エストラジオールとプロゲステロン(認知症・アルツハイマー病)

エストラジオール17βとプロゲステロン 

免責事項をお読みください。

エストラジオール17β(E2)

女性の卵巣で作られる女性ホルモンでエストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステロール(E4)とあるエストロゲンのうちのひとつ。

エストラジオールはエストロゲンの中でもっとも強い生理活性をもつ。

Estradiol.svg

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エストラジオールとプロゲステロンは脳の保護効果をもち、認知機能の改善に有益性がある。そして分子レベルでのバランスを保ち、アルツハイマー病をコントロールする。そのためエストロゲンは、アルツハイマー病の潜在的な治療方法となる可能性をもつ。

一方でエストロゲン投与(HRT)は、プロゲステロンのバランスを失うことで、子宮癌、乳癌の可能性を高める。そのため、もしホルモンレベルが低い場合は、認知機能の低下または低下リスクに関しての経験のある、こういったホルモン関連の専門家に意見を伺うことが望ましい。

3型のSCI、MCI、女性のアルツハイマー病患者にとっては特に重要。多くの3型の患者で認知機能の変化が、閉経期、または閉経周辺期に起こっている。

そのため3型の特徴が見られるのなら、バイオアイデンティカルHRTについて医師との相談が求められる。

ReCODE目標

50-250pg/ml

一般的な基準値

女性:閉経後10~40 pg/ml

男性:14~60 pg/ml

摂取量

標準 経口1mg 経皮0.05mg

低用量 経口0.5mg 経皮0.025mg

最も低い用量 経皮0.014mg(骨密度低下の緩和)

エストラジオールの投与は経皮、経膣で行われる。経口だと肝臓にダメージを与える可能性がある。認知機能、副作用をチェックすること。

研究

経口エストロゲンはT4が増加する可能性


低用量エストラジオール(1mg、0.5mg/日)が、プラセボ郡と比べ女性の認知機能を改善。ApoE4対立遺伝子のない女性の認知機能および気分をより改善した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20094015


ApoE4対立遺伝子多型を有する患者では、男性よりも女性でアルツハイマー病発症リスクを高める。エストロゲンは、脳のアポリポタンパク質の発現に影響を与える。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9056393


エストラジオールはマウスのアミロイドβを減少させ、タウの過剰リン酸化を減少させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16365303/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16024764/


エストラジオールは、神経突起の成長およびシナプス形成を促進し、脳内の解糖代謝を増強する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1961846/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22395804/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18094246/


アルツハイマー病患者へのエストロゲン補充療法の効果 プラセボ対照二重盲検比較試験 ホルモン療法を使用した女性グループは、プラセボグループと比べ有意に良好な認知機能のエンドポイントを達成した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8649552/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9191757/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8528351/


エストラジオールは健康な血管系内皮を保護するが、アテローム性動脈硬化病変の存在下では有害である。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11730394/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17438515/


エストロゲンによるアルツハイマーリスクの年齢関連の低下は、年齢に関連した血管リスクの差から生じる可能性がある。

ホルモン療法は、アルツハイマー病の治療において実質的な役割を有していない。

約65歳後に始まるエストロゲン – プロゲストゲン療法はおそらく認知症リスクを増加させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3830600/

 

「クリティカルウインドウ」仮説

健康なニューロンを有する患者ではエストロゲン投与の早期治療にポジティブな応答を見せるが、高齢となりニューロンに異常があるとエストロゲンはネガティブな応答となるという仮説

※ホルモン治療がアミロイドの蓄積を遅らせ認知症を防ぐ研究がある一方で、ホルモンによる早期治療が脳を縮小する相反する研究が存在する。


閉経後5年の間に17βエストラジオールを経皮で50μg/日投与されるべき。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3955045/


中年期の閉経後の短期間(2~3年)ホルモン投与が10年後に認知障害リスクを64%減少させる可能性。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668595/

経皮 vs 経口

経皮エストラジオールを投与した女性ではプラセボ軍よりもアミロイド濃度が低かった。ただし、これはApoE4キャリアにおいてのみ統計的な有意差があった。対照的にエストロゲンを経皮ではなく経口で摂取したグループではアミロイド負荷がコントロール群と同程度に高まった。

https://www.alzforum.org/news/research-news/estrogen-therapy-could-hold-back-alzheimers-shrink-brain

プロゲステロン(P4)

「progesterone」の画像検索結果

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プロゲステロンはリラックス効果がありプロゲステロンを失うと不安や睡眠障害、ブレインフォグ(脳のもや)と関連すると言われている。

プロゲステロンが低いと特に夜間に目が覚めやすい。(男性女性両方)

