A Compendium Answering 150 Questions on COVID-19 and SARS-CoV-2

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32535955/

概要

2019年12月、中国はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の最初の症例を報告した。重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされるThidiseaseは、パンデミックに発展した。現在までに約650万人の確定症例をもたらし、世界で約40万人の関連死を引き起こしている。

COVID-19パンデミックは、紛れもなく現代の重大な健康危機であり、社会経済的危機である。このような状況の中で、SARS-CoV-2とCOVID-19に関する基礎的な科学的情報とエビデンスに基づいた医学的助言を求める多くの疑問が浮上してきた。大多数の患者は非常に軽度で自己制限的なウイルス性呼吸器疾患を呈しているが、重症患者の臨床症状の多くはCOVID-19に特有のものである。

リンパ球減少と好酸球減少、広範な肺炎、急性呼吸器ストレス症候群、内皮炎、血栓塞栓性合併症、多臓器不全に至る「サイトカインストーム」。COVID-19の疫学的特徴は特徴的であり、パンデミックを通して変化してきた。しかし、COVID-19関連の基礎研究や臨床研究は、より質の高い研究に基づくものでなければならない。

本稿では、SARS-CoV-2、COVID-19、およびアレルギーに関する若手臨床医や研究者の切迫した疑問に答えている。

略語

COVID19とアレルギー性疾患Keywords：重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス2; SARS-CoV-2; coronavirudisease 2019; COVID-19; アレルギー; アレルゲン免疫療法; パンデミック; 予防; サイトカインstorsyndrome; ぜんそく; epidemiologyAbbreviations。ACE2、アンジオテンシン変換酵素2、AIT、アレルゲン免疫療法、ARDS急性呼吸窮迫症候群、BCG、Bacillus Calmette-Guerin、BSL、バイオセーフティーレベル、COVID19、コロナウイルス病2019、CP、回復期血漿、CSS、サイトカインストーム症候群、HIVhuman immunodeficiency virus、ICU、集中治療室、IFN、インターフェロン。IL、インターロイキン；MERSMiddle East respiratory syndrome；PPE、個人用保護具；RSV、呼吸器シンチウイルス；RT-PCR、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス2；Th、Tヘルパー、TMPRSS2、膜貫通型プロテアセリン2；WHO、世界保健機関

目次　Introduction

• 1. SARS-CoV-2ウイルス学
• 2.COVID-19の免疫学
  • 2.1 B細胞と抗体応答
  • 2.2. 2型応答と好酸球
  • 2.3. T細胞とリンパ球減少症
  • 2.4 免疫病理学、免疫抑制と免疫調節
• 3. COVID-19の診断
• 4. COVID-19 パ ンデミック期間中のアレルギー外来・検査室の体制
• 5. COVID-19とアレルギー性疾患
  • 5.1 アレルギー性鼻結膜炎
  • 5.2 慢性鼻副鼻腔炎およびその他の上気道疾患
  • 5.3 喘息 25.4 アトピー性皮膚炎およびその他の皮膚病変
  • 5.5 薬物過敏症 2
  • 5.6 COVID-19パンデミック時のアレルゲン免疫療法（AIT）の取扱い
• 6. COVID-19の治療
• 7. COVID-19の臨床試験と創薬
• 8．COVID-19のワクチン開発
• 9．COVID-19の疫学と環境因子
• 結論

はじめに

新型重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の最初の症例がDecembe2019年に中国で報告され、急速にパンデミックを引き起こした。

現在、COVID-19の〜680万人の確定症例と400,00 人のCOVID-19関連死が世界的に報告されている。これらの数字は、現在の診断検査の限界、集団検査と報告の範囲、各国で採用されているコミュニティ緩和戦略の種類など、いくつかの要因により、COVID-19の累積発生率を過小評価している可能性が高い。

COVID-19は様々な症状を示す複雑な臨床プロファイルを示している。他の多くのウイルス感染症と同様に、不顕性、軽症、中等症、重症（10-20％の患者は入院を必要とし、2-4の集中治療室（ICU）を必要とする）で、肺炎を伴うか否かを問わない症例が観察される。4,COVID-19パンデミックは21世紀の世界最大の公衆衛生危機であり、信頼性の高い最新の科学的・臨床的情報が急務となっている。COVID-19は人獣共通感染症である。

今では世界中に広がっており、ワクチン接種なしでSARS-CoVを根絶することは事実上不可能であろう。COVID-19は多くの国で罹患率や死亡率の重要な原因となっているため，このウイルスにどのように対処するかが重要な課題である．この論文の目的は、ウイルス学、免疫学、診断学、疫学、治療、COVID-19パンデミック時のアレルギー性疾患の最適な管理など、ウイルス学、免疫学、診断学、疫学、治療に関する差し迫った質問への短い回答を提供することにある。すべての情報は、新たな知見に基づいて更新される予定である。

1. SARS-CoV-2ウイルス学

SARS-CoV-2の起源についてわかっていること

中東呼吸器症候群（MERS）などの人獣共通感染症を引き起こしたコロナウイルスファミリー。SARS-CoV-2の直接の祖先は不明であるが、コウモリやパンゴリンのβ-コロナウイルスと密接な関係があり、元々の感染源である可能性が高いと考えられている。SARS-CoV-2は、動物を宿主とする動物の中で淘汰されて上昇し、人獣共通感染症に移行し、ヒトでさらに変異を獲得した可能性がある。

ヒトからヒトへの感染が検出されていない間に、ウイルスが変異を起こし、そのスパイクタンパク質とヒトのアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との結合を最適化した可能性がある（図1）。重要なことは、利用可能なSARS-CoV-2の遺伝子データには、ヒトが意図的にウイルスを操作したことを示すものはないということである。

SARS-CoV-2の系統とは何か

SARS-CoV-2の3種類の変異体（A、B、C）が確認されており、それぞれアミノ配列が異なっている。先祖代々のA型と変異型のC型は、主にヨーロッパとアメリカを中心に東アジア以外の地域でかなりの割合で確認されている。また、東アジアでは、変異して広がったB型がモスコミュラー株となっている。パンデミックを監視するためには、ウイルスの変異の継続的なゲノムシークエンシングが必要である。

SARS-CoV-2が細胞侵入に用いる主な受容体とは何か

SARS-CoV-2はスパイク蛋白質を介してACE2と結合し、ヒト細胞に侵入する。細胞内への侵入は、宿主セリンプロテアーゼTMPRSS2がスパイク蛋白質をS1とS2に切断し、細胞膜融合を可能にすることで促進される（図1）。ACE2は肺、小腸、腎臓、心臓で高発現しているが、自然免疫細胞や適応免疫細胞では発現していない10-13

SARS-CoV-2は、気道や腎臓上皮、自然細胞やリンパ球で発現しているCD147（basiginまたは細胞外マトリックスメタロプロテアーゼ誘導因子として知られている）14 と腸管上皮細胞で高発現しているTMPRSS4にも結合する15。また、SARS-CoV-2細胞の侵入を抗体に依存して強化することも、SARSCoVで報告されているように感染に寄与している可能性がある1。

SARS-CoV-2が細胞侵入に利用する可能性のある他の分子はあるか

SARS-CoV-2は、CD26アミノペプチダーゼNやグルタミルアミノペプチダーゼなど、他のコロナウイルスで報告されている受容体を細胞侵入に利用する可能性がある13,17,18。その中で、CD2（DPP4でコードされる）は、構造解析からSARS-CoV-2のスパイク蛋白質がCD26に結合することが予測されており、SARS-CoV-2の受容体と考えられている19。

COVID-19の重症度に影響を与えるACE2多型はあるか

COVID-19に関連する多型についてのエビデンスは限られている。ACEはSARSの肺炎の進行に影響を与える遺伝子の一つである可能性がある。20 COVID-19有病率および死亡率の変動は、ACEの挿入または欠失多型だけでは説明できないし、単一遺伝子の多型によっても説明できない。しかし、トール様受容体インフラマソーム、細胞内分子センサー、インターフェロン（IFNs）21、インターロイキン（ILs）の遺伝子の多型は、COVID-19有病率、死亡率の変動に大きく寄与している。

SARS-CoV-2の免疫応答を引き起こす主な分子は何か

SARS-CoV-2ウイルスの構造タンパク質（スパイク糖タンパク質、エンベロープ、膜アヌクレカプシドなど）が主な免疫原性分子である（図1）22,23 SARS-CoV-2の適応応答は主にスパイクタンパク質に対して発現し、免疫優勢なT細胞やB細胞のエピトープが報告されている24。細胞内では、ウイルスRNAレプリカーゼ複合体、および非構造タンパク質とトランスラートタンパク質が、自然免疫経路を活性化する。これにより、マクロファージや樹状細胞では、IFNタイプI応答、NF-kB活性化上皮細胞、NLRP3やその他の炎症性ソームの活性化が起こる2。

SARS-CoV-1と-2の主な構造的な違いは何か？

SARS-CoV-2のスパイク蛋白質は、SARS-CoVよりも高い親和性でACE2と結合する受容体結合ドメインを持っている。また、SARS-CoV-2のスパイク蛋白質は、SARS-CoVや他のSARS様ウイルスとは異なる4アミノ酸残基を挿入した多塩基性のフリン切断部位（PRRAR）を有している。これにより、フリンや他のプロテアーゼによる効果的な開裂が可能となり、ウイルスの感染性や宿主範囲が決定される。

ヒト免疫不全ウイルス（HIVand SARS-CoV-2COVID-19 5で観察される重度のリンパ球減少症は、HIV感染症で報告されている免疫不全症候群に類似している。後者はCD4+T細胞のリンパ球減少を特徴とするが，COVID-19では全身のリンパ球減少が認められる。26 HIVとSARSCoV-2はどちらもRNAウイルスであり、複製経路に類似性があるため、両疾患にはcertaiRNA複製薬が有効である可能性がある（図1）。

SARS-CoV-2の変異株や病原性の高い株の発生が期待されるか

SARS-CoV-2には臨床的に有用な2つの株が存在する。ヒトサンプルから採取したSARS-CoVのゲノム解析では、スパイク糖タンパク質遺伝子を含むいくつかのウイルス遺伝子に高い割合で変異や欠失が見られることが示されている28。例えば、シンガポールの患者から分離されたSARS-CoV2のORF8における382-nt欠失（図1）に関する報告では、突然変異は人間の適応の結果として生じる可能性があり、その結果、ウイルスの衰弱に関連する可能性があることが示唆されている29。

とはいえ、コロナウイルスを保有するヒトと生きている動物が密接に接触している限り、SARS-CoV-3の出現は可能であると考えられる。この研究では、喀痰と唾液は別々に分析されなかった。ウイルスシェディングは、重症患者では中央値が21日（14～3日）と、軽症患者では14日（10～21日）と比較して有意に長かった。

さらに、グルココルチコイド治療の30 ウイルス負荷は検体の種類によって大きく異なり、呼吸器検体が最も高く、次いで便検体、血清検体が最も低くなっていた（図 2）。喀痰患者のウイルス負荷は、死亡・生存した患者ではそれぞれ1.34×1011コピー/mLから7.52×10までの範囲であった3。

SARS-CoV-2感染における糞便-経口経路との関連性について

TMPRSS2およびTMPRSS4は、成人および小児におけるACE発現ヒト腸球1へのSARS-CoV-2感染を促進し、下痢を引き起こす33,34。33,34 SARS-CoV-2 は、便サンプルから逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）で検出されている（図 2）。

