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A Contemporary Review of Neurological Sequelae of COVID-19
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7324652/
要旨
コロナウイルス2019（COVID-19）は、現在、公衆衛生上の危機となっているものの中心となっている。このウイルスは、呼吸機能に対するトレードマークの影響でよく知られているが、神経学的損傷は、重症化した症例のかなりの割合に影響を及ぼすことが報告されている。
この疾患の神経学的侵襲の可能性を特徴付けるために、利用可能な限られた、しかし成長している文献を用いて、COVID-19およびその神経学的後遺症の現代的なレビューが行われた。これらの神経学的鳴き声は、ウイルスが正常な中枢神経系および末梢神経系の機能に及ぼす症状に基づいている。
著者らは、SARS-CoV-2剤のウイルス学的分類を、エンベロープされた陽性鎖RNAウイルスとして分析することによって提示している。さらに、包括的な年表を示し、公衆衛生上の脅威としての病気の進行を示す。さらに、基礎となる慢性的な神経学的状態は、COVID-19のより多くの有害な症例につながる可能性がある。
SARS-CoV-2は、一般循環のモードを介して神経組織上のACE2受容体に到達する可能性がある。中枢神経系はまた、「サイトカインストーム」が神経損傷に現れる免疫応答の影響を受けやすいかもしれない。組織学的証拠が提供され、頭痛やめまいなどの症状はCOVID-19の中枢神経系症状として強調されている。
これらの症状の治療は、いくつかの中枢神経系症状に対する可能な治療法としてパラセタモールが推奨されているが、決定的なものではない。
著者らはその後、末梢神経系の後遺症とCOVIDの化学感覚機能障害を引き起こす影響について議論している。組織学的証拠も提供されており、無鼻症や老年期障害などの症状は末梢神経系の症状として特徴づけられている。
これらの症状のための可能な治療法の選択肢は、その後、逸話的な、そして決定的な証拠ではないとして、主要な制限として対処されている。最後に、神経学的後遺症の予防策について多方面からのアプローチを行う。COVID-19患者の脳の死後調査は、COVID-19の神経病理学の新たな理解を形成する鍵となる可能性が示唆されている。
最後に、著者らは、本疾患の神経学的後遺症の特徴をより明確にするために、回復した患者をより包括的に神経学的に追跡調査することを提案している。
キーワード COVID 19, コロナウイルス, 神経学的後遺症, 神経学的症状, 神経感染症
序論
疫学
コロナウイルスとそのウイルス剤である重症呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の出現は、現代の最も前例のないかなりのパンデミックの一つに派生した。今世紀3番目の人獣共通感染性コロナウイルスであり、その病原性と大規模な医療への悪影響は、歴史上最大の公衆衛生上の脅威の1つとしてその地位を確固たるものにしている。
このウイルスは、2019年12月に中国の武漢で多くの患者が原因不明の肺炎と診断された後に初めて分離された(1-3)。世界的に拡散したことを受けて、世界保健機関（WHO）は、コロナウイルスの急速な感染性、死亡率の増加、治療法の選択肢が限られていることから、コロナウイルスをパンデミック（大パンデミック）と宣言した。
現在、COVID-19の症例数は指数関数的に増加しており、国際的に報告されている死亡率は低いか中等度であるため、アウトブレイクは継続している。2020年5月下旬の時点で、世界で570万人以上の症例が212の国と地域に分散して確認されており、その中には約35万3,000人の死亡例が含まれている（1、2）。
最近までCOVID-19は主に呼吸器系の病気として調査されていた。しかし、症例数の増加に伴い、このウイルスが肺障害だけでなく、神経障害を引き起こす可能性があることを示す報告が増え始めている。
武漢の症例シリーズでは、重症感染者の36.4%に神経症状が認められている(4)。この顕著な割合の症例は、どのような神経学的症状が現れているのか、またウイルスがどのようにして神経学的症状を呈しているのか、という問題を提起している。
