論文：筋萎縮性側索硬化症に対する低レベルレーザー治療の簡単な文献レビューと有効性の確認（2024）

概要

はじめに

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、随意運動をつかさどる中枢および末梢の運動ニューロンが死滅し、着実に進行する神経変性疾患である。 低レベルレーザー治療（LLLT）は、特に神経変性疾患に対する普遍性と有効性においてユニークな治療法である。

方法

本総説では、ALS治療におけるLLLTの効果と応用について述べる。 PubMed、Scopus、Google Scholar、Web of Science、Russian Science Citation Index (RSCI)のデータベースを用いて、”Amyotrophic Lateral Sclerosis”、”Low-Level Laser Therapy “のキーワードで英語およびロシア語の文献検索を行った。

結果

この論文は簡単な文献レビューを行い、ALSに対する低レベルレーザー治療の可能性を立証した。 LLLTの特殊なテクニックが開発された。

結論

いくつかの研究結果とロシアにおける低レベルレーザー治療の長年の成功経験に基づき、静脈内レーザー血液照射（ILBI）、非侵襲的レーザー血液照射（NLBI）、局所照射を含むLLLT技術はALSの有望な治療法であると結論づけた。

キーワード：低レベルレーザー治療、筋萎縮性側索硬化症

1. はじめに

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、随意運動をつかさどる中枢および末梢の運動ニューロンの死によって引き起こされる、着実に進行する神経変性疾患である。[1]。 ALSは、外因的影響と遺伝的素因の両方が関与する多因子疾患である。 主な外因性因子は、慢性的な職業性頭部外傷（スポーツ選手、軍人など）、様々な有害物質（金属、殺虫剤、殺虫剤、有機溶剤）への暴露、喫煙である。 ALSにおける電磁場への曝露の役割は証明されていない[2,3]。

この病気の多因子性という性質は、ALSに対する特異的な病因論的治療法が現在のところ存在しないことの説明となる。 これらには、興奮毒性、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、タンパク質の構造変化と凝集、タンパク質分解系の不均衡、細胞骨格タンパク質の破壊、軸索輸送などが含まれる、 向神経性因子の欠乏、ミクログリアの活性化[2,4–6]などがある。

世界のALSの年間発症率は人口10万人あたり平均約2例（0.2-2.4例）であり、有病率は人口10万人あたり約5例（0.8-7.3例）である。 古典的ALSの男女比は1.5：1である。 しかし、この比率は様々な臨床型によって異なる。 発症年齢は20～80歳であるが、50～65歳での発症が最も多い。 ALSと診断された後の平均生存期間は30カ月であるが、軽症例では10年生存した例もある。 様々な疫学調査によると、ロシアにおけるALSの年間発症率は人口10万人あたり2.5～2.9人であり、2020年時点では8000人のALS患者がいるとされている[1,2]。

同時に、効果的な治療法はまだ開発されていない。 推奨されているのは、主な症状のみをコントロールし、呼吸器障害や栄養不足を改善する薬や方法である。

本研究の目的は、低強度レーザー照射（BA LILI）の生体調節作用のメカニズムに関する現在の理解から、ALS患者の治療における低レベルレーザー治療の可能性を分析し、そのパラメーターを最適化するための効果的なテクニックと推奨事項を提案することである。

2. 文献レビュー

ALSの保存的管理には、薬物治療と呼吸障害や栄養不全などの主な症状をコントロールするための方法が含まれる。 その他の一般的な症状としては、筋力低下、嚥下障害、息切れ、疼痛、体重減少、言語障害、便秘、咳、睡眠障害、情緒不安定、唾液過多などがある。[1,4,7]。

図1は主な疾患の局在を示している。 ALSの病態とBA LILIのメカニズムを比較し、実験および臨床研究の結果から、多くの専門家が低レベルレーザー治療を有望な治療法とみなしている[5,7–15]。

図1

ALSは一般に、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の文脈で考えられている。 ALSと他の神経変性疾患との臨床像の違いや、罹患するニューロンの種類や局在の違いにもかかわらず、神経組織破壊のメカニズムには多くの共通点がある。

