認知症・アルツハイマー病 未承認薬・適応外薬(オフラベル)

 
免責事項をお読みください。

記事目次

 抗炎症・COX阻害

アルツハイマー病患者への抗炎症薬の効果

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2912027/

イブプロフェン

米国の科学者による大規模な研究では、イブプロフェンの長期使用は、アルツハイマー病を発症する人のリスクを減らすかもしれないことを明らかにした。

www.news-medical.net/news/2008/05/06/25/Japanese.aspx


「長寿の薬」となるか?イブプロフェンで生物の寿命が延びることが判明

イブプロフェンは低用量長期投与でアルツハイマー型認知症の予防に効果があるとされ、パーキンソン病の発症率低下に結び付ける研究結果も。

minacolor.com/parts/19/articles/582/


アルツハイマー病の治療に対するイブプロフェンの有益性な証拠はない

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804498


イブプロフェンは一酸化窒素、グルタミン酸毒性からニューロンを保護し、炎症促進性サイトカインの産生を減少させる。イブプロフェンは、血液脳関門を通過し、アルツハイマー病患者の脳内において神経炎プラーク病理および炎症を抑制する。

イブプロフェンは強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、脂質過酸化およびフリーラジカルを減少させることができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15506544


 ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 軽度、中等度のアルツハイマー病患者へ400mg×2回/日投与イブプロフェンを投与されたApoE4キャリアの患者のグループのみ認知低下を抑制した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448381

 

インドメタシン

プラセボ二重盲検対照研究 インドメタシン100~150mg/日の投与は、軽度から中等度の障害のあるアルツハイマー病患者の認知機能低下を防ぎ改善を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8351023


インドメタシンは、軽度から中等度の重篤なアルツハイマー病の治療には推奨できない。

100~150mg/日の用量では、重篤な副作用リスクが存在する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12076498

 
 

ニモジピン/Nimodipine 

ニモジピンは、分類されていないが認知症症状を呈する患者、またはアルツハイマー病、脳血管疾患、混合アルツハイマー病において、いくつかの利点があり得る。副作用が少なく、耐容性に優れている。

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12137606


ニモジピン投与によるアルツハイマー病症状の緩和は、中枢作用性の抗炎症効果による。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22831460


FTDの主要な遺伝的原因を構成する病原性プログラニン変異のキャリアにおいて減少する。

プログラヌリンの欠損はTDP-43の蓄積と関連している。

ニモジピンは、脳内のプログラヌリンタンパク質を増加させる可能性がある。

www.alzforum.org/therapeutics/nimodipine

www.nytimes.com/2012/05/06/health/tying-genes-and-proteins-to-dementia.html?_r=4&ref=health&

ミノサイクリン

ミノサイクリンを若いマウスに投与すると、認知能力が改善されると同時に海馬におけるアミロイドβの沈着がわずかだが有意に増加した。
しかしアミロイドβ沈着の後にミノサイクリンを投与すると、ミクログリア細胞の活性化は抑制され、アミロイドβの沈着に影響を与えず認知能力を改善しなかった。
ミノサイクリンは投与するマウスの年齢によって、アミロイドβの沈着と認知能力の改善への影響が異なる。初期のアルツハイマー病ではミクログリアの活性を抑制し、サイトカイン産生を低下させるが、アミロイドβプラークの形成を増強する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16534778/


ミノサイクリンは血液脳関門を通過し、ミクログリアの活性を阻害し、アミロイドβの原線維形成を阻害し得る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16220550/


ミノサイクリンは、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおける疾患の進行を遅らせる。ミノサイクリンはALS治療のための有効な薬物である可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12270689/


ミノサイクリンはトロンビン誘導性ミクログリア細胞の活性および、NADPHオキシダーゼの阻害を介して、黒漆中のドーパミン作動性ニューロンを保護する。in vivo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16219027/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17166727/

セレコキシブ

平均58歳の軽度の記憶障害を自己報告するボランティアへ200mgまたは400mgのセレコキシブを投与。プラセボ郡と比べ、前頭前野両側(ブロードマン領域9、10)の代謝が増加を示した。PETデータの統計的パラメトリックマッピングでは6%活性が増加した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19038899


COX-2阻害剤、セレコキシブ ランダム化二重盲検対照並列試験 50歳以上の軽度から中等度のアルツハイマー病患者へ52週間、セレコキシブ200mgの投与。アルツハイマー病の進行を遅らせることはなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17068392

