、住宅と職業環境の両方で曝露が起こることが示されている 28-32, 144 評価結果は、ネオニコチノイド使用によるヒト曝露リスクは限定的であるとするものである。
ネオニコチノイドのヒトへの曝露リスクを評価するひとつの方法は、曝露マージンを評価することである。これは、その NOAEL とヒトが摂取する理論上、予測上、あるいは推定上の用量・濃度との比である。住宅用シナリオの暴露マージン（MOE）は，一般に EPA の懸念レベルを超えていた．評価したシナリオの MOE は 42 から 8000 万の間であった。
28-32, 144 懸念レベルである 100 以上の MOE は、人の健康を保護すると考えられている。このシナリオの MOE は 42 -110 で、小型犬、大型犬、猫用の 1%液体 / 99%粉塵のペット用首輪を想定している。
ワシントン州でのコエビ防除に使用されたイミダクロプリドへの散布後の非職業暴露は、最も高い暴露限界値を示した。31 チアメトキサム、ジノテフラン、クロチアニジンのシナリオを検討した結果、懸念されるようなリスク推定値は出なかった。
EPA はリスクアセスメントの一環として、ネオニコチノイドへの曝露について、直接混合機、ローダー、アプリケー ター、その他の取扱者を含むいくつかの職業シナリオを評価した。28-32, 144 これらのリスクアセスメントのシナリオのほとんどは、取扱者が長袖シャツ、長ズボン、靴と靴下、保護手袋なし、呼吸器なしの基本防護層を使用すると仮定している。
経皮と吸入の複合リスク推定値のほとんどは、ベースライン衣類を使用し、総曝露マージンが2〜1,500,000で懸念されないものであった。最も MOE が高かったのは通常、クロチアニジン、イミダクロプリド、チアメトキサムで、農地での種子処理と植え付け時の暴露であ った (2 – 350)。
29, 31, 32 手動および加圧式ハンドガンによる乾燥した流動性あるいは湿潤性の粉末および液体製剤の混合、充填、塗布も、アセタミプリド、イミダクロプリド、チアメトキサムの MOE が高かった (3.8 – 3,000) 28, 31, 32 最も高い MOE として 1,500,000 が報告されたが、それはアセタミプリドの樹木注射を混合あるいは充填するものだった 28。
二重の衣服や呼吸器 (PF5 または PF10) などの個人防護具を追加することで、これらの曝露シナリオのほとんどは 100 を超える許容可能な MOE に到達する。しかし、チアメトキサムやアセタミプリドの種子処理、植え付け、ハンドガンやバックパックによる乾燥した流動性・湿潤性粉末による曝露が発生したシナリオでは、この追加保護ではまだ不十分である。28、32 ディノテフランは経皮・吸入の危険性が確認されていないため、職業ハンドラーの曝露については評価しない 30。
7.2 バイオモニタリング
38, 184, 187, 317-319 過去 10 年間に、ネオニコチノイドとその代謝物へのヒトの曝露を評価する研究がいくつか行われ た。また、ネオニコチノイドへの曝露は地域や年齢によって異なる可能性があることを示す研究もある。
例えば日本では、いくつかの研究でネオニコチノイドへの曝露が評価されている。2013 年、日本の 10 農家の尿から低濃度の 6-クロロニコチン酸、2-クロロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、3-フロ酸が検出された258。
2016 年、3 歳児 223 人のコホートでネオニコチノイド曝露がよく見られると報告された318。夏と冬の2シーズンに採取した尿サンプルからは、ジノテフランが58%、チアメトキサムが25%、ニテンピラムが21%、その他のネオニコチノイド（アセタミプリド、クロチアニジン、イミダクロプリド、チアクロプリド、チアメトキサム）は16%以下の検出率であった。