便サンプル中のスウイルスの持続期間中央値（22 日、中間値範囲 17-31 日）は、感熱性サンプル（18 日、13-29 日）に比べて有意に長かった。 30 しかし、腸管内に放出されたSARS-CoV-2はヒトの模擬大腸液によって不活性化され、COVID-19患者の便検体からは感染性ウイルスは回収されなかった。したがって、腸はSARS-CoV-2の複製の潜在的な部位であり、これは局所的・全身的な疾患や全身的な疾患の進行に寄与する可能性があるが、COVID-19の伝播には寄与しないと考えられる。

2.COVID-19の免疫学

SARSCoV-2に対するIgMおよびIgG反応の血清転換時間と持続期間は？

過去のSARS研究では、検出可能なIgGの血清転換時間の中央値は感染後17日であったことが知られている35 。SARS-CoV-2の体液性反応については一貫性のない報告がある。COVID-19患者285人を対象としたある研究では、SARS-CoV-2のウイルス特異的IgGは発症から17-19日後、IgMは20-22日後にピークを迎えたと報告されている37。

これらの相違は、SARS-CoV-2の診断時期や各コホートの臨床的特徴に関連している可能性があり、追加研究の必要性がある。

SARS-CoV-2感染におけるIgAの役割は何か

全身性IgA応答は、COVID-19 39 粘膜Iglikelyが上皮細胞へのSARS-CoV-2の付着を防ぐことで、COVID-19 39の発症に関連した役割を果たす可能性がある。サーキュレーターIgAはまた、SARS-CoV-2の中和に寄与する可能性がある。

さらに、IgAは免疫複合体の形成を介して炎症を促進したり、Fc-中等度抑制性のITAMシグナリングを介して炎症を抑制したりする能力を有する40,41。COVID-19患者を対象とした血清転換研究では、疾患の重症度とSARS-CoV-2特異的IgAレベルの間に関連性があることが明らかになった。39

この関連性は、これまでSARS-CoV感染症では見られなかった42が、COVID-19患者におけるIgAの保護または有害性によるものであるかどうかは、まだ明らかにされていない。

無症候性患者と無症候性患者の間でSARS-CoV-2抗体反応に違いはあるか

予備的知見によれば、COVID-19の無症候性および軽症例では血清中にSARS-CoV-2特異的抗体が検出可能なレベルで生成されることが示されている。しかし、無症候性症例では、軽症または重症症例に比べて血清転換が観察されないことが多く、多くの無症候性症例では検出不能なSARS-CoV-2特異的抗体反応を示すことがある37,43-45。これまでのところ、無症候性COVID-19患者と無症候性COVID-19患者の間の体液性反応の質的な違いについての確固たるデータは得られていない。

子どもは、活性化されたIgM+記憶細胞から生じる、いわゆる自然抗体の産生がより効率的であることを特徴とするSARS-CoV-2抗体反応を起こすことがある46 。

B細胞の記憶の生成は長期免疫に寄与する。SARS-CoV-2の記憶応答の程度と質が評価されているか

COVID-19患者の血液を用いてB細胞受容体配列決定を行ったところ、ナイーブB細胞はほとんどクローン性の拡大を示さなかった。CD27+CD38+メモリーB細胞は、多様なB細胞サブセットの中で最も高い拡張レベルを示した。COVID-19患者では、健常対照群に比べて特異的なB細胞受容体クローンが有意に拡大した。これらの知見は、B細胞はSARSCoV-2感染時に特異的なクローンの可変性、多様性、結合遺伝子セグメントの再配列を経験することを示唆している。

COVID-19の第1波で獲得した免疫は「群集免疫」に十分か？

群集免疫」とは、ある地域や国を感染から守るための集団免疫の生成を指す48 。世界の人口は78億人と推定されている。群集免疫の程度を把握するためには、SARS-CoV-2感染者の有病率を明らかにすることが重要である。つまり、SARS-CoV-2に対する防御免疫反応を持つ50億人のヒトがSARS-CoV-2に感染した場合、世界的な集団免疫が発生する可能性があると考えられている。4

G 免疫グロブリンのクラス切り替えや生殖中心反応におけるIL-4の役割を考慮すると、IL-4軸を標的とした治療はSARS-CoV-2に対するB細胞応答を欠損させることになり、理論的には免疫応答に悪影響を及ぼす可能性がある。しかし、アトピー性皮膚炎、鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎、喘息を対象としたデュピルマブ（IL-4Rα特異的モノクローナル抗体であり、IL-4およびIL-13シグナル伝達をブロックする）を用いた第II相および第III相試験では、ウイルス性または細菌性病原体への感染リスクの増加は認められてわない。

2型気道炎症はCOVID-19を防御するか？

アレルギー性気道疾患患者は、COVID-19患者の中では過小評価されているようである52-54 。これは、喘息を併発しているか否かにかかわらず、アレルギー患者で検出されるACE2発現が低いことに一因があると考えられる55 。さらに、Tヘルパー（Th）炎症を誘導するアレルゲン負荷は、喘息のマウスモデルにおいてACE2発現を低下させることが示されており56、ACE発現は2型バイオマーカー（IL-13、IgE、呼気一酸化窒素）と逆に関連していた57。

一方、695名の小児の鼻気道トランスクリプトームデータを解析した結果、TMPRSS2はIL-13の作用を介して2型炎症によって高度にアップレギュレートされていることが明らかになった。したがって、喘息患者に見られるACE2発現の増加は、iTMPRSS2産生の増加によって補われている可能性がある。

COVID-19患者の中には好酸球性炎症を呈する者もいるが、これはウイルスに対するTh2駆動型の反応なのか、それとも自然免疫反応なのか

好酸球減少症は重症COVID-19患者の50-70％で報告されている。25,60 Th1/Th2サイトカインバランスは、特に好酸球増殖および好酸球生存活性化を促進するIL-5に関連して役割を果たしていると考えられる。好酸球性炎症は、SARS-CoV-2に対する保護的役割を果たす可能性のある2型炎症の優位性を示唆している。

一方、COVID-19の治療に使用された薬剤に対する好酸球過敏性反応の結果である可能性もある61-6Do好酸球はCOVID-19患者において抗ウイルス活性を発揮する。これは、好酸球がinfluenzAウイルスと呼吸器合気性ウイルス（RSV）を結合して不活性化する能力に起因すると考えられる。

一方、COVID-19の死後剖検では肺好酸球増多62は認められなかったが、これはSARS-CoV-2感染における好酸球の減少をコントロールすることが重要ではあるが、SARS-CoV-2感染における好酸球の局所保護的な役割を否定するものである。

COVID-19患者における好酸球減少のメカニズムは？

好酸球減少症は一般的に重度のCOVID-19 65,66で報告されている。いくつかの可能性のある説明が提案されているが、好酸球産生の減少；骨髄からの好酸球の退行不良；急性感染時に放出された1型IFNによって誘導された好酸球減少症61。6好酸球標的生物学的製剤はCOVID-19患者に影響を与えるか抗IL-5/IL-5R治療を受けている患者がウイルス感染症を発症しやすくなるという証拠はない。

COVID-19患者を対象とした観察研究では、好酸球計数が上昇し、良好な転帰を示すことが報告されているが、より重症な症例では好酸球減少が観察されている25,6。 喘息に対するIL-5標的治療は、すでにこれらの治療を受けている重度の喘息を持つCOVID-19患者に保護効果をもたらすのかこれらの生物学的製剤の保護効果を示す証拠も、SARS-CoV-2感染に関しては否定的な効果もない。

重要なことは、適切な喘息コントロールを維持することが不可欠であり、例えば遠隔医療を介してCOVID-19パンデミック中の重症喘息患者をフォローすることである。マウスのウイルス感染の重症度には、ヘルムスの共感染が影響を及ぼすことが示されている。例えば、マウスのヘルペスウイルス4型呼吸器感染症（Schistosoma mansoniとのプリインフェクション）では、病気の重症度が低下した70 。

しかしながら、肺コロナウイルスとマウスヘルペスウイルス4型呼吸器感染症では免疫反応が異なるため、ヘルミント感染の影響はまだ明らかになってわない。このことは、パンデミックが現在、世界のヘルミン流行地域に広がっていることから、特に重要である。

SARS-CoV-2感染ではT細胞の機能が低下する？

SARS-CoV-2はCD147結合を介してヒトのT細胞に感染する72 。T細胞はSARS-CoV2の影響を強く受け、T細胞数は基準値の約2倍に減少する。60,73,74 T細胞数の減少に加えて、最近の研究では、CD4+およびCD8+ T細胞とナチュラルキラー細胞がCOVID-19患者において抗ウイルス性サイトカイン産生量の減少を示すことが明らかになった。COVID-19患者では、特にICUを必要とする患者では、細胞毒性の低下が確認され、高いIL-6血清と関連していた。

COVID-19患者におけるT細胞反応の特異性は？

COVID-19の回復期患者では、SARS-CoV-2特異的なCD8+およびCD4+ T細胞の循環がそれぞれ約70％および100％報告されている。M、スパイク、Nタンパク質はそれぞれCD4+応答全体の11～27％を占め、さらにnsp3、nsp4、ORF3a、ORF8などを標的とした応答が一般的であった。

CD8+ T細胞では、スパイクとMタンパク質が認識され、少なくとも8つのSARS-CoV-2 ORFが標的とされた。興味深いことに、SARS-CoV-2の反応性CD4T細胞は未感染者の約40〜60％で検出され、循環する「風邪」コロナウイルスとSARS-CoV-2との交差反応性T細胞認識を示唆している。

7 SARS-CoV-2感染時に長期的なT細胞の記憶が確立されているか感染後9年および11年経過した3人のSARS回復者を対象に、MERS-CoVと相同性がある可能性のある550種類のSARS-CoVペプチドに対するT細胞反応を解析した。これらのデータから、特定のSARS-CoV-2エピトープが持続的な細胞応答を誘発し、他の「感冒」コロナウイルスからの保護をもたらす可能性があると考えられる。

リンパ減少の仮説的機序とは何か

リンパ減少の機序については、これまでにさまざまな機序が提案されてきた：1）T細胞の枯渇。サポートされるT細胞の枯渇と関連するPD-1マーカー（PD-1としても知られている）の発現は、COVID-19患者のT細胞では健常対照のT細胞よりも高かった。リンパ球

4) SARSCoV-2によるT細胞感染、これも感染したT細胞にサイトパシー効果をもたらす可能性がある。5) その他の研究が残っているリンパ球減少のメカニズムとしては、サイトカイン症候群（CSS；下記参照）時の骨髄抑制や、両側性肺炎時の肺への隔離などがある。リンパ球数の有意な減少は、重症・重症のCOVID-19患者では一般的であった。これと一致して、多くの研究でリンパ球減少がCOVID-19患者の死亡率の独立した危険因子であることが確認されている25,8。

リンパ減少症で特に減少する細胞は？

COVID-19患者では、総リンパ球、CD4+およびCD8+ T細胞、細胞、ナチュラルキラー細胞の減少が認められた。T細胞数とナチュラルキラー細胞数は正常値を下回り、B細胞数は正常範囲の下限にあった。重症のCOVID-19患者では、リンパ球の特定のサブセット、sucas CD16+CD56+ナチュラルキラー細胞および調節性T細胞の減少が報告されている。

