オートファジー(神経変性疾患)覚書

オートファジー活性によるタウ 、 αシヌクレインの除去

免責事項をお読みください。

概要

アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病治療、の根治治療を考えていく上で、αシヌクレインやタウの分解除去を行うためにオートファジーの活性が必須となる。

特にαシヌクレインと強く関わるレビー小体型認知症・パーキンソン病では、オートファジーによる蓄積タンパク質の除去が治療の鍵となってくる。

おそらくタウ凝集物と強く関連するであろう3型アルツハイマー病においても、大きな重要性をもつだろう。

αシヌクレインの排出(クリアランス)が、レビー小体型認知症、パーキンソン病の鍵

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015436/


オートファジーを高めることによるタウオパチー治療の可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5382950/


αシヌクレインのクリアランスは、凝集形態により異なり

・シャペロン媒介性オートファジー、

・マクロオートファジー

・ユビキチン-プロテアソーム系

モノマー、オリゴマー、凝集物、沈着物によって、それぞれ適切なオートファジーによる分解除去を必要とする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25874605

www.researchgate.net/figure/Proteolytic-degradation-of-a-synuclein-Wild-type-monomeric-a-synuclein-is-predominantly-d_296335850

αシヌクレインの標的はミトコンドリアであるため、ミトコンドリアのオートファジーであるマイトファジーも重要。

オートファジー活性薬剤

ラパマイシン

オートファジー刺激剤ラパマイシンによってαシヌクレインのクリアランスが増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719433

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20174468


αシヌクレイン凝集体は、マクロオートファジーによる分解に抵抗性を示す。

αシヌクレイン凝集体は、オートファゴソームクリアランスを減少させることによって全体のマクロオートファジーを損なう。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23532841

ダブネチド

ダブネチド、NAPによる微小管の交通網の改善によりミトコンドリア機能不全を回復

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24120997

mTOR非依存性のオートファジー経路

サイクリックAMP(cAMP)により調節されるイノシトール経路

クロニジン 商品名「カタプレス」

高血圧の治療に用いられる薬剤。選択的α2受容体アゴニスト。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18391949/

オートファージー活性化合物

サフラワー

中国で脳血管疾患に使われていたサフラワー(紅花)抽出物のフラボノイドが、パーキンソン病と関連するタンパク質DJ-1と結合、α-シヌクレインの過剰発現または凝集の抑制、反応性アストログリアーシスの抑制によりパーキンソン病の治療薬となる可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26906725

トレハロース

αシヌクレインに対するトレハロースの効果 (A53Tα-Syn)

トレハロースはA53Tα-Synのクリアランスを促進するが、WTα-Syn(野生型)は除去しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707286

リチウム

ラパマイシンとリチウムの併用療法により、オートファジー作用を大きく増強することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17921520/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186256/

抗酸化剤はオートファジーを阻害する

抗酸化剤はオートファジー阻害剤として作用し神経変性疾患において広く有害であるかもしれない。抗酸化剤は細胞、ニューロン、マウスのオートファジー作用を阻害する。フライモデルではラパマイシンによるオートファジー増強作用が抗酸化剤によって無効化される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3463804/

オートファージー活性 ライフスタイル

運動

トレッドミル運動が、オートファジーの誘導、PGC-1α活性、SIRT1活性、によりαシヌクレインを除去する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28656548


www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3485523/

レビーでは、アミロイドβ毒性に対する防御機構に欠損があるかもしれない。


放出されたシヌクレインがエキソソームを含むことから、多小胞体がリソソームにより分解されていることを示唆。シヌクレインのオリゴマー形態が、より放出されやすくなっている可能性がある。

www.jneurosci.org/content/25/25/6016.long

低タンパク質ダイエット

12ヶ月間の低タンパク質ダイエットによる、7名のCOL6筋障害患者のオートファジー活性研究。低タンパク質の食事後1時間後にオートファジーのマーカーを増加させた。

1.3g / kg /日 → 0.63g / kg /日

オートファジーの増加は筋繊維アポトーシスの発生率を低下させ、ミトコンドリア機能を改善させた。

血液中の白血球は筋肉のオートファジーを反映する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5173266/

TFEB(転写因子EB)の活性

TFEBはオートファジーとリソソーム生合成を制御する中心的なノード。TFEBの調節不全がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症との関連で新たな治療標的と注目を浴びている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29852219

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29394113

TFEBの促進

アスピリン

アスピリンは転写因子EB(TFEB)をアップレギュレートし、脳細胞のリソソーム生合成を誘導、PPARαを介してADマウスのアミロイド班蓄積を減少させる。

アルツハイマー病、およびリソソーム蓄積障害に有益でありえる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29967008

トレハロース

トレハロースはTFEB活性化を伴って、自己貧食液胞のクリアランスを改善した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29916295

オレウロアグリコン(オリーブオイル)

オレウロアグリコンは、TFEBの活性化を介してオートファジー障害の回復を示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29765503

有酸素運動

有酸素運動は

神経新生

抗酸化作用(CuZnSOD、CATALASE、GPX1 / 2、HO-1、DJ1、PRXIII)

オートファジー(LC3 II、p62、BECLIN1、BNIP3、LAMP2、CATHEPSIN LおよびTFEB

による複数の保護経路によりパーキンソン病のドーパミン作動性ニューロン機能の回復に寄与することが示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29559387

タウリン

タウリンがERK1/2経路を介してTFEBの核移行を増強することでオートファジーを加速化させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29523960

メトホルミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29025968

ナリンゲニン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28993518

TFEBの阻害

喫煙

タバコの煙曝露は、TFEBによるオートファジーを介した細菌の除去をシステムを阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29445254

鉄はTFEB媒介性のオートファゴソーム・リソソーム融合を阻害することによって、αシヌクレインの凝集および伝達を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29364516

銀ナノ粒子

銀ナノ粒子は、リソソーム – 自己食作用の欠損を誘発し、A549ヒト肺腺癌細胞における転写因子EB(TFEB)の発現を減少させる。

マイトファジー

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-757698-f0001.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4780047/

有酸素運動に伴う摂食状態の影響

絶食状態では有酸素運動前中後マイトファジーは活性しなかった。

摂食状態で栄養が最適化されている場合でも、有酸素運動中、直後はマイトファジーは活性しなかったが、運動後時間が経過してマイトファジーが活性した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28272266

UPSの活性

parkinによるUPSの活性は、マイトファジーを活性する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071670/

鉄欠乏

マイトファジーは鉄欠乏によって誘導される!

ミトコンドリア機能の阻害によってはマイトファジーは誘導されない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968229/

薬剤

サリノマイシン

サリノマイシンはオートファジー、マイトファジーの活性化を誘導

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23639289

スタチン

スタチンがマイトファジーを誘導。マイトファジーが減弱するとスタチンの骨格筋への有害作用が悪化する。

www.fasebj.org/content/31/1_Supplement/1022.17

レビー小体型認知症 13の治療アプローチ

レビー小体型認知症について調べてみた

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