ユビキチン-プロテアソーム系/UPS(神経変性疾患)覚書

ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)

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多くの証拠が、ユビキチン-プロテアソーム系によってαシヌクレインが分解されていることを示している。

UPS活性によるαシヌクレイン排出はレビー小体型認知症、パーキンソン病治療において、鍵となる。

UPSとマクロオートファジーは通常共活性を起こすが、片方機能不全を起こしている場合、もう片方が代償機構として過剰活性となることがある。

マクロオートファジーの障害も、UPS基質の分解能力を低下させる。

www.lakeforest.edu/academics/students/journals/eukaryon/thesis/senegolage_thesis_2013.php


UPSはアミロイドβの産生または細胞外アミロイドβのクリアランスに直接関与していない。しかし、UPSの小胞体関連の分解(EARD)を介したAPPの分解に関与している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20237263/


細胞内アミロイドβ凝集体はUPSを阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17544172/


低アセチル化タウはUPSの好ましい基質。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23528736/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20869593/


Usp14活性の低分子阻害剤によるプロテアソーム活性の増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20829789/

プロテアソームアクチベーター、例えばPA28またはPA200をアップレギュレーション、またはゲート開口を誘導することによってCPを活性化することができる。


栄養素、アミノ酸、ホルモンなどによるMTORC1の活性はプロテアソームとオートファジーによるタンパク質分解を迅速に抑制する。栄養不足では逆に同時活性となる。

適切なオートファジーレベルは生物にとって好ましいものだが、過剰にアップレギュレーションされたオートファジーの活性は有害な結果につながる可能性がある。

オートファジーの活性はMCI、初期、中期で異なる戦略を組み立てる必要があるかもしれない。

プロテアソームは長い半減期をもつ 40~200時間

細胞のプロテオスタシス機構


持続的なプロテアソーム活性は、生物の寿命と相関する可能性がある。

健康な百歳長寿の線維芽細胞を培養したところ、プロテアソームの活性を有することが見出された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11053662/

ユビキチン-プロテアソーム系活性化因子

ユビキチン-プロテアソーム系活性 天然化合物

オレウロペイン(オリーブリーフ)

オレウロペインは、3種全てのプロテアソーム活性を増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17518699/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17518699/

ベツリン酸/Betulinic acid(白樺の樹皮)

白樺の樹皮など多くの植物に含まれるサポニン、チャーガ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17904555

オレウロペインと異なり、キモトリプシン様を活性化し、トリプシン様及びカスパーゼ様活性への影響がほとんどか全くない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17904555

ベツリン/Betulin(樺の木)
オウゴニン/Wogonin/黄金花/Scutellaria baicalensis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23371323

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24265759

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5228377/

onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ijc.23182

オロキシリンA/Oroxylin A(コガネバナ/Scutellaria baicalensis)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3468516/

ゲニピン/Genipin
Eucommia ulmoides Oliver/トチュウ/Du zhong/Eucommia bark

アウクビン/Aucubin・ゲニポシド/Geniposidic

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S104346660290894X

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4438574/

スルフォラファン(Nrf2活性)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17664144/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3997618/

ガストロジン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327906/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788698/

ラパマイシン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26669439/

エゾウコギ(Acanthopanax senticosus)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628675/

26Sプロテアソームの調節サブユニットであるPSMD7を劇的にアップレギュレートすることで、26Sプロテアソームの活性を回復。

ユビキチン-プロテアソーム系活性 脂質

オレイン酸

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3890840/

リノール酸、リノレン酸などの脂肪酸(ほうれん草の葉)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8665092/

ドコサヘキサエン酸 DHA

図7

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4260735/

セラミド

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1825464/

リゾホスファチジルイノシトール/Lysophosphatidylinositol

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8250860/

GPR55は、マリファナの成分であるΔ^9-テトラヒドロカンナビノール(Δ^9-THC)に対する新しい受容体。内在性リガンドがリゾホスファチジルイノシトール(LPI)である可能性。

kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-21590076/

カルジオリピン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8250860/

ユビキチン-プロテアソーム系活性 合成物

メチレンブルー

メチレンブルーは非常に高い濃度では、Hsp70を阻害し、タウクリアランスを増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20731659

アルギニンを多く含むヒストンH3

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11735414/

合成ペプチジルアルコール、エステル、p-ニトロアニリド、ニトリル

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9228292/

USP14阻害剤
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20829789/
GHK

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4180391/

UPS調節因子

Nrf1

Nrf2

SKN-1

RP-CP プロテアソームホロ酵素

Blm10 / PA200-CP

PA28-CP

Rpn4

FoxO / DAF-16

MTORC1阻害(強力)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26669439/

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はkaup-12-10-1205770-g001.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079674/figure/f0001/

HSF-1活性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4821803/

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-07-00070-g0003.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4117186/figure/F3/

シャペロンタンパク質の発現を刺激することによるUPS活性作用

図1

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25132814

UPSと運動

運動は過剰活性UPSを適正化する作用があり、酸化ストレスが生じるレベルの運動がおそらくもっともUPSを増強し、かつセーフティーに適正レベルを保ってくれるかもしれない。


持久トレーニング後の分岐鎖アミノ酸の投与は、運動に寄るPGC-1a、UPSシグナル伝達、DDIT4mRNA発現を部分的に抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27913948


全身を使った有酸素運動訓練は、筋肉だけを使ったトレーニングと比較してプロテアソーム活性を増加させる。

erj.ersjournals.com/content/40/Suppl_56/4701


タンパク質食品の摂取は、ヒト骨格筋のプロテアソーム活性を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21904247


筋タンパク質のユビキチン化は絶食時よりも摂食時が有意に低い。45%

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23965841


エネルギーバランスがマイナス状態での長時間の低強度と高強度の運動は、UPSの活性を増加させない。高タンパク質食品の摂食がUPS活性の増加を抑えた可能性。

physreports.physiology.org/content/5/23/e13518

UPSを阻害する天然物・化合物

レスベラトロール

ケルセチン

δトコトリエノール

プテロスチルベン

アスピリン

EGCG

クルクミン

ゲニステイン(大豆イソフラボン)

サリノスポラミドA

ボルテゾミブ

加齢、NFT

ラクトシスチン

ベラトシン

サリノスポラミドA

アルギリンA

セラストロール(HSP90阻害剤)withaferinA

グリオトキシン

ジスルフィラム(アルコール依存症の治療薬)

アクリジン誘導体

UPS活性策案 暫定的なまとめ

酸化的損傷があるレベルの激しい運動(有酸素運動、筋トレ)

運動をした日と翌日に摂取するもの

・リファンピシン 朝

・メチレンブルー 朝

・トレハロース 毎食

・オリーブリーフ 朝

・フォルスコリン 朝

・ガストロジン 朝

・フィセチン 

・熊の胆(タウロウルソデオキシコール酸 )

・タウリン 毎食

高強度運動をした当日、摂取を避けるもの

(運動の頻度が少ない場合に限る)

・レスベラトロール

・アスピリン

・プテロスチルベン

・ビタミンE

・ケルセチン

・タンパク質(有酸素運動時のみ)

※ミトコンドリア機能改善策はできていること。

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