CSSの意味するところは、感染性および非感染性の両方の多種多様な疾患に関連していることである。炎症性サイトカインの過剰または制御不能な放出をもたらす多細胞活性化イベントの複合体である。CSSに関連した炎症は局所部位から始まり、全身循環を介して全身に広がり、多臓器不全および高フェリチン血症を引き起こす可能性がある60,8。

重症COVID-19 SSは、B細胞、ナチュラルキルセル、マクロファージ、樹状細胞、好中球、単球、常駐組織細胞、上皮性腱鞘細胞を含む多数の血液細胞の活性化を伴う。それらの活性化は、プロ炎症性サイトカインの大規模な放出を引き起こする。

82 COVID-19 の間の CSS に関与する細胞はまだ完全には解明されていないが、SARS-CoV や MERS-CoV 感染では、気道上皮細胞、樹状細胞、マクロファージが大量の炎症性サイトカインを放出する最も重要な細胞タイプであった60,8。

CSS中に最も上昇するサイトカインは何か

複数の炎症性サイトカインと炎症性ソームの活性化がCS発症に寄与している可能性がある60。60 血清フェリチン、IL-6、IL-1β、IFN-γ、CXCL10（IP-10として知られている）、CCL（MCP-1として知られている）レベルの上昇が重症COVID-19の病態において観察されている61,84

ある研究では、COVID-19患者53人と健常者8人の48のサイトカインを比較したところ、COVID-19のIFN-γでは14のサイトカインが上昇していた。IL-1Rα、IL-2Rα、IL-6、IL-10、IL-18、肝細胞グロースファクター、単球ケモタクチックプロテイン-3、モノカイン誘導γ-IFN、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ炎症性プロテイン1α、皮膚T細胞引き込みケモカイン、IP-10。IP-10、単球化学戦術蛋白質およびIL-1Rαが一貫して高レベルである場合は、悪化および致死的転帰と関連していた8。

他にどのような疾患でも発症する可能性があるのか

CSS、CCSは、細菌性敗血症、レプトスピラ症、エボラ出血熱、インフルエンザ、SARS-CoやMERS-CoVを含む他の病原性コロナウイルス感染症、重症RSV感染症、鈍的外傷などの非感染性疾患、免疫賦活剤の副作用など、他の感染症でも発症する可能性がある。

全身性免疫抑制はCOVID-19の経過に影響を与えるか？

全身性免疫抑制はウイルス感染症において諸刃の剣である。全身性コルチコステロイド治療については相反する結果があるが、ウイルス感染症では一般的には推奨されていない60,87,88 。したがって、免疫抑制はウイルス感染を促進する可能性があるが、感染が進行した場合には、過剰な炎症やCSSによる免疫病理を打ち消すことが有益である可能性がある。

原発性免疫不全患者は重度のCOVID-19を発症するリスクが高い？

現在のパンデミックにおいて、一次免疫不全患者はハイリスク群であるが、特定の免疫不全が重症化のリスクを高めているかどうかは今のところ不明である。国際的にプライマリー免疫不全症のモニタリングが行われているが、症例はほとんど報告されておらず、リスクが高いのはプライマリー免疫不全症が原因で合併症を起こした患者であり、その場合は厳重なフォローアップが必要である。

また、無症状または軽度の場合には、ベースラインの慢性治療を継続すべきであるというコンセンサスが確立されている。さらに、原発性免疫不全患者に対する推奨事項は、社会的な距離感と厳格な衛生管理を強調する個々の国のガイドラインに準拠している。原発性免疫不全患者の全身検査は推奨されてわないが、パンデミックの進展に伴い、推奨事項は変更される可能性がある。

COVID-19の発症におけるT調節細胞の役割について

COVID-19におけるT調節細胞を分析した縦断的な研究はないが、限られた数の研究ではリンパ球減少症の一部として循環T調節細胞（CD3+CD4+CD25+CD127low+）の減少が報告されている。COVID-19の病態形成におけるT調節細胞の役割や、重度の組織損傷やCSSの制御における役割を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

細胞レベルおよび個人レベルでの代謝フィットネスがCOVID-19に影響を与えるのか

肥満や糖尿病に見られるような代謝のystemic dysregulationは、OSARS-CoV-1およびSARS-CoV-2感染症の危険因子であり、COVID-19の重症度69である。これらの疾患は、慢性的な全身炎症、肺および肺周辺のSARS-CoV-2受容体のアップレギュレーションを引き起こし、組織および免疫細胞のグルコースおよび脂質代謝を障害する14,91,9

COVID-19の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の病態とは

RDSとは、感染症、外傷、炎症性疾患による肺の急性の生命を脅かす炎症である。過度の炎症は、肺胞の損傷と内皮および上皮細胞の透過性の増加につながる。これは、ガス交換の障害や低酸素血症を引き起こすinterstitium antheの空隙にタンパク質を豊富に含む流体の蓄積につながる。活性酸素種白血球プロテアーゼ、ケモカイン、サイトカインも肺障害の一因となる。93 細胞内ウイルスの存在と破壊された細胞膜に関連した肺血管内皮障害は、内皮透過性の増加に寄与している。ARDS患者COVID-19例

肺胞周囲T細胞浸潤を伴うびまん性肺胞損傷の組織学的パターンである。COVID-19で死亡した患者の内皮損傷に続発する付加的な肺胞毛細血管微小血栓は、ARDSにおける難治性低酸素症の重要な原因となりうる60,88,94,9

COVID-19患者におけるARDSの臨床表現型は？

COVID-19患者では、ARDSは高齢者、複数の合併症を有する患者、好中球減少症が継続または徐々に進行している患者、リンパ球減少症を有する患者、およびCreactive protein、Lactate dehydrogenase、D-dimer、およびprocalcitoninのレベルが高い患者でより一般的である60,88。ARDSには少なくとも2つの臨床型がある：1) 分離型ウイルス性肺炎を伴う肺コンプライアンスが正常に近い、2) コンプライアンスが低下している。

ARSDDにはどのような具体的な治療法が提案されているか

ARDSに対しては、さまざまな治療法が提案されている。コルチコステロイド治療は、重症患者に広く用いられているが、一般的には推奨されていない。隔離血漿（CP）は少数の患者に投与され、ウイルスクリアランスと臨床的改善に関連していた（表2）。低潮時機械換気、積極的終息圧、人工呼吸、体液管理ガイドラインは、EOLIA試験の包含基準および除外基準に従って、体外膜酸素療法を使用することができた。間葉系幹細胞療法のアサイトカイン阻害剤などの他の治療法の可能性はまだ試験中であり、明確な結果は得られていない60,9。

BCG（Bacille Calmette-Guerin）ワクチン接種はSARS-CoV-2に対する防御効果があるのか

20世紀初頭に結核に対して開発された生ワクチンである。BCG ワクチン接種は、遺伝免疫（後続感染に対する自然免疫）を高めることにより、代謝およびエピジェネティックな変化を誘導する。

対照的に、BCG-Danishの無作為化対照試験では、COVID-19以前の呼吸器感染症に対する免疫調節が示唆され、敗血症や肺炎による死亡者数はより少ない。BCG-Danishの2つのデンマーク臨床試験（BRACE anBCG-CORONA）は、COVID-19感染症と重症度に関連して、医療従事者への影響を評価している102,10。

COVID-19の背景にある川崎症候群のメカニズムは何であろうか？

川崎病の背景にあるメカニズムはよく理解されてわない。稀なCOVID-19 associateinflammatory syndromeもまた、血管系の変化を特徴としており、年長児に影響を与え、SARS-CoV-2血清学的には陽性であるが、ウイルスの脱落はないことが多い。そのメカニズムを解明する必要があり、感染後、抗体や免疫複合体を介した病理を含む可能性がある。また、成人ではCOVID-19に関連した皮膚血管炎の症例が時折見られるが、これは本疾患の局所的な症状である可能性があり、一部の小児では重度の全身性血管炎を引き起こす可能性がある104-10

興味深いことに、中国の症例やヨーロッパの症例では川崎型の疾患は報告されてわない。興味深いことに、中国では川崎様疾患は報告されておらず、ヨーロッパでも最初の数ヶ月間は川崎様疾患が報告されている。中国では主に1月から3月にかけて流行していたが、アメリカでは3月中旬から流行が始まり、現在も進行中である。

COVID-19患者のフォローアップに最も重要な急性期反応物質は何か

C-反応性蛋白質、アラニン・トランスアミナーゼ、ラクタットデヒドロゲナーゼ、D-ダイマー、プロカルシトニン、血清フェリチン、IL-6などの急性期反応物質の入院時の初期結果は、重症度の評価と死亡率の予測に使用された。

しかし、これらの変数の動的な変化は、COVID-19の回復または進行を予測する上では不明確であろう。C反応性タンパク質、プロカルシトニン、D-ダイマー、乳酸脱水素酵素の継続的または漸増的なレベルの上昇は、重症COVID-19患者の死亡リスクの高さと関連していることが示された。

3. COVID-19の診断

SARS-CoV-2感染の主な徴候は何か

急性呼吸器疾患（発熱、咳や息切れなどの呼吸器疾患の徴候／症状が少なくとも1つある）と、症状発現前14日間にCOVID-19感染が確認された患者またはその可能性が高い患者と接触したことのある患者である。パンデミックに関連した急性呼吸器疾患を有する患者は、その鑑別診断においてSARS-CoV-2感染症を有するべきである。

呼吸器症状を伴わない消化器症状または皮膚病変で、疫学的なリンクを有するもの5,25,10

COVID-19の診断における嗅覚異常の重要性は？

嗅覚異常はCOVID-19の診断症状として確立されており、無症状の患者にも見られることから、初期診断に有用なツールとなっている。

重症のCOVID-19の予後を左右するパラメータは何か。

COVID-19例の陽性を判定する最も信頼性の高い方法は何か？

呼吸器サンプルから抽出したSARS-CoV-2 RNAからRT-PCRでcDNAを生成した後、定量的PCRを行う（図2）111 。少なくとも2つの標的遺伝子を解析に含めることが推奨されている。

SARS-CoV-2のRT-PCRによる検出のためのスワブを行うのに最も適した場所は何か

SARS-CoV-2のRT-PCR検査のための主要な検体は、上咽頭および咽頭（喉）のスワブである。下気道検体（すなわち、喀痰、気管内吸引液オブラント腔内肺胞洗浄液）は、ウイルス負荷が高く、陽性検査が得られる可能性が高いと考えられる（図2）。しかし、これらの検体はエアロゾル化のリスクが高いため、上気道検体が陰性で、下気道SARS-CoV-2感染の疑いが高いフォセビア患者には控えておくべきである113,11。

集団レベルでSARS-CoV-2感染のスクリーニングを行うには血清学が有効か

血清学は、一定期間内にSARS-CoV-2に事前に曝露したかどうかを判断するのに有用である（感染後、陽性のままでいる期間の長さは不明）（図2）。検出

スパイク蛋白質の受容体結合ドメインに特異的な抗体は、中和能力を示し、それ故に防御免疫の開発についてより良い情報を提供している。

臨床症状とSARS-CoV-2の血清転換との関係は？

抗体反応は呼吸器検体のRT-PCRによるviraRNAの検出と同様に症状の発現よりも遅く、通常は発症1週間以内にピークを迎える（図2）。SARS-CoV-2に対する抗体は早くても発症後1週目に検出されているが、IgM、IgA、IgGの血清転換は発症2週目から3週目の間に起こるのが一般的である。その後、IgMは低下し始め、1週目には低値に達し、7週目にはほとんど消失するが、IgAとIgGはこの期間を超えて持続する。