2020年5月1日現在、レムデシビルは一部の緊急治療用として承認されている。しかし、臨床的に承認された他のワクチンや特定の抗ウイルス治療薬は、COVID-19とその生理的症状に対して決定的な救済を提供していない。
したがって、SARS-CoV-2の臨床的影響を、その基礎となるメカニズムとともに理解することは、効果的な予防薬および治療薬の開発を促進するために非常に重要である。ここでは、これまでの文献を徹底的にレビューすることで、神経学的な影響とともに、SARS-CoV-2 ウイルスの特徴を明らかにする。
ウイルス学
コロナウイルス（CoVs；コロナウイルス科、コロナウイルス亜科）は、多様な哺乳類および鳥類の貯蔵庫を循環している。CoV は 4 つの属に分類され、エンベロープ型の正鎖 RNA ウイルスで、大きなゲノムを持ち、組換えや突然変異の影響を受けやすく、新しいウイルスの出現につながることで知られている。
これらのウイルスは、呼吸器系、腸管系、肝臓系、神経系の疾患を引き起こす可能性がある(5-7)。SARS-CoV-2の起源については、まだいくつかの矛盾があり、研究の証拠は、SARS-CoV-2がそのウイルス親族の類似した起源から来ている可能性を示唆している。
ベータコロナウイルス属である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）と中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）はいずれもコウモリが起源であり、SARS-CoV-2も未知の中間宿主が起源である可能性が高い（3, 5, 6）。
SARS-CoV-2の推定生殖数（R0）は2.2～5.5（3, 8, 9）であり、1人の人間が5～6人に感染する可能性があることを意味しており、感染性が高いと考えられる。さらに、SARS-CoV-2の研究により、特定の生理化学的および熱感受性が明らかになっている。
SARS-CoV-2の特性は、紫外線または56℃の温度で30分間不活化することができる。ジエチルエーテル、75%エタノール、塩素、過酢酸、クロロホルムなどの消毒剤は、その機能的完全性を不安定化させる(8)。このウイルスはステンレス鋼やプラスチックの表面で最も長く生存可能で、これらの表面に最初に接触してから 72 時間以内に検出することができる (8)。
ウイルスのゲノム研究により、ウイルスは突然変異してL型とS型の2つの変異体を生み出すことが明らかになった。L型は発生の初期段階でより多くパンデミックし、より速く複製することができる一方で、より多くの感染性を持っている。S型はより古く、より穏やかな変異型と考えられている(8)。
年表 歴史から今日まで
最初のヒトコロナウイルスは、1960 年代に Tyrrell と Bynoe によって、風邪をひいた成人の呼吸器から得られたヒト胚性気管器官の培養物から検出された。この新しいウイルス群の試料を電子顕微鏡で観察したところ、その形態は表面突起が王冠状に見えることから、コロナウイルスと命名された（3, 10）。
それ以来、SARS-CoV-2は、ヒトに感染することが知られている7番目のコロナウイルスである。21世紀最初のパンデミックは、SARS-CoVに続いてMERS-CoVが原因であった。2002年に中国の広東省でSARS-CoVが出現し、37カ国に広がり、その後の世界的なパンデミックは8,096人の患者と774人の死者を出した。その10年後、MERS-CoVは27カ国に広がり、世界で2,494人の感染者と858人の死亡者を出した（図1）（2、6）。
図1
SARS-CoV-2 アウトブレイクの年表。この期間の重要な疫学的事象と科学的進歩が強調され、WHO と最近発表されたデータ（1-3, 10）から引用されている。テキストに隣接する上付き数字は、記載されている各イベントの暦日を示している。
感受性
疾病対策予防管理センターによると、COVID-19への感受性のリスクは、曝露のリスクと重症化のリスクに層別化することができる（11）。SARS-CoV-2への曝露リスクの増加は、医療従事者間、COVID-19を持つ人の親しい接触者、感染した国際的な場所からの旅行者など、コミュニティの広がりが継続している場所で起こることが示されている。
感染者の中でも、65 歳以上の人、老人ホームや長期療養施設で生活している人、高血圧、慢性肺疾患、中等度から重度の喘息、心疾患、免疫不全状態（癌、喫煙、HIV/AIDS、ステロイドなど）、BMI 40 以上、糖尿病、慢性腎臓病、肝臓病などの基礎疾患を持つ人では、病気の重症度が高くなる傾向が見られる（11-16）。
