アルツハイマー病の次世代治療薬(翻訳)

MENDプログラム創始者 ブレデセン博士の発表論文

わからない用語もあったので正確な参照は原文を当たってください。

翻訳元

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3779441/

Next generation therapeutics for Alzheimer’s disease

アルツハイマー病の次世代治療薬

デール・E・ブレデセン & バーギズ・ジョン

要約

今日まで、アルツハイマー病、または軽度認知症障害に本当に有効な治療法は開発されていない。

過去の失敗した経験から成功するための新規的なアプローチを探す際に、がんやヒト免疫不全ウイルスなど他の慢性疾患に対する治療上の成果を考慮することは有益であろう。

キーワード:老化、アルツハイマー病、慢性疾患、認知症、多剤療法

現在の状況

認知症は、世界で最も重要な医療問題の1つであり、症候をもつ患者が3,000万人を超えて存在し、それよりももっと多くの人が、認知症を発症する(数十年前の)前段階にある可能性が高い。

(World Alzheimer Report、2009、http://www.alz.co。英国/研究/ファイル/ WorldAlzheimerReport.pdf

米国だけでも、500万人を超える人々がアルツハイマー病(AD)に罹患しており、年間費用は2000億ドル(20兆円)2050年までには1300万人の患者が予測されている。

新生物、心血管および脳血管疾患、骨粗鬆症から糖尿病、精神病など他の多くの疾患と比較しても、アルツハイマー病は効果的な治療法開発の成功に失敗しており、懸念が広がっている。

現在に至るまで、アルツハイマー病の治療開発は、なぜこれほどまでに失敗しているのだろうか?

多面的な原因によってアルツハイマー病が引き起こされている可能性が高い、ということがこの重大な質問への答えであろう。

このことには、少なくとも2つの側面が、明確にアルツハイマー病と他の慢性疾患との類似性に関連している。

第一の側面は、AIDS(後天性免疫不全症候群)、癌、多発性硬化症、2型糖尿病および心臓血管疾患など、他の慢性疾患の治療薬開発成功例から学ぶべき教訓があるであろう。

現状のアルツハイマー病治療の状況と同様に、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染は単独治療の優先によって最小限の治療しかできない疾患であったが、併用療法(HAART、高度に活性した抗レトロウイルス療法)の導入により、現在は明らかに治療可能で、持続的な制御が可能な疾患に変わっている。

同様に、がん治療の主要な進歩は、多くのタイプの癌治療の基準となっている併用化学療法(Frei et al、 )の導入によって起きている。

しかし、注目すべきことに、アルツハイマー病におけるフェーズ1、フェーズ2、フェーズ3の臨床試験で進行中の40以上のすべての試験が、事実上単剤治療アプローチによるものである

(Mangialascheら、 ; Piauら、 ; Potter、 ; Kushwahら、

歴史的な前例を考えれば、おそらくこのような(単剤治療)アプローチはアルツハイマー病の治療にとって最適なものとはならないだろう。

加齢と関連する慢性疾患同士のもっとも一般的に多く見受けられる共通した特徴を比較することが、アルツハイマー病病因の洞察に役立ち新しい治療法を導いてくれる、ということにはつながらないだろうか?

承認の可能性

しかし、アルツハイマー病に対する最適な治療アプローチが、多くの成分を含むカクテル療法であるということが実際に判明した場合、カクテルアプローチに必要な開発と承認プロセスに関わる問題を考慮しなければならなくなる。

HIV治療の場合各カクテル成分が効果を発揮することで、HIV感染に対して控えめではあるものの大きな効果がある。

しかしながら、アルツハイマー病の根底にある病因として同定された多数の機序を考慮すると、3つ以上の異なる治療剤がアルツハイマー病の最適な治療のために必要とされることが考えられる。

より大きな懸念は、最適な治療用カクテル成分のどれもが、単独で投与された場合には、顕著な治療効果を発揮しないかもしれないということである。

どのようにして最適な組合せが特定されるのか、また最終的に臨床においての使用が承認されるだろうか?

現在のこのようなカクテル治療の最適化および承認を実現可能させるためのアプローチを技術移転させるには、現在の臨床試験方法および承認プロセスに著しい近代化が必要とされるであろう。

出現する病因:治療開発への影響

第2の教訓は、アルツハイマー病の病因と、骨粗しょう症、腫瘍など、他の慢性疾患の状態の根底にある病因プロセスとの間にある潜在的関係と関連する。

アルツハイマー病におけるこれまでの治療の失敗は、少なくとも部分的には、アルツハイマー病および病因の不完全な理解によるものである、ということはないだろうか?