COVID-19の迅速かつ特異的な心電図検査を開発するための主なアプローチは何か？

主なアプローチとしては、モバイル機器を用いた呼吸器検体の核酸増幅（RT-PCRまたは等温核酸増幅）と、イムノアッセイを用いたウイルス抗原または宿主抗体（ウイルスプロテフラグメント）の検出が挙げられる117 。そうでなければ、COVID-19の過少診断や過剰診断につながり、病気をコントロールするための公衆衛生上の努力を損ねることになりかねない。

SARS-CoV-2の迅速な血清検査では偽陰性率が高いが、陽性例を判定する他の方法はあるかA抗原ポイントオブケア検査で偽陰性率が高いのは、大多数の患者が感染後2週間目以降にSARS-CoV-2に対する抗体を産生するためと考えられる（図2）。 119

さらに、効果的な抗体反応は、疾患の重症度、年齢、患者の栄養状態、投与された薬剤、併用感染症などの重症度決定因子と関連している。しかし、中国の武漢で入院して COVID-19 を確認した患者 290 人のレトロスペクティブ研究において、SARS-CoV-2 の診断のためのリアルタイム RT-PCR 検査が偽陰性であることが Zhang らによって報告されている。

そのうちの40人は当初SARS-CoV-2陰性であったが、2回目のリアルタイムRT-PCR検査で21/41人が陽性となり、さらに13/41人が3回目の検査で陽性となった。ほぼすべての患者（98％）が121 最初に SARS-CoV-2 が陽性であった患者では、重症化するリスクが増加した。以上の結果から、免疫反応の時期がSARS-CoV-2のRT-PCR検査にどのように影響するか、また、COVID-19の診断にはRT-PCRと血清転換のデータを組み合わせることが重要であることが明らかになった。

COVID-19が疑われる/確認された症例はいつ自宅隔離/検疫を中止できるか

自宅隔離/検疫を中止するかどうかの決定は、症状の重症度、医療システムの能力、診断リソース、地域の流行状況などの要因に基づいて、特定のグループの患者に適応されなければならない。COVID-19の症状が疑われる、または確認された患者は、以下の4つの条件がすべて満たされた場合、自己隔離/隔離を中止することができる

：aresolution of fever (without use of fever-reducing medugs) for least 3 days; b) crinicaimprovement in respiratory symptoms (例：咳、息切れ) b) 呼吸器症状（咳、息切れなど）の臨床的改善が少なくとも3日間、c) 軽症例では症状発現から少なくとも8日間、重症患者や免疫不全患者では少なくとも14日間、d) 呼吸器検体からのRT-PCR検査が24時間間隔で2回陰性であること。

検査能力が限られているか、あるいは検査能力がない場合は、症状/検査ベースの併用戦略は入院しているCOVID-19患者と医療従事者に限定すべきであり、軽症または無症状のCOVID-19患者（疑われているか確認されている場合）は、検査を行わずに症状ベースの戦略（条件a) AND b) AND c))で自己隔離期間を終了させてもよいと考えられる12。

4. COVID-19 パ ンデミック期間中のアレルギー外来・検査室の体制

COVID-19パンデミックの間、進行中のアレルギー診療所における緊急対策は何か？

リスク最小化のための戦略は、アレルギー診療所、センター、診療所で練り上げられ、調和され、そのように従うべきである123 。各国の医療機関からの一般的なガイダンスには厳密に従うべきである（すなわち、世界保健機関、WHO、欧州疾病予防センター）。対面診察は、可能な限り遠隔医療を利用して必要最小限に抑えるべきである（図4）。
データ保護は、各国のデータ保護・保護法を遵守して行われなければならない。

遅延のない診断的治療法は，合理的な予防法に厳密に従うべきである。診断と治療に関するいくつかの具体的な考慮事項は、さまざまなアレルギー疾患において重要である（図5）。さらに、社会心理学的な側面は、現在のパンデミック中のアレルギー患者のケアにおいて基本的な役割を果たしており、特に認識し、従うべきである。アレルギー症状による孤立やスティグマ化によって引き起こされるストレスは、アレルギー症状の発症を増幅させる可能性がある12。

SARSCoV-2に感染している可能性のある患者を特定するために、訪問前の特定の電話によるトリアージは有用か？

COVID-19パンデミック中に増加している124 最初に、訪問前の電話によるコミュニケーションは、SARS-CoV-2に感染している可能性のある患者のスクリーニングに役立つ127 疫学的ヒストリーを調査して、患者が発熱や呼吸器症状を持っているかどうかを判断する必要がある。さらに、事前に特定のトリアージを行うことで、患者の受診効率が向上し、病院での在院期間が短縮される。

対面診療を減らすために、医師は、電話相談で得た診断結果に基づいて、自宅で自己治療を行うように患者を訓練することができる（図4）

アレルギー患者の来院前にすべてのアレルギー患者にSARS-CoV-2の検査を行うべきか

SARS-CoV-2感染者を特定するためには、厳格なスクリーニングプロトコルが必要である（図4）。理想的にはSARS-CoV-2陰性（RT-PCRおよび/または迅速検査で診断）の患者のみが来院すべきである。

系統的な検査ができない場所では、少なくとも正常体温と陰性疫学的既往歴があれば、外来への受診は必須である。体温が37.3℃以上の患者は、定期的な血液検査、胸部CTスキャン、さらにはSARS-CoV-RT-PCR検査のための咽頭スワブなどの追加スクリーニング検査を受けるべきである12。

COVID-19 パンデミック時の診断処置を行う際に考慮すべきこと

診断のための検査の適応と緊急性を考慮すべきである。禁忌検査である包皮検査、挑発検査、肺機能検査については、事前に患者に説明しておくことで、診断に役立てることができる。124

エアロゾル粒子を発生させる試験は、リスクが高いと考えられるので避けるべきである（図4）。

COVID-19 パンデミックでは、バイオセーフティレベル（BSL）-2 および-3 の実験室でどのような手順を行うべきか？

生物学的サンプルを採取する際には、個人用保護具（PPE）を使用しなければならない。COVID-19が疑われる患者または確認された患者から現場で採取した生物学的サンプル（例：抗体アッセイRNA分離、フローサイトメトリー）は、BSL-2の手順に従って処理する必要がある。

COVID-19パンデミックの期間中およびその後、新たに到着したすべての患者サンプルは、病気の拡散を防ぐためにBSL-2施設の使用が義務づけられている。124,12ection 5：

COVID-19とアレルギー性疾患アレルギー性疾患を持つ患者は、重度のCOVID-19を発症するリスクが高いのか

一般的なアレルギー性疾患を持つ患者は、明確な症状や重度の転帰を示さない。最近の研究では、18人の入院児のうち43人がアレルギーを持っていると報告された。アレルギー性鼻炎が最も多く（83.7％）、次いで薬物アレルギー、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、喘息の順であった。本研究では、アレルギー性小児では全患者と比較して、急性期反応物質、プロカルシトニン、D-ダイム、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の上昇が減少していた。135.1 アレルギー性鼻結膜炎

5. COVID-19とアレルギー性疾患

花粉症/花粉症アレルギーとCOVID-19感染症を区別するための戦略とは何か

Clinical historyは、花粉誘発性アレルギー性鼻炎の診断の原動力となる季節性や曝露に関連した症状を特定するのに非常に有用である。アトピー検査（生体内試験（in vivo）または試験管内試験（in vitro））は診断を強化するが、COVID-19はアレルギー性鼻炎の症状に重畳することがある。

COVID-19パンデミック時のアレルギー性鼻炎症状対策におすすめのマスクとは？

N95 フェイシャルマスクは、鼻と口への花粉の侵入をブロックすることで、アレルゲンへの暴露を減らすのに有用であることが証明されている。一方、サージカルマスクは、空気中の微量汚染物質の吸入を防ぐことはできず、また、使用者の顔面をしっかりと密閉するように設計されていないため、汚染された空気が隙間を通過してしまう可能性がある13。

アレルギー性鼻炎はSARS-CoV-2感染症の感受性に影響を与えるか

アレルギー性鼻炎がCOVID-19の感受性に与える影響に関する決定的なデータはない132。アレルギー性鼻炎患者24人を対象とした再研究では、アレルゲンチャレンジ後の鼻腔内小胞でACE2発現が低下していることが示されている。一方、TMPRSS2はIL-13の作用を介してタイプ別炎症によって高度に発現が亢進している59 。従って、アレルギー性鼻炎患者が非アレルギー患者と比較してSARS-CoV-2感染のリスクが変化しているかどうかについては、さらなる研究が必要である。

アレルギー性鼻炎患者は重度のCOVID-19発症リスクが高いのか

限られているが、利用可能なエビデンスは、非アレルギー患者と比較して、アレルギー性鼻炎患者は重度のCOVID-19発症リスクが高くないことを示唆している。COVID-19患者182人の臨床的特徴を対象とした最近の研究では、そのうち43人がアレルギー疾患を有しており、その主な疾患はアレルギー性鼻炎であった（83.7％）。この研究では、アレルギー児は非アレルギー児と比較して病気が進行していることが示された。

COVID-19パンデミック中に重度の結膜炎アンケラト結膜炎を患っている患者への推奨事項は何か

患者は主治医によって確立されたベースライン治療を継続するべきであり、現在のガイドラインによると、専門家のパネルによると、低用量のコルチコステロイドまたは抗アレルギー性点眼薬は、現在のパンデミック中のアレルギー性結膜炎の治療の第一ラインであり続ける。

眼球免疫調節薬を使用している患者、春季角結膜炎患者、アレルギー性角結膜炎患者に対するSARS-CoV-2の影響の可能性については証拠がないが、局所免疫調節治療の使用は、非感染患者では安全であると考えられており、単回投与すべきである。

活発な感染症を持つ患者では密接な関係がある。重症COVID-19患者に対する全身性免疫抑制剤の使用は、個人差があるので検討すべきである13

COVID19パンデミック時のアレルギー性鼻炎に苦しむ患者への推奨事項は何か？

アレルギー性鼻炎の治療法は、いずれかの感受性tSARS-CoV-2感染またはCOVID-19の重症度を増加させるという科学的根拠はない。アレルゲン回避策、鼻腔用ドッチ、および鼻腔用コルチコステロイドまたは第二世代H1遮断薬など、アレルギー性鼻炎に対する現行のガイドラインで推奨されている背景制御療法は、非感染者およびCOVID-19と診断された患者の両方において、処方されたまま継続するべきである。

124,132 このような治療法は、くしゃみや鼻水などのアレルギー性鼻炎の特徴的な臨床的特徴を標的とすることで、最終的なSARS-CoV-2感染の拡大を抑えることができ、医師や救急外来への不必要な受診を防ぐことができるかもしれない

。特定の推奨事項は、AITまたは生物学的製剤で治療されたアレルギー性鼻炎患者に適用される。COVID-19の診断を受けた患者またはSARS-CoV-2感染が疑われる症例では、疾患が解決するまで（例えば、臨床的な回復に関連してSARS-CoV-2検査が陰性になるなど）、これらの治療を中止すべきである（図5）（124,135.2 慢性鼻副鼻腔炎およびその他の上気道疾患