ALS治療におけるLLLTの使用に関するすべての出版物に共通する特徴は、例外なく、具体的な治療技術に関する推奨がないことである。 これは、レーザー、LED、電球などの光源を無差別に選択していることが主な原因であると考えられる。 光領域の電磁波の治療効果を決定する最も重要な要素である単色性を無視することは、行き詰まりを招き、BA LILIの主なメカニズムの理解不足と相まって、一般論としても、どこに、何を、どのように照射すればよいかを理解することができない。

ロシアの研究は、神経変性疾患に対する低レベルレーザー治療（LLLT）の使用を最初に報告し、この方法の高い有効性を実証した。[16–19]。

神経変性プロセスによって引き起こされる全身的健康問題に対処するための全身的な照射方法として、静脈内レーザー血液照射（ILBI）を選択することは論理的であり、それはひいては身体全体のレベルでの病理学的変化の結果である。 私たちが最近明らかにしたように、多くの全身性疾患は非特異的であり、複雑な神経-免疫-内分泌-代謝の相互作用の失敗の結果である。

LLLTは、自己免疫疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、およびその他の疾患を発症させる基盤を排除し、細胞レベルから生物全体まで、あらゆるレベルの調節プロセスを回復させることができる普遍的な調節因子として作用する。

前述の文献や最近発表された他の研究により、LLLTのポジティブな作用について、かなり包括的なイメージが得られている：

• アストロサイトとニューロンの相互作用の改善[21,22];
• 神経細胞一酸化窒素合成酵素（nNOS）活性を阻害することにより、酸素-グルコース欠乏による活性酸素の形態や神経毒性の悪影響から運動ニューロンを保護する[23,24];
• ATP合成とエネルギー代謝を刺激する。[25–27];
• 酸化ストレスを防ぎ、炎症を抑える。[26,28];
• 筋肉疲労を軽減する。[27,29];
• 筋肉のパフォーマンスを高める。[30,31];
• 身体活動後の筋肉痛を軽減する。[25,32,33];
• 苦痛症候群の除去と正常な呼吸の回復 [34]。

LLLTの使用に関する文献は、上記で引用したものよりも多くの研究を網羅している。

脊髄性筋萎縮症 [35] で明らかにされた、筋肉細胞と運動ニューロンにおけるオートファジータンパク質とmTORタンパク質のリン酸化（LC3-II、Beclin 1、p62/SQSTM1）における正反対の変化の存在は、組織制御システムの特異性を示している。 その一方で、生理学的調節のメカニズムに同時かつ包括的（すなわち、全身的）に影響を与えることができる治療法の使用について疑問を投げかけている。

米国の研究者が最近行った研究では、LLLTは若い患者よりも高齢の患者に対して、作業失敗までの時間を延長し、筋力の低下を防ぎ、筋骨格疲労の発症を遅らせる治療効果が有意に高いことが示された。 これは、レーザー光に対する高齢患者の感受性が高まっていることを示している[36]。 ロシアの研究者たちは、高齢者集団におけるLLLTの有効性が高まっていることをよく認識しており、少なくとも過去40年間は、レーザー照射で子供や高齢者を治療する際には、出力および/または照射量を減らすことを推奨してきた[37]。

実験および前臨床研究のメタアナリシスでは、抗酸化療法を受けたマウスの生存率が11.2%増加し、筋肉機能が有意に改善（59.6%）した。 酸化ストレスに対抗する方法としては、LLLT [38]がある。

レーザー治療の可能性を分析したR. Bedlackら(2022)[8]は、彼らの意見では、この方法の将来性を補強する3つの前臨床研究を強調している。

最初の研究では、連続赤外LILI（λ=810nm、出力密度[PD]25mW/cm2,2分間の照射）を用いて、さまざまな興奮毒素にさらされた培養マウス大脳皮質ニューロンを照射した。 その結果、ミトコンドリアの膜電位とATP合成速度が上昇し、それまで上昇していた細胞内のCa2+イオン濃度と酸化ストレスが減少したため、細胞死が防がれたことが示された[39]。

