PPARとアルツハイマー病

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PPARとアルツハイマー病

PPARガンマを活性する30の方法

はじめに

核内受容体PPARγ(ペルオキシソーム活性化受容体-γ)は、脂肪細胞分化のマスターレギュレーターとして知られ、脂質代謝を調整することで摂取した脂肪を消費したり蓄えたりといった制御を行う

また、グルコース代謝としても重要な役割をもち、2型糖尿病治療薬(チリアゾン誘導体)の標的として知られる。

神経変性疾患でのPPARγ機能低下

アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などの神経変性疾患ではPPARγの機能低下が知られている。

PPARγを標的にしたアルツハイマー病治療への検討や研究がいくつかある。(糖尿病薬ピオグリタゾンなど)

炎症反応抑制

PPARの作用によりヒト自己免疫疾患のいくつかのモデルにおける末梢マクロファージの炎症反応を抑制できるという研究が存在する。

NASIDのPPARγ活性仮説

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が、アルツハイマー病の発症を遅延させ、アルツハイマー病発症リスクを80p低減することが実証されている。

このアルツハイマー病保護効果は、NASIDはPPARγも直接的に活性化することから、PPARγの活性が関連している仮説も提案されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263458/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14586007/

PPARのサブタイプ

ペルオキシソームを賦活してくれる受容体PPARにはα、δ、γと三種類(サブタイプ)知られている。

PPARα (Alpha)

肝臓、骨格筋、心臓、腎臓に多い

炎症、脂肪酸代謝に関わる

脂質レベルの低下

グルコースホメオスタシスの調節

インスリン抵抗性の減少により全身のエネルギーホメオスタシスを調節

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251275

中枢神経系

アセチルコリン代謝

PPARβ/δ

中枢神経系

骨格筋や脂肪細胞など

脳内の脂質代謝調節

髄鞘形成の調節

ミトコンドリア生合成、炎症の調節

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22817841

PPARγ (Gamma)

脂肪細胞、マクロファージに多い

糖代謝、炎症

3つのアイソフォーム  PPARγ1、PPAR γ 2、PPARγ3

中枢神経系

神経細胞の分化、細胞死、炎症、神経変性と関連

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10995830/

引用元:www.nature.com/nm/journal/v19/n5/full/nm.3159.htm

脳内のPPAR

PAR全てのアイソフォームは成人の脳内で発現している。

ラットモデルにおいてPPARβ、δは脳内の一般的なアイソタイプであり、PPARα、γは脳部位に局在する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12763589/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14667448/

海馬ではPPARβ、δが歯状回、CA1領域に豊富に存在し、PPARγ発現はCA3領域に限定される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17956739/

PPARγ欠乏による脳損傷リスクの増加

PPARγの選択的ノックダウンは酸素-グルコース欠乏によるニューロンの脆弱性が試験管研究で確かめられている。

PPARガンマのノックアウトマウスでは虚血性脳損傷に対するニューロンを脆弱にする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14667448/

PPAR サーカディアンリズム

「ppar circadian」の画像検索結果

PPARγ関連遺伝子

Ala12

PPARγ2多型は、80歳代のアルツハイマー病リスク増加と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270153/

Pro12Ala C478T

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988505/

rs1801282

Pro12Alaキャリアが糖尿病にかかると認知機能低下のリスクが高いことを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18280041/

PPAR-γPro12Ala多型がADの発症年齢を変化させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19631630/

SOS2、PCK1

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17440948/

PPARγ活性作用

PPARγ活性化のメリット

インスリン感受性の増加(FGF-21の増加)

FGF-21が増加→空腹時や炭水化物制限に分泌される

空腹時に作られるホルモンFGF-21が常に出続ける遺伝子改変ネズミは寿命が30%以上長い

amrit-lab.com/c/AM397.html

肥満と脂肪肝が改善、褐色脂肪細胞が増える。
コレステロール LDL-Cを下げる HDL-Cをあげる
血圧を下げる
エネルギー消費が増える
心臓の抗炎症作用
プラズマローゲン合成が高まる

PPARγの刺激によって体内のプラズマローゲン合成は活性される。

seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2016.880086/data/index.html

PPARγ活性化のデメリット

体重が増えやすくなる

(ただしエネルギー消費量も増えるため食事量次第では痩せやすくなる)

※PPARαの活性は体重が減る方向へ傾く

癌になるリスクが少し高まるかも…

※癌になりやすい人は認知症になりにくい。

日経メディカル 癌とアルツハイマーは逆相関medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/sped/1310np/201310/532917.html

にきびができやすくなる

皮膚において皮脂の分泌を高めるため

骨の密度が低下する

PPARsは破骨細胞を増やし、骨芽細胞を減らすため骨の密度が低下する。

「ppar circadian rhythm human」の画像検索結果

www.nature.com/articles/nrendo.2010.155

神経変性疾患へのPPARγの作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28220655

ミクログリア・アストログリアの活性 アミロイドβプラークの減少

高用量のピオグリタゾンは、ミクログリア、アストログリアの活性化ならびにアミロイドβプラーク負荷を有意に減少させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16212664/

アミロイドβクリアランスの誘導

PPARγ発現の誘導はアミロイドβクリアランスを誘導するために有益である。in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15574741/

Wntシグナル伝達経路の活性

PPARγアゴニストによるPPARガンマの活性は、ニューロンのPPARγとWntシグナル伝達経路との間のクロストークによってアミロイドβ誘導による神経変性を予防する。

GSK-3βの阻害およびβカテニンレベルの増加を含む。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15707577/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15572177/

NMDA興奮毒性からの保護

PPARγ活性化はNMDA媒介のグルタミン酸毒性による神経細胞死を有意に減少させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16442504/

神経幹細胞の増殖

生理的濃度のPPARガンマアゴニスト、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、NSC増殖を刺激した。

対照的に、PPARアゴニストによるPPARガンマの活性化は、NSCのニューロンへの分化を阻害した。分化の阻害はSTAT3の活性化と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16524877/

ミトコンドリア生合成の増加

ロシグリタゾンの投与は、マウス脳のミトコンドリアDNA、エストロゲン刺激関連受容体αmRNAの両方を誘導した。これらはニューロンのミトコンドリア生合成が誘導し、グルコース脳を改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17361034/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15925327/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24370585

抗炎症効果

PPARγアゴニストは、炎症性サイトカインの単球産生を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9422509

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9636198

BDNF発現の改善

PPARγアゴニストであるロシグリタゾンの投与は、マウスのBDNFを増加を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510319

ピオグリタゾン投与はラットの記憶障害、酸化的損傷、BDNFレベルの減少を回復させた。しかし高用量のピオグリタゾンはその保護作用を逆転させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24277156

NGFの発現

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23190582

www.researchgate.net/figure/Tissue-Specific-Diurnal-Rhythm-of-PPARs-and-Target-Gene-Expression-A-TaqMan-real-time_fig2_6865551

関連記事:

rokushin.blog.so-net.ne.jp/2010-06-12

medicineblog.asablo.jp/blog/2008/08/16/3695232

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18645613

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3263458/

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019745800900339X

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