レビー小体型認知症について調べてみた。(作成中)

レビー小体型認知症 & パーキンソン病

免責事項をお読みください。

概要

はじめに

認知症のタイプのひとつレビー小体型認知症。

このサイトでは認知症の中でもアルツハイマー病を中心に取り上げているが、アルツハイマー病という診断であってもレビー小体型認知症やパーキンソン病のような臨床症状を見せる患者さんも多いことに気がついてきた。

レビー小体型認知症は、初期の段階ではアルツハイマー病、血管性認知症と混同されやすい。レビー小体型認知症単独で生じることもあれば、アルツハイマー病やパーキンソン病と併発することもある。

https://www.nia.nih.gov/health/what-lewy-body-dementia

また臨床基準によって混合型と診断されなくとも、病理学的に診断から推察されるものとは異なる毒性タンパク質が関与している可能性もある。

そういったタイプで診断的な区別をつけるためにムリに線をひこうとすることは、根本治療を考えていく上ではあまり有益でないかもしれない。

アミロイドβ、αシヌクレイン、タウタンパク、TDP-43はそれぞれ直接または間接的に相互作用し、毒性および疾患の進行を促進しあう可能性がある。

相互作用の証拠が多いのはタウとαシヌクレイン間

ブレデセン博士の症例でも、レビー小体型認知症患者をReCODEプロトコル/MENDプログラムの診断基準で検査したところ、タイプ3であることが判明した事例もある。

図1

https://www.nature.com/articles/npjamd20153

そういうわけでアルツハイマー病とも深く関連するレビー小体型認知症とパーキンソン病について、主に治療法を探ってみるということを軸に調べてみた。

、、のだが、そんなアルツハイマー病と双璧をなすといってもいい二大疾患が簡単にまとまるわけもない(汗)

メモ書きとして書いていきたい。

レビー小体型認知症とは

レビー小体型認知症は1912年にドイツの神経科医フレデリック・レビー博士によって名前を付けられた。レビー博士がパーキンソン病患者の脳から脳機能を破壊する異常タンパク質(αシヌクレイン)の沈着を発見したことによる。

αシヌクレインの生理学的な役割は明確にはわかっていないが、シナプス前末端に局在していることから神経伝達物質の放出、シナプス活性の調節に関わっている可能性が示唆されている。

αシヌクレイン過剰発現はレビー小体型認知症の発症起因につながるが、直接的に毒性をもつのは誤って折りたたまれたαシヌクレイン凝集物(特にαシヌクレインオリゴマー)であり、強い神経毒性によってレビー小体型認知症のみならずパーキンソン病の発症原因にも寄与する。

αシヌクレインはそれ自体でも凝集する傾向があるが、原線維を形成する速度に影響を与える多くの因子がある。知られているものに金属、農薬、脂質、低いpH(酸性)、細胞膜、分子クラウディング(高分子混み合い)などの条件下で凝集が促進される。

また、凝集を防ぐプロテアソームの機能不全も凝集に寄与する。

αシヌクレインはレビー小体型認知症だけではなく、パーキンソン病においても沈着が認められている。沈着部位の違いから症状の現れ方も異なるが、タンパク質レベル(組織病理学的)ではきわめて近い疾患。

そのため、当初はレビー小体型認知症だけについて調べていたが、パーキンソン病についてもこの記事では多く取り上げている。

αシヌクレインがニューロン細胞に有毒であるメカニズムの模式図

α-syn凝集が可能な潜在的メカニズムの模式図...

