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A COVID-19 prophylaxis? Lower incidence associated with prophylactic administration of ivermectin
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7698683/
2020年11月28日
要旨
COVID-19（コロナウイルス病2019）が世界中で急速に広がり続けているため、発生率は国によって大きく異なる。これらの違いは、発生率の低い国では、発生率の低さを説明するだけでなく、他の場所での潜在的な治療のための指針を提供するために使用することができる医療上の共通点を共有しているかどうかという疑問を生じさせる。このような治療法は、SARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2）感染の予防薬として使用でき、安全で効果的なワクチンの普及を待つ間、病気の広がりを効果的に遅らせることができれば、特に価値のあるものとなるだろう。
ここでは、イベルメクチンを含む予防化学療法を日常的に大量に投与している国では、COVID-19の発生率が有意に低いことを示している。寄生虫感染症に対するイベルメクチンの予防的使用はアフリカで最も一般的であることから、報告されている相関関係は、アフリカ諸国間で比較した場合と世界的な文脈で比較した場合の両方で非常に有意であることを示している。このことは、イベルメクチンがSARS-CoV-2の複製を抑制する能力と関連している可能性があり、それが感染率の低下につながっているのではないかと推測している。
しかし、イベルメクチンの血清中濃度が低下した後もこのような阻害効果が持続することを説明するためには、他の経路が存在しなければならない。安全で効果的なワクチンが開発されるまでの期間を短縮するために、イベルメクチンを特定の症例に適応外で予防的に使用する可能性を評価することが示唆された。
キーワード
SARS-CoV-2 SARS-CoV-2, COVID-19, 予防, イベルメクチン, 大量投与, 予防化学療法
1. はじめに
コロナウイルス病2019（COVID-19）は 2019年12月に中国湖北省武漢市で発生した新型コロナウイルス「SARS-CoV-2（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2）」が原因で発生し[1]、瞬く間に全世界に広がった[2]。2020年10月20日現在、世界では約4100万人が発症し、100万人以上が死亡している[3]。多くの国が厳格な社会的距離のガイドライン[4]を実施することで対応しており、一部の国では有望な結果を示し始めている[5]。これ自体はポジティブな進展であるが、新規感染者の減少は、保護措置の遵守率を低下させたり、当局が経済的利益の競合を考慮してウイルスの拡散を抑制するための規制を解除したりする可能性がある。これは、米国のような一部の国では初期対策に対する抵抗が続いていることと相まって[4]、世界的な感染拡大をさらに加速させ、結果として死亡者数を増加させる危険性がある。2020年4月18日には、世界で合計11265人の患者がCOVID-19により1日で死亡している[3]。いくつかのワクチン候補が臨床試験段階に入っているが、今後数ヶ月以内に安全で効果的なワクチンが一般に利用可能になる可能性は低い[6]。SARS-CoV-2の感染拡大、特にそれに伴う死亡者数を効果的に減少させるためには、非常に効果的な治療法が必要である。
時間が非常に重要であり、新薬の承認プロセスには時間がかかるため [7]、これまでにも既存の承認済みの薬剤をSARS-CoV-2感染症の治療に再利用する試みが数多く行われていた [8]。他のアプローチとしては、入院患者の回復時間を大幅に短縮することが示されているレムデシビルなどの既存の抗ウイルス薬を再利用することに焦点が当てられている[10]。しかし、現在のところ、まだ入院していない患者に対する治療法は認められていない。入院が必要になる前に患者を治療すれば、おそらく予防的にも、病院の負担を大幅に軽減し、医療従事者を保護し、SARS-CoV-2の蔓延を抑えることができるだろう。
ウイルスの伝播を遅らせる方法の一つは、ウイルスの複製を抑制し、感染者のウイルス負荷を軽減することであろう。興味深いことに、比較的古い抗寄生虫薬であるイベルメクチンは、最近試験管内試験でSARS-CoV-2の複製を阻害することが報告されているが[11]、著者らはCOVID-19患者への投与量を決定するためには追加の研究が必要であると警告している。このことは、彼らの研究で使用された血清レベルが、一般的に安全な用量を投与した場合に達成されるレベルをはるかに超えていたことから、特に重要である。彼らは確かにSARS-CoV-2に対するイベルメクチンの予防的使用を示唆しているわけではないが、イベルメクチンはフィラリア症[12]とオンコセルカ症[13]の両方に対する大量投与（MDA）キャンペーンで実際に予防的に広く使用されている。過去数ヶ月の間に、SARS-CoV-2感染者の治療薬としてのイベルメクチンへの関心が高まっており[14]、イベルメクチンは入院患者の死亡率を減少させることが示されている[15]。最近探索された他のほとんどの治療法とは対照的に、イベルメクチンはCOVID-19の初期および軽症の症例において特に有望であると報告されている[16]。この強力な前例は、イベルメクチンの十分に理解された安全性プロファイル[17]と相まって、当然ながら、SARS-CoV-2に対しても予防的に使用できるのではないかという疑問を投げかけている。
