メラトニンの多彩な効果 認知症への医学的効果

メラトニンの効果効能・睡眠(認知症・アルツハイマー)

睡眠は最高の瞑想である。  ダライ・ラマ

免責事項を先にお読みください。

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概要

メラトニンは、脳の松果体線から分泌されるホルモンの一種で、睡眠調節に深く関わる。

生体内で合成されるが、サプリメントとして摂取することによっても睡眠リズムの乱れ(サーカディアンリズム)を改善してくれる。

もともと体内で生産されるホルモンでもあるため、一般的な睡眠薬と比べると自然な眠りを誘発しやすい。

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優れた抗酸化特性

メラトニンは、とても広範囲の種類の酸化物質とその関連代謝産物を除去するすることができる。

総合的には、たとえばビタミンCやビタミンEなどの知られている抗酸化物質の抗酸化能力を超える。

メラトニンは、睡眠障害の改善だけではなく強力な抗酸化力神経変性を改善する効果があることから、アルツハイマー病の治療薬として期待されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4257134/

少ないメラトニン分泌量

メラトニン分泌量は健康な成人と比べて、健常な80歳以上の高齢者では半分、

アルツハイマー病患者では5分の1まで減少する

メラトニン分泌は10代をピークに(0.5~0.8mg)20歳を過ぎて大きく下がる。

より重要な夜間のメラトニン分泌は、40歳から大きく低下し始める。

http://www.askdrray.com/melatonin-more-than-a-sleeping-aid/

メラトニンの多彩な効果

メラトニンサプリメントというと睡眠サプリメントだと思っている人が多いが、睡眠以外にも非常に多彩な効能をもっている。

いくつか個人的に興味をもったものをピックアップしてみる。

不眠症の改善

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時差ボケの解消

※グリーンライトセラピー(光線療法)と組み合わせるとことで、時差ボケや概日リズムの回復に付加的に効果がある。


プラセボ 一重&二重盲検 持続放出型のメラトニン2mg投与は55歳以上の原発性不眠症患者の睡眠の質を有意に改善。睡眠の構造に影響は及ぼさなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19584739


慢性特発性睡眠発症不眠症の小児のメラトニン長期使用は、発達に影響を与えず持続可能。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21340475


メラトニンは55歳以上の不眠症患者の睡眠の質と起床時の覚醒を改善する。

メラトニンを中止した後も、禁断症状は現れなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18036082

ピロリ菌に対しての保護効果

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1日2回の5mg投与グループと1日2回の250mg投与グループで、プラセボ群に対して有意にピロリ菌感染性の胃十二指腸潰瘍を治癒した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22204799

胃潰瘍を防ぐ

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メラトニンは胃で生産される。胃には数百倍のメラトニン!


メラトニンおよびトリプトファン投与した患者では血漿レプチンが優位に増加、潰瘍の治癒が有意に促進された。

http://www.ingentaconnect.com/content/mksg/jpi/2011/00000050/00000004/art00006

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20443220

過酸化脂質を減少させる

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過酸化脂質を緩和する作用がある。

過酸化脂質は、ストレス、・喫煙、 激しい運動、 大気汚染、 残留農、 紫外線等などが原因で生じる。

過酸化脂質は、老化、アルツハイマー病、ガン、肌の老化、シミなどの発症リスクにもなる。


健常者の激しい運動(50kmのランニング登坂)によって誘導された酸化ストレス、炎症反応による過酸化脂質反応を減少させ、筋肉の損傷を低下させた。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21615492

片頭痛治療

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概日リズムの乱れが、片頭痛につながっているケースがある

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859051

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20111618

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20975054

胸やけを和らげる

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二重盲検 単独、またはプロトンポンプ阻害剤と併用する際にメラトニンを使用すると、胃食道逆流症の改善の役割を果たす。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082715

眼圧の低下→緑内障の改善 

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眼にメラトニン受容体が発現しているため、メラトニンを投与することで網膜のMT1受容体活性化により眼圧を下げることができる。

0.5mgの経口投与により2~3時間眼圧が低下する。

抗がん作用

がん治療におけるメラトニン メタアナリシス

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16207291

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12011138

乳癌への作用

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18592373

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19070424


夜間勤務の女性に見られる高い乳癌発症に対しての内因性のメラトニンと瞑想療法

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17541739

耳鳴りの改善

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859051

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16455366

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9504599

ホルモンへの影響

メラトニン投与後、成長ホルモンの増加には影響を与えなかったが、コルチゾールのピークは進行しプロラクチン放出は増加した。

対照グループではバソプレッシンおよびオキシトシンレベルが夜間に増加することが見出されたが、メラトニン投与グループのバソプレシン濃度の上昇時間は減少し、オキシトシンの夜間増加はなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9509065


メラトニンの用量依存変化

メラトニンの投与量0.5mgではオキシトシンおよびバソプレッシンに対して刺激性であり、5mgの投与では阻害性を示した。両者の容量で成長ホルモンを刺激したが、プロラクチンおよびコルチゾールの放出には有意な変化はなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10594526