フルリザン/Flurizan

フルリザンは、COX1、COX2阻害剤ではなく、γセクレターゼへの直接作用によりアミロイドβへ選択的に作用する。

flurizanフェーズ3の失敗は、弱い効力と脳への浸透、および標的の調整不良にある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20443898

www.alzforum.org/therapeutics/flurizan

タウ凝集阻害

アルツハイマー病の治療のための臨床開発におけるタウ 中心標的と薬物

1. タウリン酸化の阻害

グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK-3 β

サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)

cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)

カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)

PP2A活性化薬剤

2. 微小管安定化の増加

タキソール誘導体TX67/パクリタキセル(イチイの樹皮抽出物)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17336290/

エポチロンD(ミクソバクテリア族の細菌から発見されたマクロライド化合物)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22423084/

タキソイドTPI 287

globenewswire.com/news-release/2014/11/12/682514/10107850/en/Cortice-Biosciences-Announces-Results-From-Studies-Evaluating-Pipeline-Candidates-TPI-287-and-CRT-001-in-Preclinical-Models-of-Tauopathies-and-Alzheimer-s-Disease.html

ダブネチド

3. タウクリアランスの増加
4. タウ凝集の阻害 

ポリフェノール

ミリセチン

エピガロカテキン

ゴシペチン

4′-ペンタヒドロキシベンゾフェノン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15611092

オレカンタール(オリーブ油に含まれるフェノール化合物の一種)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22988908/

ポルフィリン 

ヘム(第二鉄デヒドロポルフィリンIX )

チオフラビンS蛍光染色剤

フェノチアジン

メチレンブルー

アズールA、アズールB

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC38310/

ベンゾチアゾール/シアニン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27429978

リファンピシン

細胞内アミロイドβオリゴマーの蓄積と毒性に対してもっとも強い活性を示す。

マウスに1mg/日を一ヶ月間経口投与すると、アミロイドβオリゴマーの蓄積、リン酸化タウ、シナプス喪失、ミクログリアの活性が減少し、アミロイドの沈着が減少した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27020329


後部帯状皮質のFDG-PETの解析で改善

リファンピシンの予防効果は、投与量と治療期間に依存する。450mg、1年以上

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28690634


www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498941/

メチレンブルー

メチレンブルーはα7-ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22483305


メチレンブルーの記憶増強と神経保護の代謝メカニズム

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265679/


記憶増強および神経保護に関連するメチレンブルーの作用機序

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-343124-f0003.jpgです。

MBH2=ロイコメチレンブルー

メチレンブルーは内因的には生じないが、ミトコンドリア内部の内因性電子キャリアの活性を模倣することができる。メチレンブルーは可逆的な酸化還元サイクルに入ることで、シトクロムオキシダーゼの活性を増加させ、酸素と相互作用して水を生成し細胞呼吸を促進する。

摂取量

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高用量メチレンブルー

高濃度のメチレンブルーは、電子を電子輸送鎖錯体から電子を奪い活性を損なう。

中程度の用量(3mg / kg)低用量(1mg / kg)が全身性および肺血管抵抗性および酸素摂取を改善する。

4mg / kgは記憶増強において最も信頼できる用量

4mg / kgのメチレンブルーを5日間投与、先天性無力患者の記憶維持を有意に改善

げっ歯類でのメチレンブルーのホルモン用量応答は、1〜4mg / kgで行動に影響をおよぼし、10mg / kgで無効になる

市販メチレンブルーの危険性

メチレンブルーに含まれる汚染物質は低用量では大きな問題にならないが、高用量では医薬品グレードであっても、ヒ素、アルミニウム、カドミウム、水銀、鉛などの不純物が含まれる。

染料または染色剤として販売されている工業用グレードおよび化学グレードのMBは、さまざまな汚染物質が含まれている。8%

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19804809

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928358


・独自の抗酸化能、ホルモン代謝の促進特性をもつ。

・低用量メチレンブルーは、記憶維持を改善する

・メチレンブルーの記憶改善効果は、シトクロムオキシダーゼを介して行われる。

・メチレンブルーが局所的な脳部位のミトコンドリア機能に与える影響は活性型依存である。

・低用量のメチレンブルーは、代謝障害による神経変性を予防する。

 サルサレート/salsalate 

非ステロイド系抗炎症薬

アセチル基転移酵素p300がタウのリシン残基にアセチル基を結合する。これらの基を潜在的にはヒストン脱アセチル化酵素6、SIRT1が除去することができる。

抗炎症剤であるサルサレートは、p300、タウアセチルトランスフェラーゼを阻害することで、タウを含む過剰なアセチル化を抑制することができる。

www.alzforum.org/news/research-news/acetylated-tau-mucks-memories


ADマウスにおいて、サルサレートの保護効果は、アルツハイマー病発症後の投与であっても持続されており、治療薬としての可能性をもつ。


FTDトランスジェニックマウスにサルサレートを投与、p300活性を阻害、総タウのタウレベルを低下、記憶障害を改善し海馬萎縮を予防した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26390242/