尿中の濃度は冬に比べ夏でより高く検出された。この研究では、ピレスロイド系と有機リン系農薬への曝露も評価し、3つのクラスすべてへの曝露を確認した。ネオニコチノイド、有機リン酸およびピレスロイドの代謝物の検出率はいずれも80%以上であった。興味深いことに、この研究では、有機リン系農薬に曝露された子どもたちからネオニコチノイドがより多く検出されることがわかった。318
同様に、散布されたチアクロプリドへの曝露を調査した研究によると、3 ～ 6 歳の幼児は日常的に複数のネオニコチノイドに曝露されており、吸入したチアクロプリドは 1 日の摂取量の 1 % 未満であることが明らかになった。
330 日本の成人 373 名を対象とした研究では、クロチアニジン ( 96.5%) 、ジノテフラン ( 93.3%) 、イミダクロプリド ( 76.7%) チアメトキサム ( 92.0%) 、デスメチルアセタミプリド ( 100%) への曝露が一般的であった。
クロチアニジン、デスメチル-アセタミプリド、ジノテフラン、イミダクロプリド濃度と果物摂取量、ジノテフランとイミダ クロプリドと野菜摂取量、ジノテフラン濃度と穀物摂取量の間に正の相関があると報告されている198。
クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド濃度は飲酒や喫煙とも関連していた。198 2014 年と 2015 年に実施された他の 2 つの研究でも、日本の成人におけるネオニコチノイドへの曝露が確認された187。319 最初の研究では、ネオニコチノイドへの職業的曝露がないと報告した成人 52 人の曝露を評価した。
187, 319 4 種類のネオニコチノイド、ジノテフラン (100%) 、チアメトキサム (100%) 、クロチアニジン (96%) 、イミダクロプリド (96%) 、アセタミプリド (>50%) 、チアクロプリド (>50%) およびニテンピラム (29%) において検出率が 96% 以上に達していた。
研究者らは、この曝露は主に食事と飲料水から生じていると示唆した。319 第二の研究では、1994 年から 2011 年にかけて京都とその周辺地域の 45 歳から 75 歳の女性 95 名の曝露を調べた。187 他の研究と同様、この研究でも曝露が日常的で、時間とともに増加することが判明した。
検出率は 1990 年代半ばから 2011 年にかけて上昇し、1990 年代にはほとんど検出されず、2010 年と 2011 年には 7 種類のネオニコチノイドで 5%以上 70%以下の検出率となっている。チアメトキサムとジノテフランは、検出率が70％を超える最も一般的なネオニコチノイドであった。尿中の総ネオニコチノイドの幾何平均値もこの期間に増加し、1994 年の 0.05 nmol/g クレアチニンから 2011 年の 12.83 nmol/g クレアチニンに増加した187 。
米国では、全米健康栄養調査 (NHANES) のデータを用いたより最近の研究で、ネオニコチノイドへの曝露が報告されている。2015-2016 年の NHANES では、米国の 3 歳以上の人口の約半数がネオニコチノイドに曝露されている可能性があることがわかった。
全3,038サンプルのうち、研究者は2つの代謝物N-デスメチル-アセタミプリド（35％）と5-ヒドロキシイミダクロプリド（20％）をよく検出し、クロチアニジンビュー（8A%rtic）、ル・オアンリンデ・イミダクロプリド（4％）がそれに続きました。
アセタミプリド、チアDclOoIp: 1r0id.10w39e/rCe9EdMe0te0c58te6dB を 0.5% 未満のサンプルで使用している。他の年齢層や人種と比較すると、幼児（3～5歳）とアジア人は、この2つの代謝物の曝露量が多くなっていた。報告された年齢層および民族間の差の原因は不明であった331。
米国ジョージア州アトランタで実施された 2017 年の NHANES 研究では、N-デスメチル-アセタミプリド (90%) と 5-ヒドロキシ-イミダクロプリド (42%) という 2 つの代謝物とクロチアニジン (37%) 、イミダクロプリド (30%) 、アセタミプリド (2%) という 3 つのネオニコチノイドを検出した 328。