ALSを特別に研究した唯一のものと思われる別の研究では、G93A mSOD1マウスの臨床的および組織学的特徴を比較した。 マウスは4つのグループに分けられた： 対照群（n=12）は無治療、第2群（n=11）はリボフラビンを添加した餌を与え、第3群（n=11）は経皮的レーザー照射（LI）（λ=810nm、連続モード、出力140mW、PD100mW/cm2,2分間の照射）を毎日3ヶ所に行い、第4群（n=11）はリボフラビンとLIの併用投与を行った。 この治療により、運動ニューロンの数を変えることなく、グリア線維性アストロサイトタンパク質の染色が減少し、体重が改善し、運動活性が一時的に維持された（130日目まで）[40]。

この研究の著者らは、生存率に対するLILI効果の欠如を、LI手技のパラメータの不適切な選択と関連づけた。 運動活動に関しては、LIのみを受けた群では、回転棒テストで短期間ではあるが有意な改善が観察された。 つまり、LLLTは運動障害の発症を遅らせたのである。 おそらく、LIでは電子伝達鎖を破壊するミトコンドリアの空胞化と変性という病理学的プロセスを抑制できないのであろう。 このことは、病気の後期におけるLLLTの有効性の減少を説明する。 この理論を支持するものとして、H. Mogesら(2009)[40]は、電子伝達鎖の組み立てが不適切な神経細胞を使って一連の体外実験を行い、細胞呼吸と軸索輸送に対するLLTの効果には、ミトコンドリアの電子伝達鎖の完全性が重要であることを実証した[41]41。

3番目の発表では、理学療法と組み合わせた経皮的LLLTの2つの異なるバリエーションを受けた犬変性性脊髄症（SOD1犬型の突然変異によって引き起こされる自然疾患）の犬20頭における臨床転帰をレビューしている。 これらは、A群（λ = 904 nm、パワー0.5 W、PD 0.5 W/cm2,1点あたり20秒、合計5分、週1～2回）とB群（λ = 980 nm、パワー6～12 W、PD 1.2～2.4 W/cm2,2.5～7.5 cm/sで連続スキャン、1回の治療につき合計25～26分、週1～2回）である。 B群の犬は歩行能力を長く維持し、集中的な照射を行わず安定した手技を行ったA群よりも生存率が高かった[42]。 LLLT技術パラメータの観点からこの研究を評価することは不可能である。著者らの治療に関する記述は、使用された装置の説明書に基づくものであり、正しくない。

R. Bedlackら(2022) [8]もまた、会議録に掲載された1症例の簡単な報告を見つけた。 その報告には、4年間進行性のALSを患い、神経学的検査、筋電図、神経画像によって診断が確定した69歳の男性が記載されている。 LLLT開始時、彼は車椅子に乗っており、夜間はBiPAP（二相性気道陽圧）装置を使用していた。

LLLTには2つのモードがあった： 1) λ = 810 nm、連続モード、PD 30 mW/cm2、スポット面積5 cm2,2) λ = 890 nm、パルスモード、PD 10 W/cm2、周波数250 Hz、光スポット面積1 cm2。 照射は、額、脊椎、腕神経叢、胸骨、臍、骨盤に経皮的に行われ、40日間の休みを挟んで3サイクル、それぞれ1日2回の治療を10日間行った。 報告されているように、LLLTは呼吸と四肢の強さを改善し、患者はナイフとフォークを持ち、シャツのボタンをかけ、100m以上歩く能力を取り戻した。これらの効果は一過性で、各サイクルの20～30日後に退行が認められた[43]。しかし、この研究にはLLLT技術に関する不十分な情報が含まれている。

