アミロイドβクリアランスを増加させる(覚書き)

タウとアミロイドのクリアランスシステム

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694579/

・脳からの老廃物の除去は、BBBからが優勢という見解。

・タウもアミロイドβもBBBをそのままでは透過しないため輸送体が必要。

・タウのBBB経路のトランスポーターは同定されていない。

・間質液>脊髄液のバルクフローは明確な経路があるらしい。

・バルクフローはAQP4が鍵をにぎる。

・マウスではAQP4ノックアウトマウスはアミロイドβクリアランスが6~7割低減

・ApoE4はアミロイドβクリアランス効率が悪い。>つまり、apoe4キャリアはアミロイドβクリアランスにより焦点をあてた治療対策が重要になってくる。

・アミロイドβクリアランスは、トランスポーターの発現活性、リガンドの親和性と競合、血管の完全性に影響される。

・不健康な悪い高脂肪食を摂ることは、血管周囲のクリアランス経路の機能不全を起こす。

・アミロイドβの蓄積そのものが、グリンパティッククリアランスを減少させる。

・睡眠中のアミロイドβクリアランスは覚醒中の二倍(マウス)

・睡眠中は脳間質液から脳脊髄液への流れが加速しアミロイドβをBBBへ向かって洗い流す可能性。(グリンパティック系)、LRPもアップレギュレートする。

・アルツハイマー病、加齢などでAQP1を介して心室への水分分泌が減少し、アミロイドβのリンパ系クリアランスが吸収が障害を受ける。

・リンパ系クリアランスの障害は、血液脳脊髄液関門(BCSFB)の構造障害にも影響を与える。さらなるアミロイドβクリアランスの低下

・くも膜絨毛からの脳脊髄液流出の抵抗がアルツハイマー病では高まる。>くも膜絨毛へのアミロイド沈着

・若年性アルツハイマー病におけるアミロイドβの過剰産生は、リンパ系のアミロイドβ吸収を増加させる可能性がある。頚部リンパ節、腋窩リンパ節でのアミロイドβの上昇

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4694579/


グリンパティック経路の機能障害は外傷性脳損傷のタウ病態を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25471560/

アミロイドβペプチドクリアランスのメカニズム

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794520/

アミロイドβ産生の最終段階であるγセクレターゼの部分阻害は、アミロイドβ分解経路を阻害することによって逆説的にアミロイドβ産生を増加させる。

アミロイドβは血液とCSFだけでなく、血管周囲の間質液廃液チャネルにそって沈着することが報告されている。> アミロイドβによるアミロイドβクリアランス障害

アミロイドβのリンパ球クリアランスは見過ごされているが、これは重要なクリアランス経路。


アミロイドβオリゴマーは、プリオンタンパク質やA7ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し神経障害を引き起こす。

アミロイドβクリアランスの速度を遅らせる因子が、アミロイドβの蓄積を引き起こす可能性がある。


成人のアミロイドβの合成率は7.6% クリアランス率は8.3%と推定されている。そのため正常な脳では蓄積する可能性は低い。

アルツハイマー病患者の90%がアミロイドβクリアランス障害に該当する!

脳内だけでなく、血管壁にアミロイドβが蓄積する可能性もある。

血管壁のアミロイドの蓄積は高齢者の脳室内出血の最も一般的な原因でもある。(脳アミロイド血管症CAA)


ISFの大量流出によるアミロイドβの産生増加とアミロイドβの廃液閉塞

皮質障害領域のネプリライシンが減少 > 血管壁のアミロイドβ蓄積 > 脳アミロイド血管症

ミクログリアは、可用性および原線維形態のアミロイドβを取り込んで分解する。

ミクログリア細胞はアミロイドβによって活性化され神経毒性分子を分泌、一方でミクログリア細胞は神経栄養因子を産生、貧食によって脳からアミロイドβを排除しもする。

初期の段階ではミクログリアの活性化は疾患の進行を遅延させるが、老化するとアミロイドβなどのストレスから過剰に応答して活性化し、炎症反応を引き起こし、神経損傷を引き起こす。

二種類のミクログリア

常在性ミクログリアと、骨髄由来の新しく分化したミクログリア

両方共アミロイドβ班の近くに見られるが、骨髄由来のミクログリアがアルツハイマー病の進行を遅らせるまたは停止できることが示されている。

幹細胞の移植がアミロイドβクリアランスを促進することで、アルツハイマー病の潜在的な治療戦略と考えられている。

アストロ細胞

アストロ細胞が、

低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)

スカベンジャー受容体クラスBメンバー1(SCARB1)

コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体(MARCO)

のようなスカベンジャー受容体によりAβに結合して内在化させることを、動物実験で実証

LRPの機能不全によるBBBクリアランスの減少

sLRP1(可用性のLRP1)は、血漿のアミロイドβの70~90%と結合する。

シンク活性によりアミロイドβが減少

神経細胞のLRP1発現はアミロイドβクリアランスを媒介しない(in vivo)