さらに、中国疾病管理予防センターも同様に、72,314例を対象とした最大規模の研究から、心血管疾患（10.5%）、糖尿病（7.3%）、慢性呼吸器疾患（6.3%）、高血圧（6%）、がん（5.6%）などの併存疾患を持つ人の症例死亡率が高いことを報告している（17）。
さらに、冠動脈疾患と並行して脳血管疾患を有する者は、この併存疾患を有しない者に比べて、より重篤な病原体獲得の相対リスクが高かった(18)。最後に、関心のある分野に最も当てはまることであるが、慢性的な神経病理学的疾患を持つ人は、COVID-19のより重篤な症例を発症するリスクが高くなっている(19)。
神経学的または神経発達状態（脳性麻痺、てんかん、脳卒中、知的障害、脊髄損傷、または筋ジストロフィーなど）は、生理学的ストレスを付加するメカニズムを通じてCOVID-19の重症化への感受性を高める追加の危険因子を提示している(19)。
現在の疫学は、SARS-CoV-2が基礎的な健康状態にある人々の健康と福祉に与える影響を実証しており、体内の複数の臓器システムに潜在的な影響を強調している。しかし、このウイルスは比較的新しいウイルスであるため、すべての危険因子が特定されているわけではなく、この理解に限界がある。
神経学的影響
中枢神経系
SARS の CoV-2 の呼吸機能への影響について多くのことが言われているが、研究の漸進的な進歩により、特に中枢神経系（中枢神経系）への侵入において、神経侵襲性の特性が発見されている。COVID-19の感染様式は、感染者からの直接接触または呼吸器飛沫によるものであることが広く理解されている。
しかし、菌床を介した間接的な接触も感染の手段として作用する。菌床はウイルスを含む（直接接触による）無生物の表面であり、無生物の表面へのウイルスの生存率に基づいて、他の宿主への感染を促進する。
ウイルスが体内に入ると、その効果はウイルスの構造に大きく依存する。COVID-19のウイルス構造は、核カプセルに囲まれた核カプシドに含まれている。核内包は宿主細胞の膜に由来し、その膜の中にはSタンパク質として知られる糖タンパク質スパイクが埋め込まれている(20)。細胞が新しい細胞に付着して感染することを可能にするのは、これらのSタンパク質スパイクである(20)。その機能を遂行するために、Sタンパク質は、セリンエンドプロテアーゼであるフリンによって活性化されるS1/S2活性化開裂部位を含んでいる(21)。
フリンは、正常な生理的状態と異常な生理的状態を引き起こすことができる重要なタンパク質である。恒常性維持の鍵となる神経成長因子の活性化に関与しているため、神経学的に重要である(22)。しかし、SARS-CoV-2の場合、フリンはウイルス活性化因子の役割を果たしている。この活性化は、フリンの酵素活性によって起こり、前駆体タンパク質を不可逆的に切断して生物学的に活性な状態にする(21)。
SARS-CoV-2に関しては、フリンの自己切断は、Sタンパク質のサブユニットが分離するのを助け、ウイルスが開いて宿主細胞に入るのを可能にする(21)。これは、Sタンパク質が細胞表面受容体であるアンジオテンシン変換酵素2、またはACE2と相互作用した後に行われる(21)。ACE2受容体は、心臓、腎臓、肺などの複数の細胞器官に沿って存在し、中枢神経系と末梢神経系の両方にも存在する。このことは、SARS-CoV-2抗原の神経ポテンシャルを理解する上で貴重なターゲットとなっている。
CoVID-19からの中枢神経感染の病態生理は、まだ特徴づけられつつある現象である。これまでの研究では、SARS-CoV-2は、一般循環のモードを介して神経組織上のACE2受容体に到達する可能性があることが示されている。ウイルスは、ウイルスが大脳循環に通過して脳に到達し、神経栄養作用を誘導する。また、ウイルスは鼻腔の経路、特にウイルスが篩状板を通過する際に脳に到達することもある。
神経腔に侵入すると、ウイルスは血液毛細血管と脳の間の内皮層にあるACE2受容体に遭遇する(23)。ウイルスはまた、グリア細胞およびニューロン上のACE2受容体の発現に遭遇することがあり、複数の侵入部位を可能にする。SARS-CoV-2の糖タンパク質とACE2受容体との相互作用は、ウイルスの出芽の後続のサイクルを引き起こす可能性があり、神経組織および血液-脳間障壁（BBB）に神経細胞の損傷が現れることを可能にする（23）。