慢性鼻副鼻腔炎とSARSCoV-2感染症における嗅覚障害の発症機序に違いはあるのか

慢性鼻副鼻腔炎における嗅覚障害は嗅上皮の2型炎症によって引き起こされる135。しかし、ある研究では、嗅上皮のustentacular細胞がACE2 anTMPRSS2を発現しており、これがSARS-CoV-2の侵入を可能にし、その後嗅覚を障害する可能性があることが明らかになっている13。

COVID-19患者のかなりの割合のCOVID-19患者は、病気の初期症状として嗅覚の喪失を経験している。109 多くの患者では1-2週間で臭いが回復し、経鼻コルチコステロイド治療が回復にポジティブな影響を与えることは示されてわない。

その結果、慢性鼻副鼻腔炎に対しては、イントラナソルチコステロイドによる定期的な治療を継続することが推奨されている（図5）。

COVID-19患者における経鼻内視鏡手術の推奨事項は何か

鼻内視鏡手術のような上気道操作を伴う診断的処置は、ウイルス感染のリスクが高いと考えられる。臨床検査の前に、COVID-19患者との接触、発熱、呼吸器症状、突然の嗅覚および/または味覚の喪失について質問することが推奨される。

経鼻内視鏡検査では、接眼レンズを使用するよりも、カメラ、スクリーン、光源を備えたタワーを使用することで、内視鏡医と患者との距離を最大化することができる。また、可能であれば、操作は制限されるべきである（すなわち、鼻の検査対吸引および/または鉗子を持つdebridemen）。139

外来鼻科を受診している患者のCOVID19の状態が不明な場合が多く、臨床処置を通じた感染のリスクが高いことを考えると、適切なPPEの着用は必須である124,140。COVID-19スクリーニングが許容できない時間遅延を意味するような緊急時には、患者をCOVID-19陽性とみなし、PPEを使用すべきである（図3）13。

パンデミック中の鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎に対する手術前のコルチコステロイド治療は推奨されるか？

経鼻コルチコステロイドの使用は、COVID-19の症状や発症に悪影響を及ぼすとは考えられない。増悪時または術後のコルチコステロイドの使用は、患者ごとに慎重に検討すべきである。WHOからの最近のガイダンスでは、COVID-19が疑われる場合には全身性コルチコステロイドの使用を控えるように勧告されている。

COVID-19の慢性中耳炎の子供に対する治療法は何が推奨されているのであろうか？

滲出液を伴う慢性中耳炎は、通常、急性耳感染症の徴候症状を伴わない小児の一般的な疾患である。したがって、COVID-19を先に治療し、delaelective手術を行うことが望ましい。手術の適応および選択（例えば、鼓膜切開チューブおよび／またはアデノイド摘出術）は、専門的な臨床実践ガイドラインに従うべきである。

どのように喘息の増悪をSARS-CoV-2感染症と区別することができる

喘息の増悪は、それがライノウイルス、または他の一般的な呼吸器ウイルスによって引き起こされた場合は特に、患者によってCOVID-19 ARDSまたは肺炎と区別することは困難である、Botconditionsは乾いた咳と呼吸困難を持っているので。英国胸部学会は、喘息患者が発熱、疲労、味覚や嗅覚の喪失を経験した場合、これらはCOVID-19 144を示しているため、医師に注意を喚起するように助言している。

喘息を有するCOVID-19患者は一般集団よりも重度のCOVID-19のリスクが高いのか

コントロールされている喘息患者は一般集団よりも重度の感染症のリスクが高くない53,54。一方、喘息患者のACE2発現はアフリカ系アメリカ人、男性で増加しており、糖尿病と関連していることが示唆されている。

吸入コルチコステロイド維持療法を受けている患者は、COVID-19感染のリスクが高いのか、より重篤なCOVID-19のリスクが高いのか

ここでは、吸入コルチコステロイドを服用している患者がCOVID-19感染のリスクが高いことや、一般集団よりも重篤な症状のリスクが高いことを示す証拠はない。パンデミックの間、患者は吸入コルチコステロイドを含む日常的な管理薬を継続して服用することが、国際的な科学学会に強く推奨されている（図5）。

コルチコステロイドは、ライノウイルスおよび RSV 誘導性サイトカイン放出を 試験管内試験（in vitro） で阻害する。吸入コルチコステロイドはSARS-CoV-2に対する保護効果があるか吸入コルチコステロイド治療はヒト気道感染に使用されるビラム膜受容体の発現を用量依存的に減少させることが最近のエビデンスから示されている145 。

しかし、吸入コルチコステロイドがSARS-CoV2感染率に及ぼす影響を調査した臨床研究はないが、現在の制限を考慮すると、第一次喘息診断のためにスピロメトリーやその他の肺機能検査を実施すべきであろうかスピロメトリーは、Global Initiative foAsthmaガイドラインに記載されているように、新規喘息患者の診断に不可欠である。

したがって、特別な条件（陰圧室など）で、SARS-CoV-2の感染率が低い地域でのみ実施されるべきである。肺機能検査を実施する医療従事者は、最大限のPPE（フィルター付きフェイスピース粒子2または3のフェイスマスク、ゴーグル、または顔の前面と側面を覆う使い捨てのフェイスシールド、手袋、清潔な隔離ガウン）を着用する必要がある（図3）。

喘息患者の日常的な喀痰測定と肺機能管理は、COVID-19のパンデミック時に行うべきである。Global Initiative for Asthmaのガイドラインでは、特にCOVID-19の感染リスクの高い地域では、日常的な喀痰測定は避けるべきであると述べられている。148喘息患者の治療は、強制呼気量とピーク呼気流量を測定する個人用装置を使用してモニターすることができる。これらの装置の多くは遠隔伝送機能を備えているため、患者の遠隔医療管理に適している。

COVID-19のパンデミックの間、増悪時の喘息患者を治療するための現在のアプローチを変更すべきであることを示唆する証拠はない。さらに、全身性コルチコステロイドのショートコースがCOVID-19の進化に影響を与えるという証拠はない。したがって、経口コルチコステロイドは喘息の増悪の治療のために通常通り投与されるべきです（図5）144,148。喘息の増悪の原因を徹底的に調査し、ウイルス感染による多動性増悪を除外する必要がある。

COVID-19 パンデミック中に空気中の粒子を発生させる薬剤を投与する最も安全な方法は何か？

好ましい治療法は、スペーサー付きの加圧定量吸入器である。各患者は個別のスペーサーを持つべきであり、これは自宅で共有すべきではない。ネブライザーの使用は、他の患者や医療従事者に影響を及ぼすウイルス粒子の拡散リスクを高めるため、可能な限り避けるべきである14。

COVID-19パンデミック時の抗IgE治療の正しい管理方法は？

オマリズマブ（または喘息に適応のある他の生物学的製剤）による抗IgE治療は、感染していない患者では継続して行うべきである。クリニックでの対面による接触を最小限にするために、自宅での自己投与が可能な場合はいつでも、自己投与装置の使用が望ましい。感染した患者では、オマリズマの投与は臨床的に完全に回復し、ウイルスクリアランスが達成されるまで遅らせるべきである（図5）。

IL-6/Th1エンドタイプが肥満患者における重度の喘息と関連していることを考えると、肥満喘息患者は、メタボリックシンドロームの一部として、肥満は、重度のCOVID-19を開発する可能性が高く、重度のCOVID-19のリスクを増加させる。 154,155

肥満の患者は、喘息のコントロールが悪くなり、入院が増え、標準的なコントロール療法に対する最適な反応が得られなくなる傾向がある。したがって、コントロールが困難な喘息および基礎となるメタボリックシンドロームは、重度のCOVID-19末期の肥満喘息にみられるIL-6/TH17エンドタイプは、さらなる危険因子であるかもしれない156,155.4。

COVID-19の皮膚科学的症状はどのようなものであるか

COVID-19の皮膚科学的症状は、特異的でない黄斑紅斑、蕁麻疹、水痘様小水疱、急性虚血性病変など多岐にわたる158,159。

アトピー性湿疹などのバリア障害を有する患者がCOVID中にfoSARS-CoV-2感染や皮膚合併症のリスクが高いというエビデンスはない。また、すべての患者に最適な治療方針が推奨されるべきである。

COVID-19予防のための頻繁な手洗いはアトピー性皮膚炎のリスクを増加させるのか

自己感染とウイルスの拡散を防ぐためには、手指の衛生手順が極めて重要である。しかし、過度の水の接触は皮膚の乾燥を促進し、健康な人では皮膚の微生物相を乱し、乾燥した状態になる。163,164 したがって、手指衛生後の効果的なスキンケアは、バリア破壊や感作を防ぐために不可欠である。ここでは、ヒアルロン酸ビタミンE、セラミドまたは尿素を含むエモリエント剤が推奨される。

デュピルマブ治療はSARS-CoV-2感染症感受性を高めるか

デュピルマブは中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療薬として承認されている。また、流行性の高い地域でデュピルマブを投与した非感染者を対象とした最初のデータや、現在のデュピルマブの臨床試験のエビデンスから、単純ヘルペスのスーパー感染が減少し、細菌のスーパー感染が減少したとの報告があり、ウイルス感染に関してはデュピルマブの悪影響はないことが示唆されている166。

アトピー性皮膚炎患者に対するデュピルマブ治療は、COVID-19のパンデミック期間中に中止または変更すべきか

COVID-19の文脈での生物学的製剤の使用に関するEAACIの現行の声明は、非感染者における治療の変更を勧告し、SARS-CoV-2感染の場合は最低2週間、SARS-CoV-2感染の場合は疾患が治癒するまで生物学的製剤の使用を保留/延期することを勧告している（図5）。 5

これは、データが不足していることを考慮した専門家の意見に基づくものであり、より多くの情報が入手可能になれば、適応される可能性がある。データが乏しく、予防的に抗凝固療法を開始すべきか、積極的に抗凝固療法を開始すべきかは不明であるが、急性虚血性病変は小児や若年成人の他のSARS-CoV-2症状に先行している可能性がある5。しかし、急性虚血性病変は、子供や若年成人では他のSARS-CoV-2症状に先行している可能性がある5.5。

COVID-19自体に起因する皮膚病変と治療中の二次的な過敏症に起因する皮膚病変との鑑別方法COVID-19に起因する皮膚病変は、血栓性イベント（例：点状出血、先端血管血症、乾性壊疽）や典型的なウイルス感染症（例：紅斑性発疹、蕁麻疹、黄斑部外皮腫）に関連している可能性がある。161 薬剤過敏症は、急性期には鑑別診断として、主に第2群で、鑑別が困難であることから鑑別診断として考慮されなければならない。

診断はほとんど臨床観察に頼っている。この点では、反応の正確な年表と薬剤曝露の時間軸が非常に有益である63。COVID-19治療のために評価されている薬剤の中で、どの薬剤がより免疫原性が高く、過敏症反応に関連しているか免疫調節薬（アジスロマイシンを含む）、ヒドロキシクロロキン/クロロキンおよびIFNsは、過敏症反応に最も頻繁に関与している薬剤である。