抗凝固剤・血流改善

アスピリン

アルツハイマー病患者へのアスピリンの使用は、脳内出血の危険性を増加させる可能性があるが、認知機能には効果はない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0029825/

stroke.ahajournals.org/content/41/11/2690


低用量アスピリンは、認知能力の維持に役立つ可能性があり、アルツハイマー病または他のタイプの認知症を発症するリスクが低い。

www.alzinfo.org/articles/low-dose-aspirin-benefit-brain/


40mg/日の低用量アスピリンは2型糖尿病疾患を有する患者のアルツハイマー病の発症リスクを下げるかもしれない。しかし、一日の投与量が80mgを超えると、2型糖尿病疾患を有するアルツハイマー型および非アルツハイマー型の認知症リスクが増加した。

www.hindawi.com/journals/jdr/2016/9027484/

シロスタゾール

アドオン療法(AChEIとの)を行った場合にはアルツハイマー病患者の認知機能の低下を減少させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5324327/


シロスタゾールの投与は、アミロイドβがすでに蓄積していた場合には、アミロイドβ誘発性の神経病理学的反応を妨げることができなかった。

シロスタゾールの有益な効果は、アミロイドβ蓄積やタウリン酸化の減少、およびアミロイドβ分解を増加させることによるものではなく、ApoE媒介性のアミロイドβ凝集の有意な減少によるものであると説明することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21530492


シロスタゾールは、アルツハイマー病患者、脳血管疾患の認知低下に対して予防効果をもつ可能性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22672107


シロスタゾールによって刺激されたCK2結合SIRT1活性化が、P300およびGSK3βの活性化を阻害することによって、タウアセチル化(Acタウ)およびタウリン酸化(Pタウ)を抑制する。

シロスタゾールによるcAMP依存性プロテインキナーゼ関連CK2 / SIRT1発現の増加は、アルツハイマー病脳におけるタウ関連神経変性を抑制する治療戦略となり得る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24254769

サアミオン(ニセルゴリン)

脳梗塞、急性慢性末梢循環障害、血管性痴呆、アルツハイマー病として、50カ国以上で30年に臨床使用実績がある。、にもかかわらず麦角系の誘導体であること、単剤投与ではアルツハイマー病に控えめな効果しかないことからアルツハイマー病治療薬としては承認されていない。

適応は脳梗塞、急性及び慢性末梢循環障害、血管性認知症など。

ニセルゴリンの作用

半合成麦角誘導体 強力な選択的α1Aアドレナリン受容体アンタゴニスト

(α1(α1A、α1B、α1D)  血管収縮、瞳孔散大、立毛、前立腺収縮などに関与)

・カテコールアミン作動性(ノルアドレナリン及びドーパミン)代謝サイクルの増強

・ホスホイノシチド経路およびプロテインキナーゼC(PKC)αおよびβ転座の刺激ールアミン作動性(ノルアドレナリンおよびドーパミン)代謝回転の増強

(アルツハイマー病ではホスホイノシチド経路が

・血清サブスタンスpの上昇

※「サブスタンスP」は食べ物を正常に飲み込んだり、咳をしたりできるように神経に働きかける物質。

ニセルゴリンの認知機能改善作用

・コリン作動性神経終末からのアセチルコリン放出の増加、およびコリンアセチルトランスフェラーゼ酵素の選択的増強の両方によるコリン作動性神経伝達の活性

・脳代謝活性の促進により、酸素とグルコースの代謝が増加する

・神経保護および抗酸化特性

・血小板凝集(血小板ホスホリパーゼの阻害を介した抗血栓活性)

ニセルゴリンの副作用

発汗、睡眠障害、失神、攪拌、眠気、めまい、不眠、不穏、紅潮、食欲の増加、ホットフラッシュ、射精障害、いずれも軽度で一時的であり忍容性は高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4163411/