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443914002014

αシヌクレイン

αシヌクレインは主にシナプス前末端に存在し、中枢神経において豊富に発現するタンパク質。神経伝達、シナプスの恒常性の調節に関わっていると考えられている。

サイトゾルにモノマーとして存在する証拠が多数だが、四量体として存在し、四量体αシヌクレインが不安定化しやすく凝集形成をするという報告もある。


αシヌクレインは、神経変性と、神経保護両方の役割をもつ。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15681812


ミクログリアとαシヌクレインの複雑な関係

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25284317

αシヌクレインのプリオン作用

αシヌクレインはプリオンのように増幅し広がっていくことが示唆されている。

誤って折りたたまれたαシヌクレインが近接する他のαシヌクレインの折りたたみにも異変を起こす感染性をもつ。

https://www.nature.com/articles/nature12481

αシヌクレインとアミロイド、タウの相互作用


A152T変異体タウ(可溶性タウ)がプロテアソーム活性を損ない、タウだけでなくプロテアソームの基質の蓄積も引き起こす。

プロテアソーム基質の蓄積はαシヌクレイン、TDP-43にも影響を及ぼす。


αシヌクレインはタウの過剰リン酸化を誘導し、神経原線維変化を形成することができる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19369384/


αシヌクレインとタウの間に相乗的な関係を示す多数のデータ

アミロイドβ、タウ、およびα-synが互いに凝集、リン酸化および蓄積を促進しあい、認知低下を促進する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3308018/


αシヌクレインは、APPのβ/γプロセシング促進によってβアミロイドの分泌を増加させる。

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171925


アミロイドβ42はアミロイドβ40よりも顕著にαシヌクレインのリン酸化を促進する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25452767/


アミロイドβとアルファシヌクレインは正常な細胞内の同じ区画には通常存在しないため、直接的に相互作用する機会は限られている。しかし、疾患が進行し細胞が損傷すると両者のタンパク質は、局在化が変化し直接的に相互作用する可能性がある。

https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/alzrt109


図1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC321759

レビー小体型認知症/パーキンソン病の発症要因

レム睡眠行動障害

レム睡眠障害はαシヌクレイン障害で98%特異的に見られる。

αシヌクレイン障害では、レム睡眠行動障害がかなり特異的に見られるので、睡眠ポリグラフ検査でレム、ノンレムの状態を調べてみると、より確度が高くなる。


レビー小体において、典型的なパーキンソン病の症状が発症する数十年間から、低血圧、REM睡眠行動障害などの症状を発症していると推定されている。

パーキソニズム症状があわられる数年前から腸内神経にシヌクレイン沈着が認められているため、疾患が嗅粘膜または胃腸管から始まっている可能性を示唆する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22550057/


概日リズム障害が、リーキーガットを引き起こす。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acer.12943/full

腸内細菌叢・胃腸管・粘膜

細胞外である腸内神経系のαシヌクレインがパーキンソン病の初期部位の一つである可能性。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23278133/


胃の迷走神経を切除した患者は、パーキンソン病から保護されていた。

αシヌクレインが迷走神経を介して脳に広がるという強力な証拠。

https://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150623103609.htm


炎症性腸疾患(IBD)はパーキンソン病の発症率と関連する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26919462

図1

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299917303734

遺伝的要素

・アレイすべて含めた場合

アルツハイマー病 60% レビー小体型認知症 31%、パーキンソン病 28%

・APOE領域を除外した場合

アルツハイマー 42%、レビー小体型認知症 22%、パーキンソン病 42%

アルツハイマー病、レビー小体型認知症はAPOEからの影響を強く受ける。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22892372/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26643944/


レビー小体型認知症:SNCA、SCARB2、GBA、APOE4

パーキンソン病:PINK1,Parkin遺伝子変異によるマイトファジー障害

低い尿酸値

血漿尿酸値を上昇させる食事はパーキンソン病の発症リスク低下と有意に関連する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18326873/


血漿尿酸値はパーキンソン病患者において有意に低い。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443703/


SNP rs1165205(SLC17A3)は、変化した脊髄液宙の尿酸レベルと弱く関連

対照群では脳脊髄液中の尿酸レベルは、アミロイドβ42と正の相関、しかしレビーでは相関が観察できなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21765209/


レビー小体型認知症患者の血清および脊髄液中の尿酸値と認知機能低下の関連

https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad110587

αシヌクレインの沈着進行過程

Braak stages

段階1 舌咽神経核および迷走神経、または嗅球のいずれか

段階2 髄質と橋状突起

段階3 中脳および扁桃体

この時点で、パーキンソン病の典型的な運動症状が一般的に現れる。

段階4 側頭皮質

段階5~6 新皮質

レビー小体型認知症および進行性パーキンソン病において観察される認知障害に寄与する。

少数の症例がこのパターンに適合せず、アルツハイマー病患者の扁桃体に単独でレヴィ病変が生じる。そうでない場合はきわめて一般的なタイプの進行をたどる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187227/