ほとんどの反応は非即時性であり、この頻度の増加が免疫原性によるものなのか、他の治療法と比較して単に消費量が多いことに起因するものなのかを明らかにするために、さらなる研究が必要とされている16。

COVID-19パンデミック中に薬物誘発試験を実施すべきか

薬物誘発試験は、ウイルスを含むエアロゾルの生成や拡散など、試験中に反応が起こる可能性があるため、推奨されてわない。しかし、癌患者の化学療法、緊急の処置を必要とする患者の手術薬や放射線吸収剤、有効な代替薬がない場合の抗生物質など、緊急の必要性がある場合には、リスクとベネフィットの評価を慎重に行った上で検査を検討してもよいかもしれない。 .6

COVID-19 パンデミック時のアレルゲン免疫療法（AIT）の取り扱いCOVID-19 パンデミック時の医療機関への受診を減らすために、アレルギー性鼻炎および／または喘息患者への AIT を中断すべきか

欧州で使用が認可されているほとんどの AIT 製品は、感染した場合には AIT を中止すべきであることを示している。COVID-19と診断された皮下舌下AITの患者は、SARS-CoV-2感染の疑いがある患者、SARS-CoV-2感染者との接触が陽性の無症候性の患者、患者が回復するまでAITを中断する必要がある。感染していない患者や感染から回復した患者では、AITを継続することができる（表3）。124,13

COVID-19パンデミック中に毒薬AITを中止すべきかAITは感染していない患者またはCOVID-19から回復した患者では継続すべきである（図5）。これは、毒アレルギーのような生命を脅かすような状態の患者において特に重要である。吸入アレルゲンに対して行われているように、皮下AIT中のワクチン間隔を延長し、アレルギークリニックへの通院を最小限に抑えることが可能である。SARS-CoV-2感染により毒物AITが中止された場合、回復期の患者のデータが乏しいため、いつ再開すべきかは不明である13。

COVID-19 パンデミック時の食物アレルギーに対する経口免疫療法の正しい管理方法は？

COVID-19 と診断された患者や SARS-CoV-2 感染が疑われる症例では、投与計画書に記載されている通りに、主治医と連携しながら免疫療法を継続する。非感染者およびCOVID-19から回復した患者に対しては、経口免疫療法を継続することができる（図5）。SARS-CoV-2の感染が多い地域では、経口免疫療法の増量のためにアレルギークリニックへの受診を延期すべきである。124,13

6. COVID-19の治療

COVID-19患者におけるウイルス感染症の治療とCSSの治療のどちらが重要か

COVID-19の治療には3つの主要なアプローチがある。1)抗ウイルス療法、2)全身性抗炎症性免疫療法、3)対症療法と支持療法である。COVID-19の発症時に検出された患者のウイルス負荷は死亡率と関連している。したがって、SARS-CoV-2特異的な抗ウイルス剤が認可されれば、COVID-19の治療の中心となることが期待される。

全身性抗炎症治療は、重症COVID-19のCSS症例において、死亡率、多臓器不全、ARDS、播種性血管内凝固の決定的な危険因子であるため、必須の治療である。これらの理由からCOVID-19の治療は、全身性の炎症性症候群を防ぎながら、迅速なウイルスクリアランスを誘導しなければならない。6

在宅治療を受けた軽度のCOVID-19患者では、ホスピタリゼーションを求めるべき注意すべき症状は何か。息切れ、深い浅い呼吸、胸痛、持続的な頻脈など、低酸素症や肺炎を示唆する症状に注意する必要がある。65歳以上の患者、心疾患や肺疾患の併存、免疫抑制などの病勢進行の危険因子を有する患者には特に注意が必要である。

COVID-19患者のうち、抗凝固剤治療の恩恵を受けることができるのはどれか

予防的低分子ヘパリン（ヘパリン）は、WHOによって重篤なCOVID-19患者にも推奨されている141。しかし、国際血栓症学会（International Society on Thrombosis anHaemostasis）は、ICUに入院している患者だけでなく、入院しているすべてのCOVID-19患者は、禁忌症がなければ予防的低分子ヘパリンを受けるべきであると推奨している17。

COVID-19の初期段階での全身性コルチコステロイド治療は重症例にみられる免疫病理を予防するか2003年のSARS発生時には、コルチコステロイドはウイルス感染の経過を変えず、ウイルスクリアランスを遅らせることができた。一方、ホンコンのSARS患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、軽度の肺炎ではプレドニゾロンで治療された患者の方が、重度の肺炎ではメチルプレドニゾロンで治療された患者の方が生存率が高いことが示唆されている175 。
176

The National Institutes of HealthのCOVID-19 TreatmenGuidelinesでは、非重症患者への全身性コルチコステロイドの使用を避けるようアドバイスしている17。

現在のCOVID-19治療が症状の重症度や後遺症の点でプラセボよりも優れていることを支持する十分な証拠があるか

国際データベースに登録されているCOVID-19治療に関する臨床試験は170件以上あるが、完了したものはほとんどない。現在促進された薬理学的な処置は、COVID-19患者の少数で収集された逸話的なデータに基づいて、ほとんどである。

トシリズマブは重度のCOVID-19を持つICU患者に使用されているが、その根拠は何かトシリズマブはIL-6Rに特異的なヒト化モノクローナル抗体であり、関節リウマチの治療薬として承認されている。トシリズマブに対する陽性反応は、重度のCOVID-19における免疫反応の不均衡を示唆するものである。Luoら178は、トシリズマブを投与された15名の患者のうち、7名が重症化し、11名が1週間以内に回復したと報告している。症状が速やかに改善し、良好な結果が得られたことは、非対照試験やレトロスペクティブ試験でも報告されている。

過去のSARS-CoVおよびMERS-CoVウイルスから得られた教訓は，COVID-19の治療標的を特定するために有用であることを証明している．いずれもスパイク蛋白質がACE2結合を介した感染に重要な役割を果たしており、明確な治療標的となっている。SARS-CoVおよびMERS-CoVの治療薬としては、レムデシビル、クロロキン、トシリズマブ、CPなどがあるが、いずれも堅牢な臨床試験は行われていない（後述の第8節参照）。疫学的サーベイランスや隔離対策の教訓も有用であることが証明されている19。

症状のあるCOVID-19患者における非ステロイド性抗炎症薬使用の影響は？

Fang et al 192は、ACE阻害剤のチアゾリジン系薬剤やイブプロフェンによる治療時にACE2の過剰発現があることを示唆している。COVID-19患者における非ステロイド性抗炎症薬の使用には懸念があった。欧州医薬品庁は、イブプロフェンやその他の非ステロイド性抗炎症薬とCOVID-19の悪化リスクとの関連性を示す科学的根拠はないことを明らかにした。

7. COVID-19の臨床試験と創薬

COVID-19パンデミック時の臨床試験を実施するための主な推奨事項は？

パンデミック時の臨床試験の適応には、患者、臨床研究機関、臨床試験ユニット、倫理委員会、規制当局、スポンサーなど、すべての関係者が含まれていなければならない。主な変更は、担当の倫理委員会の承認を得て、インフォームドコンセントフォームでカバーしなければならない。124 試験への参加を継続する患者は、データ保護規則を厳格に遵守した上で、治験実施施設の訪問を延期するか、 可能な限り遠隔医療によるデータ評価を行うべきである。

必要に応じて、診療所での滞在時間を制限し、移動手段を地元の公共交通機関に代えて手配すべきである。新しい臨床試験の開始については、批判的に評価すべきである。国際医学雑誌編集者委員会は、COVID-19のような公衆衛生上の緊急事態が発生した場合には、その後の科学雑誌への掲載を妨げるものではないため、公衆衛生に関連する情報を発信すべきであることを明らかにしている13。

COVID-19パンデミック時の臨床試験デザインに関する主な推奨事項は何か？

COVID-19の潜在的な治療法に関する数百の臨床試験が登録されており、現在、国際的な登録が行われている。これらの臨床試験のデザインと結果は、多くの場合、異なるものであり、単施設の経験や候補治療法の思いやりのある使用に基づいている。このアプローチは、COVID-19の潜在的治療薬の有効性と安全性に関する質の高いデータの生成を可能にするだろう。

SARS-CoV-2細胞の侵入をブロックする主な薬剤は何か？

9,195 例えば、カモスタットメシル酸塩は、臨床的に証明されているセリンプロテアーゼ阻害剤であり、TMPRSS2に親和性がある。ウイルスの内在化を標的とするいくつかの薬剤が研究されているが、クロロキンホスフェートやヒドロキシクロロキンなどは、ヒトでの有効性が限られており、副作用のために懸念されている（以下を参照）。 196

セファランチン（抗炎症剤アルカロイド）、セラメクチン（獣医師の殺虫・寄生虫剤として使用されるアベルメクチン）、塩酸メフロキン（マラリアの予防・治療に使用される）197、アンメプラズマブ198（下記参照）などの併用療法が検討されている。まだ実験段階ではあるが、臨床用ヒト組換えACE2は、腎臓上皮細胞（ベロ細胞）におけるSARS-CoV-2の増殖を阻害する効果を示している（図1）19。

SARS-CoV-2の複製を阻害する主な薬剤は何か？

ウイルスの複製機構を阻害するように設計された薬剤がSARS-CoV-2に有効である可能性がある。例えば、レムデシビルはウイルスのRNAポリメラーゼを阻害し、SARS-CoV-2の複製を阻害する（下図）。ロピナビルをブーストしたリトナビルやその他の抗レトロウイルス薬が、SARS-CoV-2感染のリスクが高い患者の臨床成績や予防効果を向上させるかどうかは不明である。

COVID-19患者におけるレムデシビルの有益な効果を裏付ける臨床的証拠は何か

重度のCOVID-19患者のコホートでは、レムデシビルの思いやりのある使用により、68％の患者（53人中36人）で臨床的な改善がみられた。 201 注目すべきは、COVID-19と下気道感染の証拠がある成人1,063人を対象に、レムデシビルの静脈内投与の二重盲検無作為化プラセボ対照試験が実施されたことである。さらに、重症COVID-19のHIV陽性入院患者5名を対象とした研究では、そのうち3名にロピナビル強化リトナビル投与、2名にダルナビル強化コビシスタット投与を14日間行ったところ、4名が回復し、1名が入院したままとなった。

メプラズマブはCOVID-19患者の治療に有効か

メプラズマブはCD147特異的ヒト化モノクローナル抗体であり、線維芽細胞（VeroE6細胞）のARS-CoV-2感染を予防することが示されている72。中国の観察的研究では、COVID-19肺炎で入院した成人（n=17）にメプラズマブを追加療法として静脈内投与したところ、対照群（n=11）に比べて高い回復率を示した。COVID-19の治療薬としてのメプラズマブの有効性と安全性プロファイルを評価するには、大規模試験が必要である。

重症COVID-19感染症に対する回復期血漿療法は治療の選択肢になるか

COVID-19治療に対する回復期血漿療法は有望な結果を得ている。例えば、1例の重症COVID-19患者を対象とした試験では、205例の回復期血漿療法は忍容性が高く、臨床転帰も改善された。ウイルス感染症を呈した7人の患者では、CP輸血後のウイルス負荷は検出されなかった。重篤な副作用は観察されなかった。

他の臨床試験ではCOVID19患者における回復期血漿療法の有益な効果が示されており、現在進行中の臨床試験では、回復期血漿療法の有効性、安全性、治療の最適化に関する追加データが提供される予定である（表2）。