摂取量

認知症・アルツハイマー病治療における使用量 30mg×2回/日

ニルパジピン/Nilvadipine

ニルバジピンは、軽度の認知障害を有する患者の認知低下を防止する

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18033677


83歳の高血圧症を有する初期のアルツハイマー病患者へニルバジピンを投与。

両側前頭皮質、右頭頂皮質、および後部帯状皮質において顕著に局所的な脳血流が増加し、MMSEスコアが23点から27点に増加した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18097255


76歳の初期アルツハイマー病の男性に、ニルバジピン、テルミサルタン、ピオグリタゾンを投与。6ヶ月後MMSEに変化はなかったものの、口頭の流暢性が高まり、SPECTのフォローアップ試験では、前頭側および側頭側の領域における脳灌流の改善を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18753719

カルベジロール/Carvedilol

高血圧、狭心症、心不全治療薬


カルベジロールの長期投与はADマウスの脳内アミロイドβオリゴマーの蓄積を緩和し認知低下を有意に減弱させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20579773


クリニカルトライアル フェーズ4 

6ヶ月の無作為プラセボ対照二重盲検治療 1日25mgの目標用量 

www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01354444


脳における神経血管シグナル伝達および高血圧の病理学的帰結

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24163077


スタチンおよびβ遮断薬(カルベジロール)の使用は認知機能低下の遅延に関連していた。

β遮断薬カルベジロールは、一過性脳卒中のラットモデルにおいて梗塞サイズおよび神経学的欠損を減少させた。

この神経保護はアポトーシスの減少および炎症誘発性サイトカインTNF- αおよびIL-1- βの脳レベルと関連していた。

活性化ミクログリアにより炎症誘発性サイトカインの放出を介してアルツハイマー病の神経毒性が増加する証拠があり、β遮断薬がアルツハイマー病脳の抗炎症薬として作用する可能性がある。

その他のメカニズム β遮断薬が無症状のうっ血性心不全、冠状動脈疾患の心拍出量を改善する→脳灌流を改善→認知機能の改善

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18978249


カルベジロールの長期経口投与が、ADマウスモデル脳のアミロイドβオリゴマーレベルおよび認知低下を有意に減弱させる。ニューロンの伝達を有意に改善し、ADマウスの脳内の安定性のない「学習」樹状突起スパインの数の維持に関連する。

 
ビンポセチン
ピラセタム

糖尿病薬

メトホルミン

無作為プラセボ対照クロスオーバー メトホルミンは血液脳関門を通過する。

メトホルミン治療中において、学習、記憶、注意力等、執行機能の改善が認められた

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28538088


12年間のフォローアップではメトホルミンの投与グループは、非投与グループよりもパーキンソン病および認知症、アルツハイマー病、血管性認知症の発症リスクを有意に増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28583443


60歳以上のメトホルミンの長期使用者は、アルツハイマー病発症リスクがやや高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22458300


メタアナリシス インスリン抵抗性改善薬は認知症予防に役立つ可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27250528


メトホルミン治療ではビタミンB12欠乏が起こる可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26900641

ピオグリタゾン

ピオグリタゾンは小脳のiNOS発現を抑制し、小胞体の顆粒細胞をリポ多糖類、インターフェロンγ障害からほごすることができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3678219/


PPARγアゴニストであるピオグリタゾンまたはNSAIDイブプロフェンの経口治療が、マウスの海馬および皮質のミクログリア細胞活性化および、反応性アストロ細胞の数を減少させることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15817521/


ドイツの大規模観察研究 ピオグリタゾンの長期使用は、認知症発症リスクを低下させる。

www.reuters.com/article/us-alzheimers-prevention-actos/german-database-study-hints-diabetes-drug-cuts-alzheimers-risk-idUSKBN0FJ0VJ20140714

リラグルチド

www.alzdiscovery.org/cognitive-vitality/article/promise-in-off-label-drugs-for-alzheimers

脂質代謝改善

シンバスタチン

HMG-CoAレダクターゼ酵素阻害剤(スタチン系)

脂溶性スタチンは血液脳関門を通過しやすい。

水様性スタチン(プラバスタチン、ロスバスタチン)はリスクを減少させない。

アミロイドβの産生を阻害

テルミサルタン

テルミサルタンは、多面的な効果によって神経炎症および神経毒性を低下させることが期待されている。脳卒中後の高血圧患者のアルツハイマー病予防アプローチ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24435631


PPARγの部分活性機能をもつテルミサルタンが、ARBにおいてアルツハイマー病の認知障害予防効果をより強く有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18715543