この研究はネオニコチノイドへの暴露が記録されていない匿名の男性と女性の献体に対して行われました 328。2019 年の分析法開発論文では、研究者がニューヨーク州アルバニーで健康な成人から採取した 20 のスポット尿サンプルの 100%から、中国で製造・使用登録されているネオニコチノイドであるイミダクロチズを検出した。
329 N-デスメチル・アセタミプリド (90%) 、6-クロロニコチン酸 (90%) 、クロチアニジン (85%) 、イミダクロプリド (70%) 、ティアマトキ サム (55%) もよく検出されるものである。また、ネオニコチノイドを使用する農場で働く人やその近くに住む人は、これらの化合物に多く暴露されていることが研究で示されている。
2007 年にスペイン南東部で行われた、散布しない対照農家 25 軒とネオニコチノイドを使用した農薬散布者 89 軒を比較した横断的研究では、ネオニコチノイド散布と肺機能障害に示唆的な関係があると報告されている334。肺機能障害には、全肺活量、残量、機能的残量の低さが含まれる。
また、曝露された農民は、肺の炎症を報告する傾向が強かった。社会人口統計学的因子、職業曝露、および臨床症状の間の関係を比較するために回帰分析が用いられた。これらの分析により、短期間の暴露（血清コリンエステラーゼがベースライン値から25％以上低下）と強制呼気量の減少、および長期の暴露と強制呼気流量の減少の関係が示された。
長期暴露は、各労働者の生涯累積指数に基づいて、週単位で農薬を使って作業した平均時間数に年間の平均週数を掛け、農薬を使って作業した生涯年数で推定された334。2017年の別のスペインの研究では、農業地域に住む36人の妊婦のコホートの尿サンプルに、イミダクロプリド、アセタミプリド、アセタミプリド-n-デスメチルが0.2～1.6μg/Lの濃度で含まれていました326 ジノテフランは微量で、アセタミプリド-n-デスメチルは最も多く検出される化合物でした。合計で、これらの化合物の少なくとも 1 つが被験者の 16% から検出された326。
さらに、農場に近接しているとネオニコチノイドへの曝露が増えるという証拠は、都市と農村の風景に住む人間を比較した研究でも浮き彫りになっている。中国とギリシャでは、尿中のネオニコチノイド濃度を都市部と農村部の被験者で比較した323, 324, 332。
一般に、殺虫剤散布後にネオニコチノイド濃度が上昇した。2015 年、中国の研究では、農村部 (それぞれ 100% と 32%) と都市部 (95% と 23%) の被験者から採取した 295 のスポット尿サンプルから、頻繁にイミダクロプリドと 6-クロロニコチン酸が検出されました324。
農薬散布後、農村部の成人においてイミダクロプリドの幾何平均濃度が有意に上昇した (散布前: 0.18 ng/ml 対 散布後: 0.62 ng/mL)324 河南省において、無作為に選んだネオニコチノイド使用者の散布前と後のスポット尿サンプリングにより、農薬散布後にイ ミダクロプリドの尿中濃度が有意に上昇した332。
農薬散布者から採取したスポット尿サンプルの 100% からイミダクロプリドと 6-クロロニコチン酸が検出された。332 イミダクロプリドの野外散布後、両分析物の尿濃度が 3 倍に上昇することが確認された332。ギリシャでは、尿と毛髪中のイミダクロプリドへの曝露に関する研究で、都市部と農村部の住民の濃度を比較した。
323 この研究では、農業に従事する農村部住民は、都市部の住民 (0%) に比べて毛髪中のイミダクロプリドが陽性となる割合が高い (66%) ことが明らかになった。毛髪中のイミダクロプリド濃度の中央値と最大値はそれぞれ 0.03 ng/mg と 27 ng/mg であった323。
7.3 健康への影響