2. 方法
この興味深い疑問に答えるために、我々はイベルメクチンを含む様々な薬剤を使用した予防化学療法（PCT）を日常的に実施している国からデータを収集した [18]。さまざまな大量投与デザインに基づいて、これらの国を、予防化学療法にイベルメクチンを含む国と含まない国の2つの異なるカテゴリーに分類した。次に、これ et al 2つのグループ間でCOVID-19の増殖を比較し、さらに予防化学療法を全く使用していない第3のグループと比較した [3]。
2.1. データ収集
本研究で使用したデータは、2つの公開データベースから取得した。予防化学療法に関する情報は、世界保健機関（WHO）が管理する予防化学療法データバンクから抽出されたもので、大量投与キャンペーンに関する現在および過去のデータを提供している[18]。COVID-19症例に関する現在のデータは、ジョンズ・ホプキンス大学が公開しているCOVID-19ポータル[3]などで利用されている公開データ集計サイトであるWorldometerから取得した。すべてのデータは2020年10月20日現在のものである。複数のデータソースを含むすべてのケースと同様に、一定量のデータが欠落していたため、両方のデータソースで十分なカバー率が得られていない国を除外することで対応した。その後、に記載されている標準的なスプレッドシート形式でデータを抽出し、集計した。
2.2. 統計的分析
統計分析は、IBM SPSS Statistics v.23.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)を使用して実施した。予防化学療法を全く使用していない国、イベルメクチンを含まない予防化学療法を使用している国、およびイベルメクチンを含む予防化学療法を使用している国の3つの異なるビンに国を分類した。従属変数として、人口10万人当たりの確定症例で測定したCOVID-19の発生率を選択した。
データがShapiro-Wilk検定によって決定されるように正規分布していなかったので、標準分散分析（ANOVA）はデータ分析のオプションではなかった。これは主に、「予防化学療法なし」グループ内での大きなばらつきと、3つのグループの大きさが著しく異なることに起因する。したがって、我々は、罹患率を従属変数とし、因子として3つの治療法（イベルメクチンを含む予防化学療法、イベルメクチンを含まない予防化学療法、および予防化学療法なし）を用いたランクの一方向ノンパラメトリックKruskal-Wallis ANOVAを使用して、組み立てられたデータを分析した。ポストホック比較はDunnの検定を用いて行った。有意性はボンフェローニ法を用いて調整した。
3. 結果と考察
我々の研究では、異なる予防化学療法キャンペーンを行っている国と予防化学療法が存在しない国の間でCOVID-19の発生率を比較した。後者のグループが圧倒的に大きいことは明らかであろう。また、このサンプルはかなり大きなばらつきを持っていたことも驚くべきことではない（図1）。しかし、それにもかかわらず、イベルメクチンを使用した予防化学療法を展開している国と予防化学療法を全く使用していない国の差は、非常に有意であることが判明した（調整後有意差P < 0.01）。
この初期結果は2020年4月15日に得られたものであり、当時はまだ新しい国でSARS-CoV-2がほぼ毎日のように検出されていたため、この相関が時間の経過とともに有意でなくなるかどうかを観察することにした。我々は計算を更新し 2020年5月の月の間に数回、新たに感染した国を追加したが、イベルメクチン大量投与とCOVID-19の発生率低下との間の観察された関連性は、時間の経過とともに実際には厳密に強くなっていることに気付いた。2020年6月5日までに、調整後の有意性はP < 0.001に改善され、実際にIBM SPSS Statisticsによって0.000として報告された。それ以来、そのレベルで推移している。
図1に示す国別のCOVID-19（コロナウイルス感染症2019）
寄生虫感染症に対する予防化学療法（PCT）の種類が異なる群における国別COVID-19（コロナウイルス病2019）発症率。文字（a,b）は統計的に有意な群を示す（P≦0.05）。95%以上の外れ値は、視覚的に明確にするために除去した。ウィスカは10%と90%を表す。