アルツハイマー病の精緻な理論は、ApoEε4対立遺伝子、早期卵巣摘出手術(卵巣除去、全子宮摘出手術と関連する)など、異なる要因によってアルツハイマー病リスクが増加する理由も、ある程度は説明されなければならない。(表1

そこにはメタボリックシンドローム、頭部外傷、炎症過程および高ホモシステイン血症も含まれる。

そもそもアミロイドβペプチドの生理学的役割は何だろうか?

それはアルツハイマー病の病態生理学とどのように関連しているのだろうか?

例えば、アミロイドβとタウの両方は、プリオンとして機能している可能性がある(de Calignon et al、 ; Eisele et al、 ; Yang et al、

最新理論の成果を情報源として考慮する必要があるであろう。

β-アミロイド前駆体タンパク質(APP)-sAPPβ、Aβ、JcaspおよびC31のアミロイド形成プロセシングに由来する4つのペプチドは、神経突起退縮、シナプス阻害、カスパーゼ活性化およびプログラム細胞死を媒介することが示されている(Bertrandら、 ; Luら、 ; Nikolaevら、)。

APP-sAPPαおよびαCTFの非アミロイド生成プロセシングに由来する2つのペプチドは、神経突起伸長を支持し、アミロイドβ産生を阻害し、カスパーゼ活性化を阻害し、プログラム細胞死を阻害する(Deytsら、 ; Guoら、 ; Tianら、)。

したがって、APPは、可塑性関連プロセスを媒介する分子スイッチとして機能し、神経突起伸長性ペプチドに対する神経突起退縮性ペプチドの比の増加とともに、因果的または偶発的にアルツハイマー病と関連するようである。

この比の低下には、BACE(β-部位APP切断酵素)への影響、またはAPPの他の部位の切断、どちらであっても、アルツハイマー病の重症度を緩和するようである(Bredesenら、 ; Galvanら、 ; Jonssonら、

表1

精緻な理論によって説明されるべきアルツハイマー病の特質

これまでの治療開発成功例の欠如
アルツハイマー病リスク要因の顕著な多様性
高齢者におけるアルツハイマー病の高い罹患率
ApoE4がアルツハイマー病のリスクを高めるメカニズム
アミロイドβペプチドの生理学的役割
アルツハイマー病病理の解剖学的パターンの広がり
脳の可塑性領域とアルツハイマー病の病態との関連。
なぜ一部の人々や、トランスジェニックマウスは、アルツハイマー病の症状を示さずに大量のアミロイドβペプチドを凝集するのか。
アミロイドβとタウ病理との関係
α7パラドックス( α7受容体は、神経変性の増強および阻害の両方を媒介することが報告されている)(Dziewczapolskiら、2009 ; O’Neillら、2002

アルツハイマー病は、他の慢性疾患と同様に、多くの根本的なメカニズムを特徴とする年齢と関係したネットワークの不均衡であり、これらのメカニズムの多くまたはすべてが、最適な臨床効果のために治療的に対処される必要がある。

アルツハイマー病、骨粗鬆症および癌

加齢の一般的な側面と関連の多い慢性疾患との共通の特徴を比較することが、アルツハイマー病病因の洞察に役立ち、新しい治療法を示してくれる可能性はあるだろうか?

骨粗鬆症および新生物(腫瘍)の両方に、ダイナミックに対立する生理学的プロセスによる年齢と関連した根本的な不均衡が存在する。

骨粗鬆症の場合、骨芽細胞および破骨細胞活性、骨発生の生理学的メディエーター、リモデリングおよび修復の間の不均衡がある。

腫瘍の場合、不均衡は癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の活性、組織発生の生理的メディエーター、リモデリングおよびその修復との間に不均衡が存在する。

腫瘍の場合、ポジティブフィードバックによる追加的な特徴があり、まれに起こる体細胞突然変異はダーウィン的様式によって細胞の生存優位性が選択されているかもしれない。

類推すると、アルツハイマー病は、可塑性と関連したダイナミックに対立する生理学的プロセスと、 すなわち”シナプスブラスティック”(シナプスの作製)と”シナプトクラスティック”(シナプスの破壊)の活動、シナプス発生、維持、修復およびリモデリングの生理学的メディエーターの間に、 APPを介した誘導体ペプチド、ApoEおよびタウの発現等々、多くの異なるアルツハイマー病と関連したすべての因子によって調節されている。

さらに、アルツハイマー病は、腫瘍と同様にポジティブフィードバックによって疾患プロセスを選択し増幅する。

アルツハイマー病と、他の一般的な慢性の加齢性疾患との間にある類似性が、治療上示唆することとは何であろうか?