BBBが壊れると脳浮腫が生じ、その後、脳幹が圧迫され、不随意の呼吸活動が低下することがある(24)。この脳浮腫は頭蓋内圧上昇後の脳細胞のアポトーシスによっても引き起こされる可能性があり、そのため、ウイルスの理論的な懸念が残っている。明らかに、急性SARS-CoV疾患を呈した患者は、脳脊髄液分析でウイルスを提示している(23)。
脳脊髄液（脳脊髄液）は脳を取り囲む体液であり、神経外傷によるショック吸収剤としての役割から中枢神経系の栄養分の循環に至るまで、様々な機能を果たしている。ホメオスタシスや神経代謝における役割から、神経環境の優れたレポーターとなっており、感染症や病気の検出に臨床的に利用されている(25)。
さらに、免疫系へのウイルスの影響は、中枢神経系への間接的な影響を誘発する可能性がある。血液脳関門の破壊は、サイトカイン（特にIL-6）の免疫応答を脳の感染組織に沿って過剰に増加させる可能性がある(26)。これは 「サイトカインストーム 」として知られている高凝固状態につながる。症例の重症度にもよるが、これはCOVID-19患者を急性壊死性脳症（ANE）や出血を発症する危険性を残す可能性がある(27)。
最近では、第三の理論として、呼吸ストレス後のカスケード効果の結果としてCOVID-19による神経損傷がどのように現れるかが議論されている。肺損傷による酸素の喪失は、その後、多臓器不全を引き起こし、カスケード効果により神経損傷をもたらす(28)。
結局のところ、これら3つの理論が提供するのは、COVID-19の神経症状が生じる複数のメカニズムである。これらの理論はまた、研究がまだ進行中であるため、COVID-19の神経学的症状に対処することの限界を強調している。
ミシガン州デトロイトの女性患者の最近の症例は、COVID-19の神経学的症状の長期的な影響の可能性を示している(27)。この患者は、COVID-19とANEを併発しており、その後の神経損傷の可能性があるために診断された。彼女の脳のCTスキャンでは視床の対称的な組織損傷が明らかになり、MRIでは大脳皮質とジャイリー（大脳皮質内のひだ）の下の脳組織とともに視床の損傷が認められた(27)。
組織学的な意義は、組織損傷が発生したことを示す低密度領域が存在するように、彼女のCT画像で明らかである。この密度の低下は脳浮腫の結果であり、神経損傷後に過剰な流体が脳組織に氾濫するとき、COVID-19の重度の中枢神経系症状の可能性がある結果である(27)。前述のように、この脳浮腫の原因は、「サイトカインストーム」や脳細胞のアポトーシス、あるいはBBBの破壊によるものである可能性がある。
また、髄膜炎の最初の症例がCOVID-19と関連しているように、ANEや出血以外の重篤な症例がパンデミックしている(29)。ある男性患者は、MRIで右側頭葉に沿った知覚過敏が認められ、右中側頭葉と海馬での信号変化が亢進したことから、この病態を呈していることが判明した(29)。脳脊髄液中にSARS-CoV-2が検出された後、COVID-19を確認したが、先の症例のような脳浮腫は認められなかった(29)。このように、組織学的証拠のばらつきは、COVID-19の中枢神経系への影響に関する病態生理学の理論を結びつける可能性がある。
中枢神経系のより重篤な症状としては、ANE、髄膜炎、出血などが挙げられるが、より一般的に報告されている中枢神経系の症状としては、めまい、頭痛、意識障害、発作、運動失調、急性脳血管障害などが挙げられる(30)（表1）。JAMA Neurology誌に発表された研究では、中枢神経系症状を呈する患者では、頭痛とめまいが主な症状として最も多くみられた(30)。
これらの症状は、訓練を受けた神経内科医によって検討され、確認されており、ほとんどの神経学的症状は疾患の初期段階で発生している(30)。これらの患者の臨床検査所見では、リンパ球数と血小板数の低下と血中尿素窒素濃度の上昇が報告されている。しかし、より軽度の症例では、COVID-19の中枢神経症状を有する患者と有さない患者との間に有意な差は認められなかった(4)。
このことから、重症例の方が神経症状を呈しやすいと結論づけられた。また、重症例ほどフィブリン分解産物（D-ダイマー）濃度が高く、脳血管障害の可能性が高いことが示唆された（4）。さらに最近では、一部の患者さんで脳卒中の症状が出ていることが報告されている。