他の抗酸化物質・薬剤の作用を増強させる

カフェイン、ビタミンC、αリポ酸、トリプトファン、EGCG、レスベラトロール、セレン、ガランタミン、エクササイズ

免疫調整作用

メラトニンは、免疫抑制状態で免疫賦活剤として作用し、ウイルスおよび寄生虫などの外部ストレスに対して、より早く効果的に免疫応答を行うための予備的な活性状態へ寄与する。

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3645767/

メラトニンと認知症・アルツハイマー病

アルツハイマー病患者のメラトニン低下

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http://drjockers.com/20-ways-to-beat-alzheimers-disease/

アルツハイマー病患者では、血清および脳脊髄液内でメラトニンが減少。

概日リズムによるメラトニン量の変動がなくなってしまっている。

原因としては、ノルアドレナリン調節の機能不全、前駆体であるセロトニンの枯渇が考えられている。またアリセプトなどのコリンエステラーゼ阻害剤によって、メラトニン日内変動が狂ってしまっている可能性もある。

メラトニンの神経学的効果(認知症・アルツハイマー)

・脂溶性かつ水溶性であるため細胞膜を自在に通過

・血液脳関門を通過して脳の神経細胞の酸化障害を防ぐことができる。

・抗アミロイド作用によるアミロイドβ毒性からのニューロン保護作用。

・アミロイド繊維の形成を阻止。

レスベラトロールと併用することで、アミロイド班の沈着を相乗的に防ぐ。

(AMPKのリン酸化と下流の経路を介して)

・タウたんぱく質の過剰リン酸化を阻害する。

コリン作動系への保護作用をもつ。

グルタチオン産生に必要なγグルタミルシステイン酵素(γ-GCS)を増やす。

・MT1受容体を介したBDNF増加作用

・夜間のメラトニン分泌はグルコガンの分泌を刺激し、脳へのエネルギーを確保

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3004402/

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665493/


睡眠時無呼吸症候群、神経変性疾患を有する高齢者へのメラトニン投与の有効性。

3~12mgのメラトニン用量が、レム睡眠行動障害の症状軽減に有効

メラトニンは筋活動抑制を伴わないREM睡眠(RWA)のレム睡眠行動障害を緩和する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4306603/

メラトニン受容体

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http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2359-39972015000500391

MT受容体は中枢神経系全体に広く発現しており、視交叉上核(SCN)によるメラトニンにより、ニューロンの発火を抑制し概日リズムの調整を行う。


メラトニンそのものの抗酸化作用だけでなく、メラトニンがMT1、MT2受容体に作用することで、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素の発現が活性化し増加する。

低濃度である内因性のメラトニンでの発現が認められており、メラトニン用量に依存しない抗酸化作用があることが示されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19710945


アルツハイマー病患者の海馬ではMT1の免疫応答が増加し、MT2免疫応答が減少している。

アルツハイマー病患者では、脳の変性組織ではMT1、MT2両方の受容体強度が低下

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17213040


バルプロ酸がラット海馬のMT1、MT2受容体の両方をアップレギュレートする。

MT2受容体がシナプス可塑性および認知機能の調節に関与すると考えられている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24909617

MT1受容体

SCNの神経発火を抑制、

ニューロン発火、血管収縮、レプチン分泌増加

網膜のMT1受容活性化によって眼圧を下げる。

ラメルテオンはMT1への作用が強い

メラトニンはMT1、MT2へ作用する。

MT1受容体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患、精神障害において、発現の変化が多く報告されている。

アルツハイマー病患者の海馬でのMT1受容体の高い発現は低レベルのメラトニンに対する代償応答かもしれない。


MT1は、睡眠障害、不安、うつ病、アルツハイマー病、疼痛の病態生理学、薬理学に関与する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23971978


MT1は、薬物乱用障害治療の新規標的

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934259


概日リズム障害と関連するうつ病へはMT1受容体を特異的に標的にすべき。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23357659

MT2受容体

MT1が細胞の活性化に対する抑制作用をもつのに対して、MT2は睡眠のリズム、位相作用に関わる。

血管拡張、PACAPによるCREBのリン酸化にも関わる。


マウスを使った研究では、MT2受容体軸索形成、シナプスの形成に必須であることが示されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25501601


MT2は催眠性および抗不安特性、精神疾患治療の創薬可能性をもつ標的

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23971978

MT3受容体

MT3受容体は主に内臓に存在しており、睡眠や覚醒とは関係していないと考えられている。

GPR50受容体
非メラトニン受容体(メラトニン受容体と同じGPRCファミリー)

MT1と拮抗

レプチンのシグナル伝達と相互作用する。

メラトニンサプリメントのタイプ・摂取量

睡眠を改善する7つ方法と研究(認知症・アルツハイマー)

メラトニンをナチュラルに増やす5つの方法

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3001215/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3742260/

http://www.lifeextension.com/magazine/2013/9/melatonin-the-brain-hormone/page-01

https://examine.com/supplements/melatonin/

http://blog.livedoor.jp/beziehungswahn/archives/cat_1098962.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3004402/

https://selfhacked.com/2016/09/29/melatonin/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21636952

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