我々が述べたように、3つのサンプル（イベルメクチンを投与した予防化学療法、その他の予防化学療法、予防化学療法なし）の大きさは大きく異なる。考慮すべきもう一つの重要な点は、イベルメクチンのキャンペーンの多くは当然のことながらアフリカ諸国で実施されているという事実であり、その背景にある寄生虫感染症はアフリカ諸国で特に一般的である。このように、アフリカ諸国のサブセットを個別に見ることも重要である。図2は、図1と同様のボックスプロットを示しているが、データセットに含まれるアフリカ諸国のみが含まれている。このグループにはアフリカ以外の国が最も多く含まれているため、2つの分析の間で最大の差が見られることは驚くべきことではない。アフリカ大陸とそれに関連する島嶼国の数が非常に少ないため、個々の国を列挙し、それらをバイオリン・プロットで可視化することができる。図3は、イベルメクチンを用いた予防化学療法とCOVID-19の発生率の低下との間に強い相関関係があることを明確に示している。この関係は統計的に有意であり（P = 0.017)アフリカでは全世界のデータセットの中で有意性がわずかに低いだけである。
図2
図2に示すように、アフリカ諸国でのコロナウイルス感染症の発生率は
アフリカ諸国におけるイベルメクチンによる予防化学療法（PCT）の機能としてのCOVID-19（コロナウイルス病2019）の発生率。文字（a,b）は統計的に有意な群を示す（P≦0.05）。95パーセンタイル以上の外れ値は、視覚的に明確にするために除去した。ウィスカは10%と90%を示す。
図3
アフリカ諸国におけるイベルメクチンを用いた予防化学療法（PCT）の機能としてのCOVID-19（コロナウイルス病2019）の発生率をバイオリンプロットで示した。
COVID-19はそのような新しい病気であるため、既存の大量投与キャンペーンはいずれもその広がりをコントロールすることを目的としていない。また、SARS-CoV-2感染に対する配備された薬剤の予防的使用についても文書化されていない。しかし、予防化学療法（特にイベルメクチンを含む）の使用とCOVID-19の増殖との間には非常に強い負の相関関係がある。このことは、イベルメクチンが試験管内試験でSARS-CoV-2の複製を抑制する効果が証明されていることと相まって、予防化学療法は間接的な予防効果を持ち、それによって病気の広がりを減少させるのではないかという仮説を導き出している。
イベルメクチンを用いた予防化学療法を受けた全集団の割合は30～90%がほとんどであったが，COVID-19の発生率には有意な差がなかったことは興味深い。より低い治療のカバー率であっても、大量投与がほぼ全集団に到達した結果、同様の減少を達成した。この事実の理由は今のところ説明されていない。また、どのような投与時間枠または間隔にも検出可能な利点はなかった。個々の投与量は一般的に体重1キログラムあたり150μgから 200μgの間で変化しているが、COVID-19の発生率には、異なる投与量の受信者の間で顕著な違いはないように思われた。したがって、イベルメクチンの投与とCOVID-19の発生率の低下を結びつける経路は、COVID-19の治療に有効である可能性があると他の場所で考えられている潜在的に危険なレベルをはるかに下回る比較的低用量での投与によって達成されたと仮定しなければならない[19]。このことは、イベルメクチンの半減期が比較的短いことを考えれば驚くべきことではない[20]が、それ以上の量を投与しても追加効果は延長されないことを意味する。その代わりに、安全性が証明されている低用量で誘発される、まだ知られていない経路があるのではないかという仮説が立てられる。
イベルメクチンを含まない予防化学療法もCOVID-19の発生率と強い負の相関を示したが、統計的には有意ではないにせよ、COVID-19の治療および/または予防のために、大量投与キャンペーンで使用された他の薬剤が追加の候補として含まれる可能性があることを示唆している。しかし 2018年にこれらの他の薬剤のみを投与した分析対象国の多くが、実際にイベルメクチンを前後の年に使用していることに注意することが重要である。したがって、そのような経路の正確な性質はまだ発見される必要があるだろうが、イベルメクチン誘発経路の残留効果を除外することはできない。イベルメクチンの血清レベルが低下した後も、SARS-CoV-2の複製が抑制されたままであることが実験的に証明できれば、この推測はさらに強固なものとなるであろう。
イベルメクチンがSARS-CoV-2に対する予防効果を有するとする仮説は、単に強い相関関係に基づいているに過ぎないことに注意することが重要である。一方で、この相関関係は今年初めに世界中のデータセットでますます強くなり、夏の終わりにはアフリカのデータセットでも独立して再現された。どちらも依然として高い有意性を示しており、因果関係がある可能性を示唆している。したがって、このコミュニケーションが、COVID-19に対する潜在的な予防策としてのイベルメクチンをさらに調査し、検討するためのきっかけになることを期待している。潜在的な予防薬の明白な利点に加えて、より洗練された結果は、時には追加成分を含む獣医グレードの製品を含むイベルメクチンを使用した危険な自己投薬から一般の人々をさらに抑止することができることを期待している[21]。この意味で。