具体的には、ニューヨークの医療機関からの報告では、50歳未満でも大血管脳卒中が現れることが報告されている(31)。大血管脳卒中とは、脳内の太い動脈の一つで血流が遮断されることである。これらの脳卒中の疑われる原因は、患者の全身の血液凝固を可能にするための免疫学的な問題として調査されている(31)。
表1 これまでに知られているCOVID-19の中枢神経系および末梢神経系への影響の概要。
原文参照
COVID-19およびその中枢神経症状の治療はまだ進行中である。しかし、コロナウイルスが血液脳関門を突破している場合、これは回復過程を複雑にし得る(32)。BBBの役割は、脳通過のゲートキーパーとしての役割であるため、BBBへの薬物送達は困難であり、薬物はBBBへの抗原とみなされて治療効果が得られない(32)。
遺伝子構成の違いにより、BBBへのウイルス侵入に対する感受性が高まることから、CRISPER/CAS9のような技術は、このような遺伝的な違いを標的とする可能性を提示している。特定の配列を標的にしてBBBのリスク遺伝子候補を工学的に構築することにより、BBB透過性が強化されているかどうかを評価することができる(33)。
本疾患の有病率に関しては、ヒドロキシクロロキンが治療手段として注目されている。しかし、患者によっては、頭痛、めまい、不安感などの中枢神経系症状の悪化など、精神神経系に悪影響を及ぼす可能性がある(30)。このことから、ヒドロキシクロロキンは中枢神経系に関連する症状の治療にはあまり有効ではなく、これらの症状に苦しんでいる患者や慢性的な精神不安定の患者に対しては、代替療法を検討すべきである(22)。
さらに、NHSは、症状の緩和と合併症の可能性が低いことが報告されているため、発熱や頭痛などの中枢神経系に似た症状に対してパラセタモールを推奨している。しかし、イブプロフェンや他のNSAIDsは、治療の選択肢として除外された後も評価され続けている(34)。これらは当初、抗炎症薬がCOVID-19の症状を悪化させる可能性があるという報告のために除外されていたが、これはウイルスの攻撃に対する免疫反応の低下を引き起こす可能性があるためである(35)。
これらの報告は、抗炎症剤が患者の免疫力を直接的に脅かすことを示唆する証拠が不足していることから、世界保健機関（WHO）によって否定されている(34)。しかし、これは、特に症状がより複雑になった場合に、NSAIDsを潜在的な治療法として提示しているわけではない。ウイルスの活性を阻害し、最終的には中枢神経系の症状を抑制することに関して、フリン阻害剤もまた、ウイルス表面のSタンパク質の活性化を阻害することにより、可能性のある治療法として研究されてきた(30)。
しかし、フリンが正常な生理学において重要な役割を果たしていることから、研究者は、フリンの活性をウイルスから分離するための分子が分泌され得るかどうかを評価している。残念なことに、COVID-19の中枢神経系症状に対する実行可能な治療法を見つけるには、ワクチンが容易に利用可能になるまで臨床試験が継続されるため、まだかなりの限界がある。
末梢神経系の関与
COVID-19は、その病原性のファミリーと同様に、末梢神経系の活動を特異的に阻害する可能性がある。中枢神経系と同様に、呼吸器の飛沫を介した直接的な接触や、便器を介した間接的な接触の後に、神経系の症状が現れる。しかし、個人が目、鼻、口などの粘膜に触れ始めると、これらの部位に関連する神経学的感覚を混乱させるためのウイルスの侵入口となる。
さらに、中枢神経系の症状と同様に、ACE2受容体との相互作用に続いてウイルスを活性化するために、フリンの内因性タンパク質分解活性が維持されている。これらの一貫性は、神経系内だけでなく、COVID-19を介して影響を受けるすべての生理学的システムに沿って存在する。
しかしながら、COVID-19は、ACE2受容体がウイルス剤と相互作用しているときに生じる末梢神経の関与を有する。これらのACE2受容体は舌、口、鼻腔に沿って発見されており、ウイルスが複数の神経細胞を標的とし、それらの感覚に多大な影響を与える可能性を示している(36)。
最近、鼻の中の2つの細胞タイプが、ウイルスが末梢神経系に侵入するための最も可能性の高い初期感染ポイントであることが発見された。この2つの細胞タイプは、ゴブレット細胞と繊毛細胞と呼ばれている(37)。
ゴブレット細胞は粘膜の表面で粘液を産生する上皮細胞で、それによって上皮を潤滑にし、外来の侵入者から上皮を保護する(38)。繊毛細胞は、呼吸器系を含むいくつかの生理系に存在し、その結果、COVID-19のようないくつかの呼吸器疾患の病態生理に関与していると考えられている(38)。