ひとつ示唆されることは、以下に掲げる一般的な原則を考慮すれば、アルツハイマー病治療が向上するかもしれないということである。

・アルツハイマー病は、他の慢性疾患と同様に、多くの根底にあるメカニズムを特徴とする加齢と関連したネットワークの不均衡であり、これらのメカニズムの多くまたはすべてが最適な臨床効果のために治療的に対処される必要がある。

例えば、ビタミンD の神経保護作用に加えて、アルツハイマー病とビタミンD欠乏症(Annweiler et al、)との関連は、最適な治療の反応に最適なビタミンD血清濃度が必要であることを示唆している。

同様に、BACE阻害剤をタウ過剰リン酸化阻害剤と組み合わせることは、いずれか単独の使用よりも好ましいと判明する可能性がある。

・心臓血管疾患のような他の慢性疾患の場合と同様に、上流を標的とすることは下流を標的するよりも好ましいが、最適な結果を得るためには、その両方を組み合わせる必要があるかもしれない。

例えば、不均衡なAPPプロセシングの沈殿剤が、その受容体へのエストロゲン結合の減少によって生じている場合、エストロゲンを含まない治療は準最適であり得る。

・心臓血管疾患のような他の慢性疾患の場合と同様に、予防および発症前の治療は、病因過程が後期となる治療よりも好ましい。

事実、アルツハイマー病はマルチプリオン性疾患であるため、早期よりも疾患プロセスの後期の治療に、より広範な組み合わせが必要とされる可能性がある。

例えば、アルツハイマー病の予防にはタウ過剰リン酸化阻害剤を必要としないが、アルツハイマー病の最適な治療はそのような阻害剤を必要とする。

・単剤療法に焦点を当てるのではなく、最適なアプローチは、薬理学的および非薬理学的成分の両方を含む治療のシステムを伴うものであろう。

例えば、シナプスの再構築および維持が最適な治療法の一部を形成するとするならば、アルツハイマー病の炎症は最小限に抑えられ、オートファジーが活性化され(おそらくは周期的に)、神経栄養因子は正常化され、ストレスは最小限に抑えられ、Aβオリゴマー化は阻害され、Aβクリアランスは増加し、ApoE4-タウの過剰リン酸化が減少し、プリオンタウの増幅が阻止され、記憶喪失が逆転し、コリン作動性神経伝達が回復し、全体のネットワークバランスが回復する。

それらには、ホルモンバランス同様、ビタミンD3、C-反応性タンパク質(および他の炎症関連マーカー)、ホモシステインなどの複数の因子の正常化、増強、または投与を必要としうる。

その他、特定の抗酸化物質、食事(高血糖指数食品および飽和脂肪の回避などの特定の期間を含む)、運動、ストレス、オメガ3脂肪酸およびレゾルビン(睡眠およびメラトニン)、シチジン(シチジン-5-ジホスホコリン) Mizwicki et al、)および他のネットワークコンポーネントも必要とするだろう。

そのようなシステムで構成されている治療法の大部分は、アルツハイマー病やアルツハイマー病の動物モデルでは控えめな効果(傾向としては統計的有意性に達していないことが多い)をあらわしていることが既に示されているが、多面的なシステムによる評価はほとんどない。

しかしながら、このようなシステムアプローチによる治療を取り入れることの興味深い、そして潜在的な可能性のひとつは、単剤療法の臨床試験で失敗した薬剤候補が、システムの一部として使用された場合に有益な効果を示すかもしれないことにある。

最適なアプローチは、単剤療法に焦点を当てることではなく、薬理学的および非薬理学的成分の両者を含む治療システムをともなったものだろう。

従って、アルツハイマー病およびMCI(軽度認知障害)の最適な予防および治療法は、心臓血管疾患、骨粗鬆症および癌のような、過去の他の慢性疾患で成功した治療法の開発段階にあった先例によって、最終的に判明することとなるだろう。

しかし、治療システムの開発と最適化には、薬物開発、承認、投与に伴う現在の複雑な構造の根本的な近代化と合理化が必要であり、アルツハイマー病の有効な治療薬がいまだ開発されていない深刻性が増す中、そのような治療システムは真剣に考慮されるべきであると主張する。

謝辞

著者らは、利益相反がないと宣言している。

参照

※ 原文を参照してください。

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