低用量テルミサルタンは、ラットのメタボリックシンドロームを改善し、高用量のテルミサルタンは、メタボリックシンドロームと高血圧を改善することで、アミロイドβ、およびリン酸化タウの蓄積および炎症応答を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25241340


テルミサルタンは、グルコースの代謝産物であるメチルグリオキサールを介したアポトーシスを阻害する。これは糖尿病関連心血管疾患に対しるテルミサルタンの有益な効果となりうる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18565324


アンジオテンシン受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病リスクの低下と関連している。体内および脳内の血圧を調節するレニン – アンジオテンシン系に作用し、脳血流を制御、脳の微小血管系を保護、脳内のプラーク形成を減少させることによってアルツハイマー病発症リスクを遅らせる。

www.alzforum.org/therapeutics/telmisartan

フィブラート系 Fenofibrate

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3743740/

ホルモン

www.alzforum.org/news/research-news/beta-testing-could-activating-single-estrogen-receptor-boost-memory

経皮エスラジオール

塩酸ラロキシフェン

エストロゲン受容体モジュレーター


二重盲検プラセボ対照試験 12ヶ月後のADAS-cogスコアに有意な差はなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26537053


ラロキシフェン120mg/日の投与は、閉経後の女性の認知障害リスクを33%低下させる。60mg/日の投与では群間の有意差はなかった。

ラロキシフェン3ヶ月と短期間の使用では、群間の有意差がADAS-cogで認められた。

影響をおよぼすには12ヶ月以上かかる可能性がある。

特定の認知機能に対する選択的効果が認められる。

有効性の証拠としては弱いものの、ADAS-cogでは5ポイントに相当し、これは臨床的に有用性として認められる範囲に入る。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15800139

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00368459

www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/54511

S-エクオール

www.alzforum.org/therapeutics/s-equol


エクオールはヒト尿中に含まれる。Sエクオールはエストロゲン受容体に対して高い親和性をもつ。Rエクオールは不活性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15883431


エストロゲンの神経保護効果は、必ずしも抗炎症特性には依存しない。エストロゲン受容体は神経変性疾患の神経保護として潜在的な標的となりうる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17785421

アロプレグラノロン

www.alzforum.org/therapeutics/allopregnanolone

DHEA/デヒドロエピアンドロステロン
DGAVP(合成バソプレッシン類似体)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3247253

キレート

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836834/

www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(16)32412-8/fulltext?code=jalz-site

デフェラシロックス/Deferasirox 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26484920

www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(16)32412-8/abstract

academic.oup.com/ndt/article/23/10/3356/1854304

デフェリプロン/Deferiprone

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22406440

デフェロキサミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20013176

EDTA

ヒートショックプロテイン/ HSP

テプレノン/Teprenone

Geranylgeranylacetone (GGA)

GGAは血液脳関門を通過し、経口投与により脳内のHSPの発現を高めることが示唆される。

GGAは脳内の他のストレッサーによって誘導されるHSP70の発現を増強する可能性がある。

APP23マウスに経口投与されたGAAは、脳内のアミロイドβモノマーおよびアミロイドβオリゴマーレベルを低下、アミロイドβプラークの沈着を改善した。

GGAの抗アミロイド効果は、HSP70発現のアップレギュレーションを通じて達成することが示唆される。

GGAによるHSP70発現のアップレギュレーションは、アミロイドβの神経毒性が著しく増加している場合において作用する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3788141/

www.jneurosci.org/content/31/14/5225.long

 

ミトコンドリア保護

シルデナフィル PDE5阻害剤

PDE5(ホスホジエステラーゼ5)

多彩な薬理作用があり、そのひとつとしてアルツハイマー病疾患への適用も考えられている。イカリインもPDE5阻害作用を有する。


PDE5がcGMP経路の増強を介してCREBのリン酸化を促進、シナプス、学習、記憶障害を改善。アミロイドβの低下とも関連。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553447

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23173065


シルデナフィル治療によって、ADマウスの認知障害を完全に逆転させた。

海馬のタウの過剰リン酸化の減少、GSK3βのCDK5活性の抑制が介在。海馬のBDNFレベル、活性調節細胞骨格関連タンパク質(Arc)を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21627640

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23313637


PDE5とHDACの同時阻害は、アルツハイマー病の新しい治療アプローチとして検証されている。

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00908

「cgmp creb amyloid pde5」の画像検索結果

イデベノン

プラセボ無作為化二重盲検試験 軽度から中等度のアルツハイマー型認知症患者450名へプラセボ、90mg/日、120mg/日に割付12ヶ月間投与。

ADAS総合および二次的変数において、有意な用量依存的改善を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9850939