一方、繊毛細胞は、上皮性呼吸管の内膜に沿って固定された小さな毛のような突起を持つことで知られている別の細胞タイプである。繊毛細胞は、粘液の輸送を助け、肺に到達する外来細菌を阻止する(39)。これら2つの細胞タイプは、両方ともSARS-CoV-2が宿主細胞に侵入することを可能にするACE2受容体を高濃度に含んでいるという意味で関連している(38)。
さらに、これらの細胞は、TMPRSS2と呼ばれる別のプロテアーゼを高濃度に含んでいる(38)。TMPRSS2は細胞表面のプロテアーゼであり、フリンとの累積的な効果によりSARS-CoV-2の活性化および侵入を促進することができる(40)。
初期のウイルス侵入後にどのような細胞が感染するかを理解するためには、嗅覚と味覚が互いに密接に関連していることを理解することが重要である。どちらも化学受容体と呼ばれる同じタイプの感覚細胞に依存しており、化学的刺激に遭遇したときに活性化される。
SARS-CoV-2は、嗅粘膜（嗅神経細胞の上皮細胞、血管、軸索を含む）に到達することで、これらの化学受容体を破壊し、炎症反応を引き起こす可能性がある（24）。この領域は、前頭葉の基部で嗅覚の伝達を可能にする篩状板によって嗅球と結合している(41)。
ここでは、ニューロンは、深部の大脳組織を危険にさらしながら感染することができる(24)。このことは、鼻腔を介したウイルスの侵入の間、中枢神経系と末梢神経系の間のつながりを強調している（図2）。さらに、呼吸の欠陥がかなりある場合、嗅球内の感覚ニューロンが深部の脳組織に近接しているため、末梢神経系の化学受容機能障害が現れる可能性がある(42)。
図2 ウイルスが嗅球に到達した際に接続される中枢神経系と末梢神経系におけるウイルスの経路。
感染した嗅球組織を分析した結果、末梢神経系の関与に関連する組織学的意義が認められた。フィフスセンスの医事・研究責任者であるカール・フィルポット教授は、嗅覚組織を顕微鏡で見ると、レセプター細胞の細い毛のような末端が落ちていて、鼻から嗅覚を受け取ることができなくなっていることに気づくだろうと述べている(43)。
これは、ウイルスが粘膜の化学受容体と相互作用し、神経感覚を損なうことによる副産物である。末梢組織や他の粘膜に関するさらなる組織学的証拠は積極的に報告されていないため、ウイルス活動後の末梢の関与を理解するには限界があることが強調されている。
American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgeryによると、英国の耳鼻咽喉科医は、ドイツで確認されたCOVID-19症例の3分の2以上が無嗅覚（嗅覚喪失）であったと報告している(44)。一方、韓国では、陽性と判定された患者の30%が、そうでなければ軽度の症例では主症状として無嗅覚を呈している(44)。
COVID-19の主症状として、無嗅覚と加齢臭が強く報告されていることから、世界的にも同様の報告がなされている。別の研究では、嗅覚および味覚機能障害を調査するために、ヨーロッパの12の病院からCOVID-19の症例が確認された患者を募集した(45)。研究対象となった417人の患者のうち、85.6～88%の患者がこれらの機能障害を報告しており、女性の方が有意に多かった(45)。また、参加者の44%が病理学的に早期に症状を報告していた(45)。
医師は、嗅覚系が大きく影響を受けている可能性があることは、嗅覚の喪失や味覚の変化がインフルエンザに罹患した人のかなり一般的な訴えであることを考えると、驚くことではないと述べている(46)。他の症状としては、低汗、神経痛、骨格筋症状などが考えられるが、これらの症状は証拠が不足しているため、一次的な末梢症状とは考えられていない。
さらに、ギランバレー症候群（GBS）とSARS-CoV-2感染との関連性を示唆する1例がある（47、48）。中国の武漢から帰国した女性患者が神経学的検査を受け、GBSと診断されたが、SARS-CoV-2も陽性であった(48)。その後、さらに5例がCOVID-19を示し、GBSの合併症を併発した(49)。GBSは神経系の神経を攻撃する稀な自己免疫疾患であり、麻痺、運動失調、筋力低下、顔面脱力、または麻痺を引き起こす可能性がある(49)。特異な病態であるにもかかわらず、ウイルス感染はGBSの引き金となり得、特にこれらの感染が重症化した場合には、GBSの引き金となり得る。