最近、いくつかの疫学的研究により、急性中毒の影響や慢性的影響の可能性など、人間の健康への懸念が浮き 彫りにされている。335- 350 食品、特に果物、野菜、茶の摂取による亜急性中毒が、日本で記録されている255。国産の果物、野菜、茶のいずれかを 500g/day 以上摂取した 6 名の患者が、指の震え、短期記憶障害、発熱、全身疲労、頭痛、動悸/胸痛、腹痛、筋肉痛/筋力低下/筋痙攣、咳などの症状を報告した 254。
255 Marfo 他も同様の結果を示した。250 は尿中の N-デスメチル-アセタミプリド濃度と、症状のある患者と症状のないボランティア 50 人の神経症状の有病率の間に関連性を見出した{オッズ比：14、95%信頼区間 (CI)：3.5 ～ 57}。
250 他の研究でも、急性曝露後の息切れ、昏睡、不整脈（遅い、速い）、低血圧、瞳孔散大など、様々な呼吸器、循環器、神経症状が報告されている337, 339, 341, 346, 347, 351-354 急性ネオニコチノイド中毒の事例を検討した研究によれば、死亡例は 5％未満であった。
Koureas らは、ネオニコチノイドの散布が、80 人の農薬散布者の全血における DNA の酸化的損傷の誘発に関係することを明らかにした。357 ネオニコチノイドへの季節的曝露（リスク比 2.22 (95% CI:1.07-4.63) ）が VioewnArt8ic-leOOHndlin-Ge レベルに大きな影響を与えることがわかった。
スリランカでは、ネオニコチノイドを使用する農家と慢性腎臓病のリスクとの間に関連はなかった。325 上述のように、ネオニコチノイド散布は肺機能障害とも関連している。イミダクロプリド（ネオニコチノイド系農薬）への曝露と、先天性心疾患の一種であるファロー四徴症 {調整オッズ比 (AOR) = 2.4, (95% CI: 1.1-5.1)} 、自閉症 {AOR = 2.0, (95% CI: 1.0-3.9)} 、無脳症のリスク上昇との関連性がある。新生児の無脳症{AOR = 2.9, (95% CI: 1.0-8.2)}.335, 358-360 これらの各研究では、農薬使用に関する自己報告、またはネオニコチノイドが散布された畑に近接した住宅地を通して曝露が推定された。
妊娠 23 ～ 34 週の超低出生体重児の曝露を評価した 2019 年の研究では、出産後 48 時間に、出生体重と代謝物 N- デスメチル-アセタミプリドの曝露との間に有意な関連性が認められた361。妊娠期間 10 パーセンタイル以下の低出生体重児は、適切な妊娠期間 (妊娠期間 10 ～ 90 パーセンタイル) の乳児と比較して、検出率が高く {43% 対 15%、p<0.05}、平均濃度も高かった {0.04 対 0.02 ng/g、p<0.05>。
7.4. 知識のギャップと研究の必要性
ネオニコチノイドへのヒトの曝露は食事や職業を通じて観察されているが、ネオニコチノイドと潜在的な健康リスクとの関連性を明確にするデータは不十分である。一般に低濃度では人間にとって安全だと考えられているが、実施された限られた研究では、遺伝毒性、細胞毒性、免疫機能障害、生殖障害、出生異常の長期的可能性と、呼吸器、心臓血管、神経症状に及ぶ急性健康影響の可能性が示されているようである。
発表された疫学研究は、主に生態学的または横断的なデザインを用いている。これらのデザインは、曝露と結果の時間的関係を評価することができないため、限界がある。また、暴露の推定は、主に散布場所への近接性を代用することで行われている。
曝露が行われたことを確認するためには、バイオモニタリングが必要であろう。健康への悪影響の可能性を検討するための科学的に厳密な疫学研究は行われていない。ネオニコチノイドの慢性曝露に関連した健康への悪影響の可能性を検討するには、ケースコントロールやコホート研究が必要である。
8. 結論
ネオニコチノイド系殺虫剤は広く使用されているが、ヒトへの曝露リスクに関する研究発表は比較的少なく、曝露の特徴を把握するために必要な環境中の動態や発生に関する理解には、いくつかの重大なギャップが残っている。今後の研究課題としては、以下のようなものが考えられる。