予後

レビーの疾患進行速度は一般にアルツハイマー病よりも早いが、予後には個人差がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21500280/

レビー小体型認知症の臨床的特徴

昼間に眠気が強い人ほど、物理的な動作などの機能的な障害が大きい。

MMSEのスコアとは無関係、投薬とも関係がない。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17586786


昼間の眠気は、パーキンソン病運動機能障害のあるアルツハイマー病患者に見られる。

軽度のアルツハイマー病においてパーキンソン病的な特徴が見られる場合、昼間の眠気につながりえる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21388877


昼間の眠気は、アルツハイマー病よりも、レビー小体の認知症でより一般的。

メイヨークリニック

https://www.lbda.org/content/daytime-sleepiness-more-common-dementia-lewy-bodies-alzheimers


レビーの77~87%で、認知機能に上下の変動、動揺が見られる。(介護者の報告)

アルツハイマー病では67~73%

レビー小体型認知症 早期の臨床的な特徴

過眠症、日中に過度の眠気を示す。早い時期に起こる低体温症、

レビーはバイオマーカーのみに基づいて診断されてはならない。

低用量クエチアピンは、他の抗精神病薬よりも比較的安全

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5496518/

早期の臨床的特徴

レビー小体型認知症の早期の臨床的な特徴

過眠症、日中に過度の眠気を示す。早い時期に起こる低体温症、

レビーはバイオマーカーのみに基づいて診断されてはならない。

幻覚

レビー小体型認知症患者の60~70%で幻覚が起こる。

幻覚はアルツハイマー病よりも早く生じる。発症後2~3年

アルツハイマー病の幻覚は通常、より脅迫的で恐怖性のある内容を伴う。

しかしレビー小体型認知症では、常にではないが、曖昧さのない脅威を伴わない誤解するような事象だったりする。

例えば、影を見てそれが人だとか動物だと勘違いするなど。

これらに対して、コリンエステラーゼ阻害剤は安全で効果的な治療方法

レビー小体型認知症の診断のむずかしさ・誤診率

レビー小体の診断基準による診断は不正確、12~32%の精度

レビー小体は認知症全体の4%とされているが、この数字は過小評価の可能性があり、メタアナリシスでは20%程度となっている。

パーキンソン病を併発する認知症は全体の4%を占める。

レビー小体もパーキンソン病もαシヌクレインの蓄積によるものであるが、認知機能が低下する前段階ではパーキンソン病として診断されてしまう。

レビー小体の症状の多くは一般的な認知症診断基準では認られない。

そのため以下の5つのカテゴリーで分類することがより有効である。

・認知症症状

・神経性の精神疾患

・運動能力

・自律神経

・睡眠

レビーとアルツハイマー病を分ける基準項目

・昼間に眠気と無気力感が見られる。

・昼寝が2時間以上

・宙を見つめる時間が長い。

・経験した話しにまとまりがない。

この中で3つか4つ該当する場合83%の確率でレビー、12%の確率でアルツハイマー病、0.5%で健常者。

パーキンソン病患者では89%が便秘か下痢を有する。

アルツハイマー病がレビーに変化する?

ReCODEプロトコル上の改善策にはタウタンパクの凝集を防ぐ作用のあるサプリメントも多く含まれている。

仮説というか憶測

タウまたはαシヌクレイン凝集化合物を使用 > 毒性の高い可溶性タウが増える > プロテアソーム活性が阻害 > αシヌクレインが増加 > αシヌクレインオリゴマー、フィブリルが増加 > αシヌクレインの再帰的増殖 > アルツハイマー病にレビーやパーキンソン病的症状を呈する?

認知症治療におけるオートファジー活性 まとめ

レビー小体型認知症 13の治療アプローチ

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