この点、重症患者のようにウイルス負荷の高い患者では、回復期血漿療法が免疫複合体を介して組織病理を促進する可能性があるかどうかは不明であるが、ヤヌスキナーゼ阻害剤が重症COVID-19の治療オプションとなる。これらの薬剤は、COVID19に関連するサイトカインの全身レベルを低下させる可能性がある強力な抗炎症薬である。

SARS-CoV-2感染症の治療におけるイベルメクチンの治療的価値は？

イベルメクチン（アベルメクチンB1aおよびアベルメクチンB1b）は、試験管内試験（in vitro）で幅広い抗ウイルス活性を示す抗寄生虫薬である。SARS-CoV-2に感染した線維芽細胞（Vero-hSLAM細胞）において、感染後2時間後にイベルメクチンを単回投与すると、48時間後にはウイルスRNAが約5000倍に減少した。

ハイドロキシクロロキンが oSARS-CoV-2 感染症の治療（予防）に有効であることを示すエビデンスは何か

COVID-19患者1,446人を対象とした観察研究では、811人がヒドロキシクロロキンによる治療を受けたが、挿管や死亡のリスクに変化はなかった。さらに、重症呼吸器症状を有するCOVID-19患者を対象に、2種類の用量のクロロキンを評価したブラジルの無作為化対照試験では、死亡率は高用量クロロキン群で2.5倍となっている。

また、米国退役軍人健康管理局病院で発表された結果では、ヒドロキシクロロキンの単独投与及びアジスロマイシンとの併用の優位性は認められていない。 しかし、COVID-19患者に対する2つの主要論文のオヒドロキシクロロキン治療が撤回されたため、この分野は欧州医薬品庁と食品医薬品局（Food and Drug Administration）がさらに注意を払う必要がある。

COVID-19患者における間葉系幹細胞治療のエビデンスは何か

間葉系幹細胞はSARS-CoV-2感染の文脈で抗ウイルス機構を発揮する可能性間葉系幹細胞の基底IFN刺激遺伝子発現が高く、これがIFNシグナルに対する応答性を高め、広範なウイルス抵抗性を誘導する可能性がある。

間葉系幹細胞療法は、SARS-CoV-2感染フェレットおよびCOVID-19患者で報告されている低いIFN-Iおよび-IIIレベルと中等度のIFN刺激遺伝子反応を増強する可能性がある。データは主に実験的なもので、ヒトでの記録は少なく、無作為化臨床試験での有効性についての報告はない。

一般的な降圧薬はCOVID-19の予防と治療に有用か

降圧薬はACEを阻害するが、ACE2は阻害しない。重要なことは、ACE2はAC217 他の一般的な関連降圧薬としては、アランジオテンシン-2受容体拮抗薬があり、これはアンジオテンシン-IIの受容体であるAT-1を遮断することで血管収縮作用を発揮する。

しかし、AT-1は、SARS-CoV2が感染細胞に使用することは知られていない。ACE阻害薬がACE2の発現を増加させ、感染しやすくする可能性が動物モデルで示されている。ヒトでは証明されてわないが、COVID-19パンデミックの際には注目された。

SARS-CoV-2感染を調べるための前臨床モデルにはどのようなものがあるか？

219,220 マウスのACE受容体はヒトとは異なるため、ヒトACEを組換えたヒト化マウスモデルが必要である。

8．COVID-19のワクチン開発

COVID-19 のための迅速な開発を促進するための最先端のワクチン候補は何か

222 WHOのワクチンプラットフォームでは、2020年5月15日現在、SARS-CoV-2（アデノウイルス5型ベクター、LNP封入mRNA、InactivatedChAdOx1、3種類のLNP-mRNA、エレクトロポレーション付きDNAプラスミドワクチン）について、110種類の候補ワクチンが前臨床評価中であり、8種類の候補ワクチンが臨床評価中である。 223

ThCoalition for Epidemic Preparedness Innovationsでは、ダイナミックな最新情報を提供している(https://cepi.net)ワクチンデザインは、ヒト抗体の構造とSARS-CoV-2-neutrailizincapacityに関する新しい知識から恩恵を受けることができるかもしれない。最近、206のモノクローナル抗体が8人の感染者のSARS-CoV-2特異的B細胞から得られ、そのうちのいくつかは強力なSARS-CoV中和作用を示した。

CA1およびCBdemonstrated potent SARS-CoV-2-specific neutralization activity 試験管内試験（in vitro）. さらに、CB6シングルドメイン抗体の熱的・化学的安定性は、ウイルス感染症の治療薬として有効であると考えられる。このアプローチはCOVID-19 ARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2は人獣共通感染症の病原体である。SARS-CoVスパイク蛋白質指向性シングルドメイン抗体はSARS-CoV-2やMERS-CoVと交差反応する。

最近の研究では、BETACORONAVIRUSの灌流安定化スパイクタンパク質を持つラマの免疫化は、SARS-CoV-2偽ウイルスを中和することができる二価交差反応性の単一ドメインのカメロイド抗体を誘導した結晶学的には、単一ドメインの抗体は、細胞内へのウイルスの浸透を阻害することが明らかになった。227

ヒトモノクローナル抗体は、潜在的なfobetter耐性と長い半減期を持つ同様の中和能力を提供する可能性がある。22SARS-CoV-2が主に呼吸器系病原体であることを考慮すると、ネブライザーを使用したvaccinbeは、バイオアベイラビリティと機能の面でより効果的である可能性がある

シングルドメイン抗体は、コロナウイルスに加えて、インフルエンザ、RSV anHIVの潜在的な治療薬として研究されている。SARS-CoV-2は主に呼吸器を標的としているため、バイオアベイラビリティと機能を最大限に発揮させるために、ネブライゼを用いた呼吸器上皮や肺実質へのワクチンの開発が検討されている。

SARS-CoV-2ワクチンはいつ頃入手可能になるのか

新規ワクチンのプラットフォームは慎重な評価が必要であり、理想的には有効な動物モデルでの毒性試験を含むべきである。SARSワクチンに向けた早期の進歩は、ケアと安全性の基準を維持しなければならない「ランニングスタート」を容易にした。臨床試験を省略するのではなく、加速させることが鍵となる。222

特筆すべきは、Ad5ベクター化COVID-19ワクチンを接種した108名の健康な個人を対象に、用量漸増、単施設、非盲検、無作為化の第1相試験が実施されたことである。ワクチンは忍容性があった。

ワクチン接種後 28 日目に免疫原性を示した。SARS-CoV-2特異的抗体はワクチン接種後28日目にピークを迎え、特異的T細胞反応はワクチン接種後14日目から検出された23。

9．COVID-19の疫学と環境因子

COVID-19パンデミックの特徴は何であろうか？

重要な点は、COVID-19に関連した死亡率が非常に高く、パンデミックの制御に失敗した場合にはほとんど避けられないということである。これは、急速なコミュニティの広がり、高いコミュニティウイルス、especiallin高齢者と併存者だけでなく、若い非併存者、healthcarworkers、若年成人および子供を含む、に起因している。232-23

COVID-19の氷山は表面の下に無症状の症例があるCOVID-19と診断された患者数は氷山の一角に過ぎないかもしれない。4,5,108名の無症候性症例は、COVID-19症例と密接に接触していた医療従事者の無作為スクリーニングによって診断されている60。この病気の性質上、無症候性のウイルス保菌者を特定することは困難であり、パンデミックの封じ込めの課題の一つとなっている。

無症状者の実際の割合や、どのくらいの期間ウイルスを保持しているかは不明である。ウイルス特異的IgM、IgG、IgAの大規模なスクリーニング研究は、集団免疫の発達の主要な指標であるため、パンデミックを制御する決定的な要因となるであろう。

COVID-19の感染率に顕著な差がある理由は何であろうか。

その差は、ほとんどすべて公衆衛生の介入のタイミングと有効性によるものである。早期に介入した国は、感染の伝播を効果的に阻止した23。

SARS-CoV-2の基礎繁殖数（R0）は？

これは、国によって大きく異なるので、国がどれだけ広範な検査、症例の隔離、積極的な接触者の追跡、陽性の場合は検査と隔離で流行をコントロールしているかにもよるが、決定するのは難しいである。これをうまく行っている国では、R0は実際には非常に低いことができる。ウイルスの拡散をコントロールできていない国では、SARS-CoV-2はテストされずに拡散するため、R0は高いであるが、未知数である。2.2.23と推定されている。

以前のSARS-CoV-1とMERS-CoV-2の疫学的分布と現在のSARS-CoV-2の疫学的分布が異なる点は、SARS-CoVやMERS-CoVよりも感染しやすいことである。SARS-CoV-のR0は議論の余地があるが、放っておくと3-4以上になる可能性が高い。しかし、R0の数値は、完全に放置された国がないため、正確には定義できない。いずれにしても、予防対策を行った場合でも、SARS-CoV-2のR0はSARSCoV（1.7～1.9）やMERS-CoV（1未満）に比べて高くなっている。このため、感染はSARS-CoVやMERS-CoVよりも難しくなっている。

小児におけるSARS-CoV-2感染の重症度とリスクレベル

小児は重症のCOVID-19転帰のリスクが低い。これらの患者は通常、支持療法のみで管理され、一般的に予後は2週間以内に回復する良好な経過を示した。240-242 また、幼少期の小児は他の呼吸器ウイルスを保有していることが多く、他のウイルス感染症で報告されているように、SARS-CoV-2感染を制限する可能性がある。

ACE2 mRNA 発現は、成人（平均年齢52±22歳）のI型およびII型肺胞上皮細胞、鼻腔口腔粘膜および鼻咽頭、胃、小腸、大腸、腎臓の平滑筋細胞および血管内皮で高い値を示している（244）。また、小児の末梢血単核細胞や細胞では、CD147、CD26およびそれらの分子間相互作用タンパク質の発現が成人に比べて異なるようである1。

小児はSARS-CoV-2の感染に関与しているか

多くの子どもたちは、放射線性肺炎がスクリーニングで検出されても、無症状のままである238 。

SARS-CoV-2に感染することが確認されている自然界のどの動物がSARS-CoV-2の感染源となっているのであろうか。また、コウモリとアンフマンの中間宿主と考えられているマラヤのパンゴリンでも関連するコロナウイルスが確認されている。SARS-CoV-2はイヌ、ブタ、ニワトリ、アヒルでは複製性が悪いが、フェレット、ネコ、アカゲザルでは感染しやすい。

どのような人口統計学的要因が重度のCOVID-19と関連しているのか

重度のCOVID-19患者の特徴については、一様に相関関係を示している。COVID-19の致死的転帰に関するCDCのNational Vital Statistic Systemによると、死亡率は45年後の10年ごとに2倍になる（National Vital Statistics System）。

併存疾患は、より重篤な疾患と関連しているとされている14。イタリア248と中国249では、高血圧（OR 2.36）、慢性呼吸器疾患（OR 2.46）、心血管疾患（OR 3.42）、糖尿病（OR 2.05）が重症度と正の相関を示している。性別と民族性もCOVID-19 everityに影響を与えることが示されている（以下の質問を参照）。