Withania somniferaの根が肝臓のLRP発現、ネプリライシンを増強 ADを改善

クリアランス非酵素経路

1 CSFへの間質液のバルクフロー 血管周囲の基底膜を通るISF廃液経路

2 ミクログリア、アストロ細胞の貧食による取り込み

3 血管に横切るLRP、VLDL受容体(超低密度リポタンパク)

アミロイドβ分解酵素クリアランス

ネプリライシン(NEP)

インスリン分解酵素(IDE)

マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP9

グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(GCPII)

アミロイドβ分解酵素パラドックスと論争

IDEの活動は、通常の老化では、減少せずむしろ増加する。

NEPもダウン症患者の脳では上昇する。

ACE活性は、アルツハイマー病において増加した。

ADE活性は老化したtg2576マウスの皮質のおいても増加。

アミロイドβに応答して、ADE(アミロイドβ分解酵素)が代償応答により増加する可能性。

アミロイドβ分解酵素による治療アプローチ

1 ADE活性を増強する化合物の投与

2 ADE遺伝子を用いた遺伝子治療

3 幹細胞移植に基づく細胞両方

アミロイドβ分解酵素活性を増強する化合物

・ミノサイクリン、エリスロポエチン > NEP増強

・チロシンキナーゼ阻害剤、イマチニブ > APP細胞内ドメインとNEPの両方を増加

・バルプロ酸 > NEP活性、プラスミン活性

・エストロゲン、緑茶抽出物、赤ワイン > NEP活性の増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794520/

peripheral sink仮説(シンク理論)

アミロイドβの脳脊髄液中と血中の濃度は平衡関係にあり,血中濃度のアミロイドβを下げれば脳内のアミロイドβが減少するという仮説

例えば,アミロイドβに対する抗体であるソラネズマブは,血漿中でアミロイドβと複合体を形成する。

そのことでアミロイドβ濃度の中枢と末梢の間で濃度勾配が生じ、結果的に中枢のアミロイドβが引き抜かれ、脳内のアミロイドβを減少させると考えられている。

www.researchgate.net/figure/262141954_fig3_Figure-3-Putative-peripheral-sink-mechanism-of-passive-anti-A-immunotherapy-A-is


ホスファチジン酸、カルジオリピン

マウスにおけるアミロイドβ濃度を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25461285


アシュワガンダ

アシュワガンダ(Withania somnifera)が、肝臓における低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質を増強することによってアミロイドβクリアランスを高め、アルツハイマー病病態を逆転させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22308347


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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18673201

brain-to-blood efflux transport

「brain-to-blood efflux transport amyloid」の画像検索結果

アストログリア媒介性間質液(ISF)

アルツハイマー患者の脳のアミロイドβ沈着は、産生と除去のバランスにより増減する。

過剰な活性酸素はアミロイドβのBBB排出輸送機構を低下させる。

in vivo, in vitroの療法において、ビタミンD3(カルシトリオール)が、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)を調節することによって、脳からの血中へのアミロイドβの排出を増加させ、神経を保護する可能性がある。D3の作用は、ビタミンD受容体経路と関連している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820600


ビタミンD3活性型は、ゲノムおよび非ゲノム両方の作用を介してBBBでの脳対血液 Aβ(1-40)排出輸送を促進しするための薬剤候補となりえる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21740543


ビタミンEの枯渇は、マウスのアミロイドβクリアランスを低下させ、アミロイドβの蓄積を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19679659


リポ多糖類(リポポリサッカライド)によって脳へのアミロイドβ流入が増加し排出が減少する。

インドメタシンが排出輸送の低下を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19486646


カフェインの長期的な消費は、Naの発現増加と関連し、脳脊髄液CSFの生産を増加させCSFの代謝を高めることで、アルツハイマー病のアミロイドβの排出低下のリスクを防ぎうる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21660211


ミクログリアのTDP-43枯渇は、アミロイドクリアランスを促進するが、シナプスの消失も誘発する。TDP-43(意味性認知症の主要原因となるタンパク質)はミクログリア食作用の強力な調節因子

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28669544

低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)

低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)は、血漿において、可溶性形態のLRP1(sLRP1)は、末梢 アミロイドβの主要な輸送タンパク質。脳内皮および壁細胞におけるLRP1は、血液脳関門(BBB)を通過するアミロイドββの輸送機構を提供することによって、脳からのAβ流出を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22820095

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アシュワガンダ

アシュワガンダ(Withania somnifera)が、肝臓における低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質(LRP)を増強することによってアミロイドβクリアランスを高め、アルツハイマー病病態を逆転させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22308347