プラセボランダム化二重盲検 MMSEスコア12~25点のアルツハイマー病患者500名

イデベノン治療はアルツハイマー病患者の認知低下を遅らせることができない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14663031


www.alzforum.org/therapeutics/idebenone

ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A4%E3%83%87%E3%83%99%E3%83%8E%E3%83%B3

ニコチン性受容体モジュレーター

ニコチン製剤

ドーパミン作動性

セレギリン

メタアナリシス アルツハイマー病患者へのセレギリン投与は、患者にとって臨床的に有意な利益の証拠はない。

日常生活の活動に関して4-6週間統計的な有意差があったが、後の評価で消失した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12535396

onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/gps.545


メタアナリシスでは、いくつかの認知テストにおいて記憶機能に対する利益を示した。簡易の精神医学的評価尺度および、認知症気分評価尺度の測定では、気分と行動に有益性が認められた。グローバル評価尺度ではセレギリンの効果は認められなかった。

www.selegiline.com/alzheimer.html

ラサギリン

抗アルツハイマー病薬としてのラサギリンの多機能性神経保護誘導体

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19110207


アルツハイマー病、Lewy小体型認知症、パーキンソン病の潜在的治療法

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3620452/


ラサギリンの主要代謝物であるアミノインダンは神経保護活性をもつことが実証されている。

ラサギリンハPKC-MAPキナーゼ経路を直接活性化することにより神経保護に関与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14732458/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20919927/


ラサギリンおよびその代謝物アミノインダンによるBcl-2の誘導およびPKCの活性化は、抗アポトーシス作用およびα-セクレターゼの活性化によるAPPのプロセシング能力と密接に関連している可能性が高い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12043833/


左半球障害を誘発したマウスへのラサギリン投与は、脳損傷直後の後遺症を軽減させることができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10082192/


ラサギリンのプロパルギル部分のプロパギルアミンがBcl-2、および神経栄養因子グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)および脳由来神経栄養因子(BDNF)の遺伝子発現レベルを上昇させ、Bax遺伝子発現を低下させることを実証した。APP代謝の調節に関連する神経応答活性示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16148027/

ブレキスピラゾール

ドーパミン受容体D2アゴニスト アリピプラゾールの後継品

www.alzforum.org/therapeutics/brexpiprazole

プラミペキソール

ドーパミンアゴニスト

www.alzforum.org/therapeutics/dexpramipexole

オピオイド

ナルトレキソン

内因性のオピエートは、呼吸抑制することが示されている。そのため、睡眠時無呼吸症候群においてオピエート抑制剤であるナルトレキソンが役割を果たす可能性がある。血液ガスパターンの有意な改善により、総睡眠時間、REM睡眠、の有意な減少を引き起こした。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10607087

GABA作動性

バクロフェン

GABA作動薬

アカンプロサートカルシウム(アルコール依存症治療薬)との組み合わせ療法

www.nature.com/articles/srep07608

 
ベキサロテン

ミクログリアを増加させてアミロイド班を除去、ニューロン新生の活性、損傷を受けた樹状突起の修復

www.alzforum.org/therapeutics/bexarotene

www.alzforum.org/news/research-news/bexarotene-revisited-improves-mouse-memory-no-effect-plaques

www.uspharmacist.com/article/off-label-use-of-alzheimers-drugs

コリン作動性

アリセプト

軽度認知症障害患者へのドネペジルのオフラベル使用は、特定の遺伝子変異を有する人(ブチリルコリンエステラーゼK遺伝子変異)にとっては認知低下を加速させる可能性がある。

www.sciencedaily.com/releases/2017/02/170225102126.htm


BchE-K変異体 rs1803274(G;G)ノーマル

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3196893/

フィゾスチグミン
ムスカリン受容体アゴニスト

NMDA

デキストロメトルファン&キニジン

NMDAの弱いアンタゴニスト&シグマ1受容体のアゴニスト

キニジンはデキストロメトルファンの生体吸収率を上昇させる。

www.alzforum.org/therapeutics/avp-923

リルゾール

グルタミン酸放出および後シナプスグルタミン酸受容体シグナル伝達の両方を阻害

www.alzforum.org/therapeutics/riluzole

SSRI

シタロプラム

シタロプラムはアルツハイマー病の激越症状を治療する。

1日30mgの臨床試験での投与量では、精神バランスの安全性にリスクが伴う。食品医薬品局(FDA)では、高齢患者のシタロプラムの服用は、20mg/日以下を推奨。

www.alzforum.org/news/research-news/citalopram-calms-agitation-alzheimers-carries-risks