おそらく、他の疾患との関連で考察されたALS発症の特定の問題を扱っていないのでなければ、これらはすべて研究であろう。

In vitroでの研究はあまり参考にならない。 照明（λ=830nm、PD 10mW/cmデータ-dl-u>2、照射5分）は亜硝酸塩産生を減少させ、播種性硬化症患者から分離した末梢血単核球によるIL-10とγインターフェロンの放出を調節するが、[44、45], 特に多色の電球と「線量」 [46]によって照らされた場合、多くの理由から、臨床における同一のパターンは期待されるべきではない。

私たちは、低レベルレーザー治療の可能性を説明する図式（表1）に、上に示したデータを整理した。

表1

3. 結果

3.1. ALSに対するLLLTの根拠

低レベルレーザー治療は、すでに証明されている支持療法と併用してのみ行われるべきである。

各国のほとんどの臨床ガイドラインでは、以下のような治療プロトコルが示されている[7,14]。

3.1.1. 薬物

グルタミン酸放出拮抗薬と抗酸化剤。

3.1.2. 呼吸管理

ブレスコントロールには、非侵襲的肺換気、気腹器または気腹器、ネブライザー、携帯用吸引器、吸引注意事項の助言による呼吸器感染症の予防、肺衛生規則の遵守、必要な予防接種が含まれる。

3.1.3. 適切な栄養、対症療法

筋力低下、抑うつなどの二次的症状を改善する必要がある。

近年、多くの論文が発表され、一次障害の除去や神経変性過程の予防、関連疾患の二次的症状の除去の両方に、LLLTが有効であることが確認されている。[15]。 ほとんどの場合、著者らは障害の代わりに、いわば経頭蓋照明を推奨している。 このテクニックはますますポピュラーになりつつあるが、このような局所照射におけるBA LILIの最適な（そして安全な）モードと二次的メカニズムに関する未解決の問題が残っている。

レーザー鍼治療は長い間多くの疾患に用いられ成功を収めてきたが、ALSも例外ではない。[53]。 残念ながら、適切な処方は見つからなかった。

上述のように、30年以上前、ILBIは神経変性疾患患者に対するLLLTの主要な方法として認識されていた[16–19]。 しかし、最近になって、呼吸機能障害をなくすために、「古典的な」パラメーター（λ=633nm、出力10mW、照射時間15分）のILBIがALSに使われるようになった。 LLLTのコースは呼吸を改善し、末梢血酸素飽和度（SpO2 ）を増加させ、心拍変動を正常化した[54]。 著者らは、かなり積極的にロシアの著者らの業績（これらの業績を知っているので、すでに優れている）を参照しているが、これらの著者らは、LLLTを二次的な疾患症状を除去するための対症療法に過ぎないと考えている。

この方法は非常にポピュラーで実施しやすいが、残念なことに、多くの人がILBIの本質を理解せず、その基本的なルールを守らずに使用している。 LILIを最適な波長（638nm）ではなく、血液がレーザー光をほとんど吸収しない650-670nmの範囲で使用している例が数多くあり、ほとんど役に立たない[37]。 ある論文には、意味のない言葉が並んでいる： 「光ファイバーヘリウム・ネオン・ダイオード・レーザー、出力5mW、波長658nm。 [55] これらは3つのまったく異なるレーザーである！

物理的な運動だけでは生産的ではないが、[56]、レーザー治療と組み合わせることは間違いなく有益である。

外部照射とNLBIには、8個のパルスレーザーダイオードを含むマトリックスレーザー発光ヘッドのみを使用する必要がある。 これらは、8cm2の領域を均一に照射し、出力密度を正規化するように、4つずつ2列に配列されている。 既知の規則によると、全身照射（LBI、レーザー鍼）と局所照射の方法を使用する必要がある[57–59]。

4. 考察

このように、様々な疾患の治療に用いられている低レベルレーザー治療の既知の効果と、限定的ではあるがALS患者の治療にこの方法を用いた経験があることから、幅広い臨床への応用が期待できると確信できる。 しかし、安定した結果を得るためには、最も効果的なテクニックと最適なパラメーターを用い、既知のルールに従うことが必要である。