プロゲステロンはテストステロンの前駆体でもあるため、プロゲステロンの低値はテストステロンの低値とも関連している。

プロゲステロンのバランスを崩した状態でのエストラジオール投与は女性の子宮癌、乳癌のリスクを高めるため、そのエリアの認知機能の低下に対処できる専門家に相談することが望まれる。

プレマリンなどの合成黄体ホルモンよりも、自然に体内で生産されるバイオアイデンティカルホルモン(分子構造が同一)のほうがよいという考え方が増えてきている。

投与の是非、治療期間、プロゲステロンの目標数値、についても研究者の間で議論が分かれている。

エストラジオールとプロゲステロンの比率 10:100(プラス症状の改善)

摂取量

プロゲステロン製剤は目標数値を目指して、100mgまたは200mgからスタート。

目標数値

1~20ng/ml

ただし数値だけでなく投与後の症状を常に見張っておくこと。

躁うつや無感動の症状が見られた場合プロゲステロンが過剰であるために、プロゲステロンとエストラジオール比率が崩れている可能性がある。

研究

プロゲステロンは主に女性の卵巣、男性の精巣および副腎皮質によって合成されるステロイドホルモン。一般的には男性よりも女性のプロゲステロンレベルが高い。

プロゲステロン受容体は成長中の脳および成人脳に広く分布している。

プロゲステロン受容体のアイソフォームにはPR-AとPR-Bが存在し、PR-Bはエストロゲン受容体およびグルココルチコイド受容体によっても媒介され負の制御を発揮することが示されている。

この負の制御により、プロゲスチンがエストロゲン作用に部分的に拮抗する機序をもつ。(常に拮抗関係にあるわけではない。)

神経保護効果

プロゲステロンはPgrmc1膜関連受容体、ERK5を介してBDNFを放出する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17549730


プロゲステロンは、アルツハイマー病などの神経変性疾患による脳機能障害の特定の側面に対して保護効果を発揮することが報告されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17549730/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11997695/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12925744/


副腎からのプロゲステロン分泌はストレスによって増加する。

脳内のプロゲステロンは障害、けがに応答して増加する。

プロゲステロン受容体は神経保護とミエリンの修復作用に重要な役割を果たす。

プロゲステロンは神経保護とミエリンの再形成において治療上の標的となる可能性。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030100821300097X?via%3Dihub
 
シグマ1受容体

プロゲステロンはシグマ1受容体の活性化を介して、神経保護効果をもつ可能性。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16945406/


シグマ1受容体の遺伝子多型はアルツハイマー病と相関を示す。

シャペロン機能、ミトコンドリアへのCa2+輸送の促進、ATP産生量の増加、

変異型はユビキチンプロテアソーム系の活性が低下することでTDP-43が細胞質に蓄積

脳梗塞の薬 エダラボン

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890106/data/index.html


シグマ受容体アゴニスト アルツハイマー病 フェーズ2試験

https://www.sankeibiz.jp/business/news/170719/prl1707191822153-n1.htm

合成プロゲステロンは神経保護効果をもたない

プロゲステロンは神経保護作用を有するが、合成プロゲスチンであるメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)の脳への影響は異なり、神経保護作用がないことが明らかになっている。この差はBDNFの調節作用の違いに起因している可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467329/

エストラジオールとプロゲステロン比率(E2:P4)

エストラジオールとプロゲステロンの目標比率

10:100

躁うつや無感動はプロゲステロン過剰を示唆しており、プロゲステロンとエストラジオール比率の適正化に注意をはらうこと。


プロゲステロン単独、またはプロゲステロンとエストロゲンの組み合わせで投与した場合にのみ、マウスのタウ過剰リン酸化を有意に減少させた。

 http://www.jneurosci.org/content/27/48/13357

「estradiol」の画像検索結果

エストロゲンのバランスに影響を与えるハーブ

過剰なエストロゲンが体内で常時循環していると肝臓の負荷が過剰になり、有害なエストロゲン代謝産物を濾過できなくなり、エストロゲンレベルが上昇する可能性がある。
そのため、エストロゲンレベルが過剰である場合、肝臓の解毒機能を高めることでホルモンバランスを適正化させることができる可能性がある。
ミルクシスル

http://doctormurray.com/the-positive-estrogenic-effects-of-milk-thistle-extract/

アーティチョーク

肝機能を高める胆汁産生を促進する。

たんぽぽの根と葉

たんぽぽ抽出物は、エストロゲン受容体(ERαおよびERβ)、プロゲステロン受容体(PR)、および卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)をアップレギュレートする。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17671731

アブラナ科の野菜

肝臓の第二相解毒活性化に関わるグルコシノラートを含む。

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