シタロプラムの投与は、プラセボグループと比べて、激越症状のあるアルツハイマー病患者の幻覚、夜間行動障害に有益な有意性が認めらた。シタロプラムの総合的な治療効果は、激越、攻撃性の緩和、過敏性、不安、妄想頻度の減少である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27032628

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26303700

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086818/


動物モデルではアミロイドβ班を抑制か

dislocon.blog.fc2.com/blog-entry-616.html?sp

フルオキセチン

シグマ受容体への活性を介した認知機能改善効果 ラット

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114937


アルツハイマー病患者、および重度の強迫観念的症状への治療選択肢としてのフルオキセチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14571357


アルツハイマー病患者のうつ病治療におけるフルオキセチン治療は、47%の患者に改善を示したが、プラセボ郡の33%改善と比較して有意には異ならなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11495397

アリピプラゾール

プラセボ対照無作為化二重盲検試験 合計10mgまたは15mg/日のアリピプラゾールの筋肉内への分割投与は、長期ケアにおけるアルツハイマー病、血管性痴呆、または混合性認知症に伴う激越の治療に対して、安全であり忍容性が良好であった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19111849


プラセボ対照無作為化二重盲検 アルツハイマー病および精神病を有する養護老人ホームの滞在者では、アリピプラゾールは精神病症状の治療に特定の利益を与えなかった。

興奮、不安、うつ病などの心理的および行動的症状はアリピプラゾールで改善された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18591574


プラセボ無作為化二重盲検 アルツハイマー病関連疾患を有する患者への投与2.5mgまたは10mg/日。アリピプラゾール2mgでは有効ではなかったが5mgでは、精神病の症状、激越、全般的な臨床症状の有意な改善を示した。脳血管有害事象の報告

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17974864


www.alzforum.org/therapeutics/aripiprazole

ピマバンセリン

選択的セロトニン(5-HT)2A受容体インバースアゴニスト

www.alzforum.org/therapeutics/pimavanserin

睡眠・メラトニン受容体

ピエロメラチン

マルチに作用する睡眠薬

MT1、MT2、MT3メラトニン受容体、セロトニン5HT1A受容体、5HT1D受容体アゴニスト

www.alzforum.org/therapeutics/piromelatin

サーカディン

メラトニンの徐放剤

www.alzforum.org/therapeutics/circadin

免疫抑制

シクロスポリンA

seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2015.870517/data/


ラット海馬CA1領域の神経細胞損傷を改善。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9125440/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8719269/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9813336/


プラセボ対照無作為化試験 重度の脳損傷患者へシクロスポリン1.25-5mg/kg/日 6ヶ月経過後シクロスポリン投与群では有意に良好な改善結果が認められた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18826358/


外傷性脳損傷後の初期段階でのシクロスポリンA投与(5mg/kg)は、高い細胞外のグルコースとピルビン酸塩に寄与し、平均動脈圧と脳潅流圧の有意な増加と関連。これらは神経保護効果に寄与する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18781275/

ラパマイシン/シロリムス

タクロリムス
ダプソン

海馬・神経成長因子増強

海馬の再生・活性化 医薬

セレブロリシン
NGF模倣物

その他

アシトレチン/Acitretin 

乾癬薬

アルツハイマー病患者の脊髄液内のAPPs-αレベルを増加。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25344383

ディメボン

アレルギー性鼻炎として使われていた非選択的抗ヒスタミン薬

www.alzforum.org/therapeutics/dimebon


低親和性NMDA受容体アンタゴニスト

14のオープンラベル試験で潜在的有効性が実証される。作用機序は明確ではなくフェーズ3で失敗した理由とされている。ディメボンの臨床効果は、ヒスタミンH1とセロトニン5-HT6受容体の阻害に起因する可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21031168


ランダム化比較対象試験 軽度から中等度のアルツハイマー病患者155人 ディメボン(20mg×3回/日)を投与された患者ではADAS-cogを有意に改善。ディメボンは耐用性が良好。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640457


ミトコンドリアへの作用としては弱い。複数の神経伝達物質受容体へ作用し、プロコリン作動性である可能性。


アルツハイマー病患者のNPIスコアの改善がディメボンの重要な唯一の有用性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948924