4.1. LLLTの特殊技術

図2は、レーザー照射ゾーンだけでなく、マトリックス・レーザー発光ヘッドの正しい位置も示している。

図2

ALSのレーザー照射ゾーン（本文中のパラメータ）。

4.1.1. レーザー血液照射

警告！NLBI（経皮的）とILBI（静脈内）を同じ日に実施しないでください！ 過度の最大曝露は許されない。

4.1.2. NLBI

マトリックスシリーズおよびラスミックシリーズの低レベルレーザー治療器、マトリックスパルスレーザー照射ヘッド

(ML-635-40)の赤色スペクトル：λ=635 nm、パルスモード、光パルス時間=100 ns、周波数=80 Hz、パルス出力=30～40 W、露光時間=2分、安定、ゾーン1-左鎖骨上。

4.1.3. 免疫担当臓器への暴露サプリメント NLBI

赤外スペクトルのマトリックスパルスレーザー発光ヘッド（ML-904-80）：λ = 904 nm、パルスモード、光パルス時間 = 100 ns、周波数 = 80 Hz、パルスパワー = 60-80 W、露光時間 = 1分、安定、ゾーン2 – 胸腺投射、ゾーン3 – 脾臓投射。

4.1.4. ILBI-525法+レーザーUV血液照射（LUVBI®)

KL-ILBI-525-2レーザー照射ヘッド（緑色スペクトル：λ=525 nm、ライトガイド出力=1.5-2 mW、照射時間=7-10分）とKLILBI-365-2レーザー照射ヘッド（紫外スペクトル：λ=365-405 nm、ライトガイド出力=1.5-2 mW、照射時間=3-5分）で、尺骨正中静脈（ゾーン4 –v. mediana cubiti）に照射します。

例えば、月曜日はILBI-525、火曜日はLUVBI®といった具合である、 水曜日はILBI-525、木曜日はLUVBI®、金曜日はILBI-525である。

4.1.5. レーザー鍼治療

KLO-635-5またはKLO-635-15（出力低減機能付きレーザー照射ヘッド）、鍼ノズルA-3付き（λ=635nm、連続または変調モード、出力=2～3mW）[60]。 処方箋を作るには、リフレクソロジストに連絡する。

4.1.6. 局所レーザー照射

ゾーン5 – 後頭部、経頭蓋、安定型、ML-04-80赤外線マトリックス発光ヘッド（λ = 904 nm、パルスモード、光パルス時間 = 100 ns、パルス出力 = 60-80 W）、垂直に配置。 周波数は施術によって異なる：

• 1～3回目：80 Hz;
• 4～5回目：1500Hz
• 6～7回の治療 – 10,000 Hz;
• 8～9回の治療：1500Hz;
• 10～12回の治療 – 80 Hz。

ゾーン6 – 背骨に沿って上から下へ、C1からTh12まで、不安定に、2回、1パスあたり30～40秒。 赤外スペクトルのマトリックス発光ヘッド（ML-904-80）（λ = 904 nm、パルスモード、光パルス時間 = 100 ns、パルスパワー = 60-80 W）を垂直に配置。 周波数は施術によって異なる：

• 1～3回目：80 Hz;
• 4～5回目：1500Hz
• 6～7回の治療 – 10,000 Hz;
• 8～9回の治療：1500Hz;
• 10～12回：80Hz。

ゾーン7～10：腕と脚の筋肉、左右対称（左と右）、上から下へ、ラブリー、1回、1パス30～40秒。 赤色スペクトルのマトリックス・パルス・レーザー発光ヘッド（ML-635-40）：λ=635 nm、パルス・モード、光パルス時間=100 ns、周波数=80 Hz、パルス・パワー=30～40 W。

5. 結論

いくつかの研究結果、ロシアにおける低レベルレーザー治療の長年の成功経験、および我々のデータに基づき、本研究はALSに対するレーザー治療法を立証し、レーザー血液照射と患部への局所照射の2つのバリエーションを含む具体的なLLLTテクニックを提案した。 我々は、LLLTをALSの有望な治療法と考えているが、さらなる研究が必要である。

脚注