しびれ、脚の脱力、顔面の脱力などのGBSの一次症状は、COVID-19患者では、最初の一般的なCOVID症状の5～10日後頃に気づかれた(49)。数日後には、四肢麻痺や麻痺などのより多くの有害症状が認められた(49)。
さらに、ミラー・フィッシャー症候群として知られるGBSの亜種も、スペインのマドリッドからCOVID-19の2例で報告されている(50)。ミラー・フィッシャー症候群は、目の挙筋運動と麻痺を特徴とし、ウイルス剤の神経活動によって進行することもある(51)。COVID-19、GBS、ミラー・フィッシャー症候群の関連性は、まだ稀な疾患ではあるが、それらの間の因果関係を支持するために、さらなる疫学的データが必要とされている(47)。
治療に関しては、最も有効な治療法を決定するための臨床試験がまだ行われており、研究は進行中である。ウイルスが神経細胞の活動に影響を与え始めると、治療は非常に難しくなり、ウイルスの侵入を防ぐ、あるいは減らすことが最善の治療法となる。しかし、疾病管理センターは最近、次のように述べている。「COVID-19を予防または治療するために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている薬剤やその他の治療法はない」と述べている(52)。これは、COVID-19の末梢神経系神経症状への対応にさらなる制限を加えるものである。
英国鼻科学会は、COVID-19患者の無神経症の治療に経口ステロイド剤を使用しないように助言している(53)。この予防措置は、コルチコステロイドの使用が病原体の重症度を高める可能性があるという懸念から来ている。
しかし、コロナウイルスは鼻組織に集中して存在するため、投薬の最良の方法として鼻腔内スプレーが検討されている(54)。ユタ州からの最近の報告では、SARS-CoV-2の培養物を研究するために、マレイン酸クロルフェニラミン（CPM）を鼻腔内スプレーに配合した場合の有効性が取り上げられ始めている（54）。CPMは抗ヒスタミン薬であり、これまでの研究ではインフルエンザの株に対する抗ウイルス治療に有効であることが示唆されている(54)。
初期の試験では、CPMの投与後にウイルス量が減少したことが生体内で報告され、相対的な成功を示している(54)。しかし、COVID患者を正確かつ効果的に治療するためには、さらなる試験が必要である。
COVID-19で後天的にGBSを発症した可能性のあるより重症の患者では、静脈内免疫グロブリン療法（IVIG）が、これらの患者に対する最も一般的な治療法として知られている（49）。IVIG治療は健康な抗体の投与を可能にし、COVID様症状とさらに闘うために抗ウイルス薬と併用することが示唆されている(49)。
抗ウイルス治療を伴うプラスマフェレーシスもまた、ウイルス活性を低下させながら自己免疫システムを強化するための別の治療オプションとして提案されている(49)。ミラー・フィッシャー症候群の2例については、1例目はIVIG、2例目はアセトアミノフェンで治療した。2週間後には、COVID-19の診断による無感覚と老衰の一次症状を除いて、両患者とも神経学的に完全に回復していることが確認された（50）。しかし、これらの報告はまだ確定的に実行可能な治療法として確認されておらず、すべての患者の回復に直接つながるものではないかもしれない。
末梢神経系の症状との戦いをより良くするために、耳鼻咽喉科 UKは本日、COVID-19のパンデミック中に突然の嗅覚や味覚の喪失を経験した人に、検査で陰性であることが証明されるまでウイルスに感染していると仮定することを奨励する情報シートを発表した。
管理計画には、次のようなものが含まれている：自己隔離、症状が適切な治療を必要としない限り、医療専門家や病院への訪問を避け、感覚を改善するために嗅覚訓練を試してみてほしい。
さらに、AAO-HNSは、医療従事者がCOVID-19に関連して無呼吸や加齢臭を経験した患者を報告するためのウェブベースの報告ツールを作成した。実行可能な治療法が一般に公開されるまで、これらのガイドラインは、化学感覚障害を持つ患者が情報を得て、どのような条件に従うべきかを認識するのに役立つであろう。
有害な神経学的後遺症の回避と集学的アプローチ
COVID-19の神経学的症状に関するより多くの文献所見の出現に続いて、現在、多くの研究が臨床医にこの疾患の神経学的症状のスクリーニングを促すようになってきている(1, 4, 23, 55, 56)。