 
クリオキノール/Clioquinol

銅イオンと亜鉛イオンのキレート形成により認知機能低下を抑制

ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%83%8E%E3%83%BC%E3%83%AB


ADマウスへの経口投与で、PBT2は血液脳関門を通過し、可溶性アミロイドβを著しく低下させ、認知能力を改善した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=18614028

PBT2(ヒドロキシキノリン)

銅および亜鉛イオンを細胞に移動させることで、細胞外の濃度を低下させることで、金属介在性のアミロイドβ凝集を減少させる。銅-亜鉛イオンのホメオスタシス回復

www.alzforum.org/therapeutics/pbt2


PBT2 250mg投与、心理テストの2つの項目でプラセボ郡と比べ有意な改善が認められたが、期間は12週間であった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18672400

メリッサ/ Melissa officinalis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1738567/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12810768

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21335973

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840509

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28042540

ベルナクリン/velnacrine

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15106259

レコゾタン/lecozotan

選択的5HT1A受容体のアンタゴニスト

en.wikipedia.org/wiki/Lecozotan

海馬歯状回のグルタミン酸およびアセチルコリンを有意に増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15951399

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948028/

イソプロニクリン/ispronicline

ニコリン性アセチルコリン受容体パーシャルアゴニスト

www.alzforum.org/therapeutics/azd3480

アンパカインズ/Ampakines

SunifiramとUnifiramの混合剤

AMPA受容体に強力に作用する神経変性疾患の潜在的治療薬

受容体の刺激により脳の伝達能力を高めシナプス接続を形成する。覚醒系

en.wikipedia.org/wiki/Ampakine

nootriment.com/ja/ampakines/

ベシピリジン/besipiridine

コリン作動性 アドレナリン作動性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8624122

D-サイクロセリン

抗結核性抗生物質

GSK阻害剤

その他の神経保護剤

脳卒中に対する神経保護 現状と今後の展望

グルタミン酸、グルタミン酸受容体活性化刺激毒性、細胞へのCa2+の流入、ミトコンドリアの機能不全、多くの細胞内酵素の活性化、フリーラジカル産生、一酸化窒素産生、アポトーシスなどへの標的とした1000以上の神経保護療法試されたが、残念ながら200回を超える臨床試験で、すべての試みが臨床的には失敗した。

現在臨床試験中の最も有望な神経保護戦略のひとつは、低体温、すなわち脳の温度を低下させる治療方法である。

考えられている作用機序はフリーラジカルの形成防止、細胞の代謝を遅らせる、グルタミン酸放出を減少、プロテインキナーゼCの活性など。

候補

低体温(脳の酸素代謝、シナプス抑制因子を減らす)

経頭蓋レーザー治療(ミトコンドリア活性)

PG-2(中国漢方薬、抗酸化と抗炎症)

THR-18(合成プラスミノーゲン活性化因子の阻害)

NXY-059(フリーラジカルを補足)

エプセレン (抗アポトーシス、酸化的損傷への保護)

エダラボン(ヒドロキシラジカルのスカベンジャー)

硫酸マグネシウム(NMDA受容体興奮毒性の阻害)

スタチン(抗酸化、抗炎症、NO利用による血流改善)

DP-b99(二価金属イオンキレーター)

ミノサイクリン(抗炎症と抗アポトーシス)

アルブミン(抗酸化、血液の希釈剤、血流増強)

シクロスポリンA(抗炎症、抗興奮毒性)

デフェロキサミン(鉄キレート剤、酸化防止)

GM602(抗アポトーシス、抗炎症)

これからの治療アプローチ候補

・脳組織のリモデリングによる神経学的回復促進治療

・異なる作用機序の薬剤の相乗効果を狙った併用療法アプローチ(NMDA受容体アンタゴニストと神経保護剤とrtPAの組み合わせ、フリーラジカルスカベンジャーとマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の組み合わせなど)

・生理学的な活性酸素種(ROS)と病理学的な活性酸素種を区別した取り組み

・活性酸素種を特定しそれらを遮断するアプローチ。NOX阻害剤

・NMDA受容体関連タンパク質PSD-95の阻害

・低酸素誘導因子(HIF)の活性化と安定化

・虚血性脳卒中後の炎症因子を標的(IL-1受容体アンタゴニストの投与)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3472773/


腎不全患者のための神経保護 過去、現在そして未来

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2631228/


2007年 アルツハイマー病の薬理学的治療

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2656293/


アルツハイマー病の創薬、われわれは今どこにいるのか、そしてどこへ向かうのか?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948028/


2016年 アルツハイマー病治療におけるタウ標的と薬物の臨床開発

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4939203/

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