民族性はSARS-CoV-2感染の有病率に影響するか

民族性とCOVID-19に関するデータは少なく、民族性とCOVID-19の結果に関するさらなる研究が必要である。251 米国では、年齢、貧困、併存疾患、流行期間を調整した後、アフリカ系アメリカ人の方がCOVID-19の診断と死亡が多かった。このような格差は、ヒスパニック系およびアジア系コミュニティにも見られる25。

妊婦はCOVID-19感染のリスクがあるか

妊婦は、ウイルス感染に対するIFN-αおよびIFN-λ反応が不足しているため、COVID-19の転帰が悪くなるリスクが高いかもしれない。

255 アジスロマイシンは、ウイルス感染した肺細胞からの生得的IFN産生を倍増させることが知られている。

男性はSARS-CoV-2感染のリスクが高いのか

ヒトACE2タンパク質がX染色体上にコード化されていることから、これは転帰の男女差に関係している可能性がある。26 男性はまた、ある種の生得的抗ウイルス反応においても、女性と比較して差がある可能性がある。261

COVID-19のアウトカムは、死亡率、ICadmissions、入院110,262,263、および症例同定264において、男性の方が女性よりも悪い（～1.5～4倍）ことがある。国によっては（すべてではないが）、女性の死亡率は60歳までに30％低下することがある。6歳以降の転帰は、男女間で不均衡な状態が続いているようである。

COVID-19の有病率に関する信頼性の高いデータを作成するにはどのくらいの時間がかかるのであろうか。

病院で死亡した人のほとんどは検査を受けているため、病院内でのCOVID-19死亡のデータはかなり信頼性の高いものである。病院外での死亡は過小評価されている可能性が高い。死亡率が40%に近いカーホームで死亡しており、267人が検査や診断を受けずに死亡している可能性があるからである。検査の実施方法は国によって大きく異なるため、有病率を決定することは困難である。

COVID-19の有病率は先進国で高いのか？

COVID-19は航空旅行の結果、多くの先進国に急速に導入された。269 有病率調査の重要な要因は、診断検査を受けた人口の割合であるが、これは発展途上国では低いレベルにあるようである。

夏の天候はSARS-CoV-2の拡散を減少させるのか

呼吸器系ウイルスは冬よりも夏の方が拡散しやすいのか、その理由はよくわかってわない。暑さや空気の乾燥、気温の上昇が呼吸器ウイルスの拡散を遅らせている学校の欠席、屋外にいる時間の増加、家庭の換気、ウイルスを不活化しやすい温度、ビタミンDの増加などがその一端を担っていると考えられるが、社会的な距離を縮めるための対策が講じられているとはいえ、夏の天候がCOVID-19の拡散を抑制する役割を果たすはずである。

COVID-19の第二波が起こると予想されるかどうかは、各国で開発されたSARS-CoV-2の血清有病率に大きく左右される。広範囲に感染が広がっている国は、第二の波に襲われる可能性があるが、それほど深刻な影響はない。パンデミックを効果的にコントロールしていた国では、ウイルス感染の限界と積極的な予防接種の欠如により、効果的なコントロールが緩和された場合、COVID-19の第2波のリスクが高くなる。

SARS-CoV-2 が一過性のパンデミックではなく、季節性感染症になる可能性があることを示唆する証拠は何か

SARS-CoV-2 は世界中でヒトに伝播し、多くの症例で軽症または無症状を引き起こしている。SARS-CoV-2は、他のヒトコロナウイルス（229E、HKU1、NL63、OC43）と同様に循環を続け、流行性の季節性ウイルスになる可能性がある。

SARS-CoV-2感染を防ぐための最も効率的な対策は何かSARS-CoV-2の主な感染経路は、呼吸器飛沫およびエアロゾルを介した感染である。274-27エアロゾルや飛沫感染を介して獲得した高ウイルス負荷を回避することは、重篤な転帰を防ぐために最も重要である。

SARS-CoV感染を防ぐための社会的距離感とフェイスマスクを支持するエビデンスとは？

システマティックレビューとメタアナリシスでは、ウイルスの感染は物理的距離が1m以上の場合、距離が1未満の場合に比べて低く（OR 0.18）、距離が長くなるにつれてprotetiowasが増加することが明らかになっている。

さらに、フェイスマスクの使用は、使い捨てのサージカルマスクまたは類似のマスクと比較して、N95または類似のレスピレーターとのより強い関連付けで、感染のリスク（OR 0.15）の大規模な減少につながる可能性があった。280 したがって、COVID-19パンデミックは、社会的な距離感を保ちながら、広範囲な検査、症例の隔離、積極的な接触者の追跡、および個人的な保護を組み合わせれば、コントロールすることが可能である。また、2月1日以降は、重症・重症者の割合は8.7％にまで低下している28。

表面を介したSARS-CoV-2感染の相対的リスクは？

SARS-CoV-2はエアロゾル中で3時間生存し、感染力価は10倍程度低下した28。 SARS-CoV-2は、銅や段ボールよりもプラスチックやステンレススチールの方が安定していた。プラスチックに塗布して3日後、ステンレススチールに塗布して2日後までウイルスが検出されたが、表面に塗布した場合、ウイルス力価は100倍近くまで低下した。272 したがって、公共交通機関を利用する場合など、特にインドア環境では、他人が触れた表面との接触を最小限にしておくと便利である（SARS-CoV-2が存在する以前から）。

COVİD-19患者248名のCOVİD-19では、鼻腔スワブにおける症状発現からウイルスクリアランスまでの推定期間中央値は11日、無症候例では2日であった。110 さらに、非SARS-CoVは、現在感染していなくてもヒトの呼吸器管内に持ち込まれることが示されており、このタイプのキャリアはSARS-CoV-2のサイレントリザーバーとして機能し、感染に寄与している可能性がある。Caiらは、COVID-19が確認された患者298人の臨床的特徴を分析した。

COVID-19患者の中には「スーパースプレッダー」として行動する人もいるのか？

kの値が低いほど、スーパースプレッダーのような少数の個体からの感染が多いことを示している。過去のコロナウイルス感染症（SARS/MERS）では、少数の感染者が二次感染の大部分を占めていたため、スーパースプレッディング・クラスターが観察されており、SARSでは約0.16、MERSでは約0.25の 「k 「が推定されている。しかし、最近のプレプリント研究では、SARS-CoV-2の 「k 「の推定値は0.1を超えており、約10％の感染者が80％の二次感染に関与している可能性が示唆されている。

COVID-19専用病院はCOVID-19パンデミック時のSARS-CoV-2感染を制限し、医療資源を最適化するのに有用か

病院内にCOVID-19専用の病棟と人員を指定することは、SARS-CoV-2感染を抑制するのに有用である124 。このような分離を維持するためには、無症候性感染率の高さを考慮して、集中的なSARS-CoV-2検査が必要である。

COVID-19パンデミック時のSARS-CoV-2感染の抑制と医療資源の最適化には、病院ベースの戦略と比較して地域ベースの戦略の方が効果的か？

地域ベースの戦略はSARS-CoV-2感染の抑制に有効である。オーストラリア香港、日本、シンガポール、韓国、ニュージーランドはいずれも効果的に感染をコントロールしている。COVID-19の累積死亡率は、パンデミックの適切な制御が困難であったベルギー、フランス、イタリア、スペイン、イギリスと比較して100倍以上低い147,289,290。

動物の生きたままの市場の廃止は将来のウイルス発生のリスクを減らすことができるか

動物の生きたままの市場を閉鎖することは、将来のウイルス発生のリスクを減らすことができる可能性が高いが、これは社会的・経済的な理由を含む複数の理由から、ウイルスの発生を防ぐための現実的な方法ではない。

新しい技術（ジオロケーション、携帯電話アプリなど）は、検疫期間中の人を追跡するのに役立つのか

これは、急速に関心が拡大している発展途上の分野である。世界の多くの国では、社会的距離をサポートし、監視するために、迅速な連絡先追跡をサポートすることができる携帯電話アプリの開発を検討しているか、開発中である。

COVID-19パンデミックではどのような生活習慣因子が役割を果たしているのか

SARS-CoV-2感染症の感受性とCOVID-19の重症度に影響を与える生活習慣因子には、喫煙、ストレス、食事、アルコール摂取などがある。例えば、喫煙は呼吸器感染症への感受性とその重症度を増加させることが知られており、COVID-19重症化のリスク因子である295 さらに、アルコール摂取は抗ウイルス免疫を損なう可能性がある；296

ヒト単球を用いたIVITRO研究では、急性および長期のアルコール曝露は、Toll様受容体-8および-4刺激によるI型IFN誘導を阻害することが示されている297。298 さらに、レスベラトロールのような抗ウイルス活性を持つ生理活性食品化合物があるが、食事から得られる量はCOVID19に関連した役割を果たしているとは考えられない。

呼吸器ウイルス感染症とCOVID-19との間に関連はあるか

呼吸器ウイルス感染症は腸内細菌叢に摂動を引き起こし、無菌マウスはウイルス感染症にかかりやすいことが知られており、COVID19における腸内細菌叢の役割が示唆されている300 。肺や呼吸器管、特に腸内に多数の細菌種が存在することを考えると、これはかなり困難である。しかし、多くの肺メタゲノム研究では、SARS-CoV-2感染者の肺にプレボテラ菌が豊富に存在することが報告されている303。

一方でシリコ解析により、プレボテラのタンパク質がウイルス感染を促進する可能性があることが明らかになっている304が、これが感染の結果なのか、それとも感染の危険因子なのかを確認するためには、今後の研究が必要である

パンデミックの間の清掃や消毒への曝露の増加は、一般人口におけるアレルギーの有病率を増加させる可能性があることは十分に確立されている305,306。307。現在までに、COVID-19の保護手段（手袋、手指消毒剤など）とアレルギー有病率の増加との関連を示す証拠は見当たらない。

この点では、多因子疫学的研究が必要である。これらの研究では、ウイルス特異的なタイプ1応答と心理社会とパンデミックによって引き起こされる環境変化のアレルギー疾患への影響とそれを抑制するための努力を考慮する必要があるCOVID-19パンデミックは、化石燃料や環境汚染を減少させている。

長期的にはエキスポソームを変化させ、アレルギーやその他の呼吸器疾患の原因を変えることができるかもしれないが、汚染パラメータに大きな変化があったとはいえ、残念ながら、この汚染の減少は一過性のものであり、結果的に有意であるとは考えられない。

暴露物関連のアレルギー性喘息のリスクは多因子性である。これには、気候変動、生物多様性、マイクロバイオーム、栄養など、パンデミック中に変化しなかったものが含まれている。また、汚染レベルは下がったとはいえ、気候変動はまだ加速的に起こっている。ロックダウン中のライフスタイルの変化309、体重増加、室内アレルゲンや汚染物質への曝露の増加は、長期的にはアレルギー性疾患の発生率を増加させる可能性がある。

結論

我々は国際的な連帯と正確な科学的情報の迅速な共有を必要とするパンデミックを封じ込めるための世界的な戦いが始まった。私たちは、COVID-19のすべての研究のためのオープンデータ概念の実装を強く支持する、それは、完全な透明性をもって行われるべきである。

COVID-19の負担を軽減するための世界的な戦略が確立されなければならない。これらの行動計画は、利害関係者の努力の結集によってのみ成功することが知られている。WHOの政府、研究者、医師、患者団体、経済学者、薬剤師、産業界、そして、医療関係者の努力を結集することによってのみ、これらのアクションプランは成功することができることはよく知られている。