前述したように、症状は神経学的病理を呈しているが、より重症の症例では神経学的合併症を起こしやすくなっている。このように、これらの研究は、急性期医療現場に入ってくる患者の神経学的症状を総合的に評価し、患者のトリアージを効果的に行い、診断や誤診を遅らせ、ウイルスの感染を防ぐことを臨床医に促している。
予備的な研究ではあるが、COVID-19の神経学的症状のサーベイランスは、COVID-19による呼吸不全および死亡の予防と治療のための指針となりうることが示唆されている(4, 55)。
COVID-19の治療に関する知識と臨床ガイドラインは、より多くの情報が利用可能になるにつれて急速に進化している。現時点では、COVID-19の神経学的合併症の予防および治療に関する知識は限られている。
ある研究では、COVID-19が疑われる症例または確認された症例を持つ患者を治療する神経内科医のための臨床ガイドラインがいくつか発表されている(57)。これらのガイドラインは、SARS-CoV-2による急性脳血管疾患、頭蓋内感染、および筋損傷の管理に関するものであった。
SARS-CoV-2に関連して、神経内科医は急性脳血管疾患患者の2つの表現型、すなわち急性虚血性脳卒中患者と頭蓋内出血のリスクが高い高血圧患者に遭遇する可能性がある。著者らは、SARS-CoV-2が疑われる、または確定診断された急性虚血性脳卒中患者を入院させる際には、神経内科医と感染症専門医が共同で緊急治療を行うことを推奨し、Dダイマー値が高い虚血性脳卒中患者には予防的な抗凝固療法を行うことを推奨している（57）。
SARS-CoV-2の高血圧患者は特に治療が困難であり、血圧の変動（SARS-CoV-2はACE2受容体に特異的に結合するため）が起こり、頭蓋内出血のリスクを高める可能性がある。さらに、重症化した感染症の患者では、重度の血小板減少症を呈することがあり、これも脳出血の危険因子の一つである。
ガイドラインによれば、SARS-CoV-2の高血圧患者を治療する臨床医は、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の代わりに、カルシウム拮抗薬、利尿薬、および他のクラスの降圧薬を検討すべきである（57）。
COVID-19患者の頭蓋内感染のさらなるサーベイランスは、神経学的予後についてのさらなる洞察を提供するであろう。脳脊髄液を採取するための腰椎穿刺法と一緒に頭蓋のMRIスキャン（造影剤を使用した場合と使用しない場合）を行うことで、このような病原体との神経侵襲的な関連性が強調されるであろう（57）。
頭蓋内感染が確定している患者に対しては、脳浮腫のコントロール、発作の治療と予防、精神病症状の治療が治療戦略として提案されている(57)。最後に、筋肉の損傷を伴う症状を経験している患者に対しては、ウイルスに対する積極的な治療に加えて、栄養サポートの強化が推奨されている(57)。
おわりに
要約すると、SARS-CoV-2パンデミックは、今日までの公衆衛生に対する最大の脅威の一つであり続けている。このウイルスは肺に直接侵入することが知られているが、新たな研究では、中枢神経系および末梢神経系の病状への関与と患者の臨床的な悪化が示されている。
感染初期の提示症状として神経系の関与がある患者は、誤診される可能性があり、不注意でウイルスを拡散させてしまう可能性がある。
さらに、SARS-CoV-2が咳、倦怠感、発熱などの初期症状から呼吸困難に至るまでに要する時間は約5日であり、これはウイルスが呼吸制御に関与する髄質ニューロンに侵入して損傷を与えるのに十分な長さであることが研究で示唆されている（4、55）。
したがって、医療提供者と神経内科医は、本疾患の神経学的症状を注意深く観察し、パンデミック地域の患者を評価する際には、高い疑いの指標を持たなければならない。場合によっては、患者との対面診療に代えて、遠隔神経学が臨床状態をモニターすることが有用な場合もある。
今後、本疾患の進行における神経系の関与を明らかにするためには、死後の脳の検査が、ウイルスの神経学的メカニズムを理解する上で貴重な一面となるかもしれない。
現在のところ、この病気に感染することを恐れて解剖はほとんど行われていない。さらに、病気から回復した患者のより包括的な神経学的追跡調査は、病気の長期的な神経学的影響をスクリーニングし、命を救うために必要とされるかもしれない。