アルツハイマー病では、BBBにおける終末糖化産物受容体(RAGE)の濃度が増加、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1(LRP1)濃度および、末梢アミロイドβのsLRP1結合能力が低下し、脳へのアミロイドβの蓄積を促進する。

考えられる治療法 LRP1のアップレギュレーション、RAGE活性の低下、

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22048062


血液脳関門 供給輸送系 排出輸送系https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E8%A1%80%E6%B6%B2%E8%84%B3%E9%96%A2%E9%96%80

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2872930/

グリンパティック系(GPS)

「glymphatic system aqp4 amyloid」の画像検索結果

中枢神経系(CNS)のうち脊椎動物が(アミロイドβを含めた)不要な成分を排出するクリアランス経路。

CNS経路は、脳へ流入する脳脊髄液(CSF)と脳と脊髄の間質区画に存在し細胞外の物質を除去するための間質液(ISF)で構成されている。

CSFとISFの溶質交換は、睡眠中に脳の細胞外の空間が拡張したり縮小したりすることによって、調節されている。

脳間質腔において廃棄物などが拡散する決定的な要因は、細胞外区画の寸法と組性

脳脊髄液 CSF

en.wikipedia.org/wiki/Cerebrospinal_fluid

一日430~450mlの脳脊髄液を脈絡業で産生、一時間あたり25ml

CSFは一日に3~4回周遊する。

CSFは血管の外側にそって脳内を移動、末梢リンパ管と機能的に類似している。

アクアポリン

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27529222


アストロサイトに存在するアクアポリンが脳の廃棄物除去に重要な役割を担っている。

アクアポリン(AQP)は受動浸透圧、水圧勾配によって水、溶質、イオンを細胞膜を横切って双方向に輸送することができる。(拡散輸送よりも特異的、大容量)

同定されているアクアポリンは14種類

AQP 1、4、5 (水の透過性)

AQP3、9 (水、小溶質の透過性)

AQP8 イオンの透過性

APQ9 エネルギー代謝、脳、肝臓、白血球で発現。視神経にも関与。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4016637/

APQ1

上皮細胞の脈絡業で発現するアクアポリン1 、CSF形成の役割を果たす。アルツハイマー病患者ではAQP1が高発現している。

「脳のアクアポリン」AQP4

APQ4 アストロサイトで発現するアクアポリン4 脳浮腫の形成/分解、および神経活動中に放出されるK +のクリアランスに関与している。

AQP4は脳の可塑性に影響を与え、AQP4欠損はGLT-1を介して学習と記憶を損なう可能性がある。

AQP4が存在しないと、間質溶質のクリアランスが70%減少する!

AQP4遺伝子が欠損したマウスでは、アミロイドβのクリアランスは55%減少する。

AQP4の過剰発現は、脳浮腫に関与している。AQP4の抑制が脳浮腫の標的治療として研究されているが、抑制すると今度は血管性浮腫につながる可能性がでてくる。

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad150949


アストロサイトのAQP4はアルツハイマー病の治療標的

1 AQP4は、アストロ細胞のカルシウムシグナリングおよびカリウムホメオスタシスに影響するかも。

2 AQP4は、間質液のβアミロイドおよびグルタミン酸の移動とクリアランスに関連している。

3 AQP4反応性アストログリオーシスは神経炎症のメカニズムを調節する。

4 AQP4は、神経栄養因子産生に影響をおよぼしてアルツハイマー病の病因に関与する可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28714415


脳虚血がAQP4をアップレギュレートし、BBBの透過性を高め、脳浮腫を誘発する。

p38シグナル伝達経路を介した、AQP4のダウンレギュレーションによって、虚血発作後のアストロサイトのアポトーシスを減少させ、BBBの漏出を防ぎ保護する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25100404


アミロイドβ40が沈着した老人斑周辺ではAQP4が増強して発現、神経変性疾患が進行するにつれAQP4発現が増加。

www.bri.niigata-u.ac.jp/files/2413/3669/5281/23.pdf


60歳未満の健常者ではAQP4は均一に分布、60~85歳のアルツハイマー病患者ではAQP4は皮質のアストロ細胞にまばらに発現が増強、特に深部皮質層

AQP4の喪失によりアミロイドβが蓄積し、より多くのAQP4が失われるという悪循環(フィードフォワードサイクル)の可能性。

www.alzforum.org/news/research-news/dearth-water-channels-sign-glymphatic-breakdown-alzheimers


アルツハイマー病ではAQP4受容体の発現が増強を示している。これはおそらく恒常性維持による適応によってアップレギュレーションされている。

2型糖尿病でもAQP4はアップレギュレーションされており、アストロサイトが膨張

メトホルミンはアストロサイトの膨張を予防し、血管新生を促進する。AQP4受容体発現の減少は神経保護作用をもつ。

ピロキシカム(NSAIDs)はAQP4の強力な調節因子

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4033263/


アルツハイマー病患者ではAQP4の不均一性が問題?