8.1 使用
ネオニコチノイドをピレスロイドや殺菌剤と組み合わせて散布した場合の影響が研究により明らかになっている。ネオニコチノイドとピレスロイドを併用すると、採食障害、働き蜂の死亡率増加、コロニー不全の増加、さらにミツバチ に対するチアクロプリドの毒性が著しく増強されることがわかった。ネオニコチノイドと、並行して使用される、あるいは環境中に共存する可能性のある農薬、共配合剤、不活 性成分、肥料、金属、医薬品など他の汚染物質との混合による曝露リスクを検討することが重要である4。
ネオニコチノイドとその既知の代謝物、およびその他の分解生成物への曝露を最小限に抑えるための研究が必要である。水中のネオニコチノイドの管理については、現場の端で展開できるベストプラクティスの特定と、集中管理された地域の水道や家庭内（例：ポイントオブユース）で使用するための工学的処理システムの特定が必要である。 ネオニコチノイドへの職業性曝露に関連するリスクについても、さらなる研究が必要である。粉塵による人体曝露のリスクを評価した研究は限られている。
EPA が評価した曝露シナリオでは、PF5 または PF10 呼吸器などの保護具を追加しても、種子処理、植え付け、乾燥した流動性・湿潤性粉末からのネオニコチノイドへの曝露は依然として MOE を超えていると結論づけている 28-32, 144
8.2 形質転換製品
49, 246, 253, 313, 314 これらの化合物の評価は、多くの変換生成物が分析用の標準物質として市販されておらず、その発生を効果的に確認し、環境中の存在量と濃度を測定する能力がさらに制限されているために複雑になっている。
ネオニコチノイドとその既知の代謝物の新たな変換産物やその生成過程を特定するために、さらなる研究が必要である。 分解生成物の毒性および健康リスクに関する理解が深まれば、分解生成物の生成に関する理解も深まるだろう。 分解生成物の生成を評価する際には、生物学的代謝物だけでなく、環境処理やエンジン処理（例：飲料水処理における化学消毒や化学酸化処理）で生成される分解生成物も考慮する必要がある。
8.3 ヒトへの曝露、毒性、健康影響
ネオニコチノイドへのヒトの曝露は、摂取（例：水、食物)吸入（例：粉塵)経皮曝露などさまざまな経路で、また職業上および住居での使用中に起こることが示されている。このような場合、ネオニコチノイドは非常に低い濃度で作用するように見えるが、どの経路がヒトへの主要な曝露経路となるのか、あるいは主要な曝露経路がネオニコチノイドの種によって異なるのか、不明である。
食品と水のネオニコチノイド分析から、複数の曝露経路 (例：摂取、吸入、経皮接触) を通じて同時に曝露される可能性があることがわかったが、複数の曝露経路によるネオニコチノイド曝露の相対的寄与を詳細に評価するには、さらなる研究が必要である28 ～ 32, 38, 118, 134, 144-148, 167-197
複数の曝露経路によるネオニコチノイド曝露の相対的寄与を評価するためには、食事由来のネオニコチノイドの量とばらつきを評価する必要がある。例えば、ネオニコチノイドへの実際の曝露の可能性や、水道水中のネオニコチノイドの発生と時間的変動に影響を与える様々な要因 (例えば、土地利用、私営水道と公共水道) を理解するための研究が必要である。
報告された食品やジュース中の濃度は、現在許容されている一日摂取量レベル以下と思われるが、多くの調査により、これらの経路で定期的にネオニコチノイドに慢性的に曝露されている可能性があると記録されている。38, 145, 172, 174, 176, 183, 184, 199, 317, 363 食品によるネオニコチノイド摂取量を過去に遡って推定できるケースコントロールやコホートの調査は行なわれていない。
さらに、EPA の暴露推定によれば、急性および慢性暴露が最も多いのは幼い子供である。ライフステージ別の曝露量を評価し、リスクに影響を及ぼす可能性のある要因を特定するためには、さらなる研究が必要である。