脳の水分量は低下するとシナプス間隙が狭くなるため神経伝達物質は活発に働く、そのため日中はAQP4は減少しているほうが良い。

夜間は老廃物を排出するために脳内の水分量が必要であることから、AQP4は増加する必要がある。

AQP4 一塩基多型

AQP4遺伝子変異が脳内のアミロイドβ蓄積に影響をおよぼす!

睡眠潜伏期 rs491148、rs9951307、rs7135406、rs3875089、rs151246

持続時間 rs72878776、rs491148、rs2339214

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29479071


rs9951307およびrs3875089認知機能の低下に関連

rs3763040およびrs3763043アルツハイマー病診断後のより迅速な認知低下に関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29067342

自発的な運動

自発的な運動はBBBの透過性には影響を与えなかったが、グリンパティック系のクリアランス効率を加速させた。

AQP4発現が増加し、アストロ細胞のAQP4局在化が解消され分布が再編成された。(in vivo)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28579942

運動はAQP4を増やすだけじゃなくて、局在化の解消可能性も!

AQP4を増加させる化合物・要因

・水 (笑)

・ビタミンE

・スルフォラファン

・メラトニン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28351378


・アスタキサンチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27581370


・ジンセノサイドRb1がアクアポリン4の発現を増強

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25573543


・タカトウダイ Euphorbia pekinensis(TDEP)の根

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28335427


・ゲニステイン(豆類、コーヒーなどに含まれるイソフラボンの一種)が、ロタウイルス複製を阻害し、AQP4発現をアップレギュレートする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25877820


・フルオキセチン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4735422/


・プエラリン(プエラリア・ミリフィカに含まれる)

AQP1およびAQP4 発現およびNF-κBシグナル伝達経路のダウンレギュレーション

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27643664


・GABA-A受容体

www.jbc.org/content/290/7/4343.long


・低酸素症

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320517305374


・妊娠

www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fj.04-1901hyp


塩化メチル水銀

www.jstage.jst.go.jp/article/jts/37/4/37_749/_article/-char/ja/


バルサルタン、ビスフェノールA、ゲンタマイシン

AQP4を減少させる化合物

・メトホルミン  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27648126

・レスベラトロール  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26458999

・EGCG

アクアポリン-4(AQP4)およびグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)発現レベルを有意に阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26557015


・糖尿病糖尿病によって低下したAQP4は運動で逆転させることはできなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26032744


・クルクミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26997983


・リハビリテーション訓練

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26279808

AQP1関連

PPAR-γ活性化剤、ロシグリタゾン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28259952


クルクミン クルクミンはAQP1の減少はさせなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26119880


ジンセノサイドRg3 AQPを阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22426160


エストラジオールはAQP1とAQP4と拮抗して阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092735


カロリー制限 AQP1が減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23703297

「cx43 aqp4」の画像検索結果

AQP4とCx43のバランス?

アミロイドβの末梢クリアランス

アミロイドβの末梢クリアランスはアルツハイマー病に有効な治療アプローチ

パラビオシスマウスによる研究

パラビオシス後ADマウスのアミロイドβ班は80%!減少した。

APPfl、CTF-α、CTF-βの発現には有意な変化がないため、BBBを介するアミロイドβ産生、分解、または輸送の変化が、脳アミロイドββの減少の主要な役割を果たすことはありえそうにない。これらにはBACE1、IDE、NEP、LRP-1、およびRAGEを含む。

パラビオーシス手術によって誘発される炎症または免疫応答は、ADマウス脳のアミロイドβ負荷の大幅な低下の原因ではないことを示唆している。

パラビオーシス手術は、脳のアミロイドββ産生、分解、BBBを介した受容体を介在する輸送、または手術により誘発される炎症によって生じたというよりも、末梢組織および器官によるクリアランスによって脳アミロイドβ負荷を減少させていることを示唆する。

脳由来の動脈血中に存在するアミロイドβは抹消器官、組織の毛細血管床を通過するさいに除去され、内蔵(特に肝臓と腎臓)でかなりの量のアミロイドβ42が異化されることが示唆される。

過去の研究で、中程度の腎障害が痴呆発症リスクの上昇と関連していることが示されている。腎不全の患者は血液中のアミロイドβレベルが健常者よりも高いことが示されている。

肝臓、腎臓、または胃腸管などの末梢におけるアミロイドβの異化作用の増強が、アルツハイマー病治療を開発するための有効なアプローチであろう。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4575389/


アミロイドβの末梢からのクリアランス速度は、APOEの影響を受ける。in vitro

末梢におけるアミロイドβの半減期は15分

APOEノックアウトマウスでは肝臓および腎臓からアミロイドβが検出されなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12590160


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