アルツハイマー病 36の課題(生化学)覚書き

われわれの研究所では少なくとも36のアルツハイマー病発症因子が、大多数の人にあてはまる要因として同定されている。

おそらく36以上の要因がまだいくつかあるだろうが、それほど多くはないはずだ。因子が100に達することがないのは確かだ。

36の要因をどのように理解し対処していくべきかについて、プリオニックループは極めて実際的な意義をもつ。

プリオニックループには閾値があり、閾値に達することでAPP(アミロイド前駆体タンパク質)のバランスを保ちアルツハイマー病の代謝障害に対抗することができる。

そのため、36すべての穴をふさぐ必要はない。一旦十分に穴を塞げば、残りの穴から雨が降り注ぐことはない。

残念ながら各個人が36の穴のうちどれだけの穴をふさげばいいか、簡単に測定する手段をわれわれはまだもっていない。

そして、各個人の遺伝子や化学的な検査数値によって、その穴の種類も異なれば、穴の大きさも異なる。

そのためとにかく改善するまで、できる限り多くのプロトコルを実行することが最善である。

最終的に脳のシナプス障害経路が強化されアルツハイマー病を発症するのか、もしくはシナプス保存経路が強化され認知機能の低下を逆転させ脳の健康を維持するのか、少なくともこの36の要因によってはっきりと決定づけられる。

「The End of Alzheimer’s」 より

http://www.clinicaleducation.org/resources/reviews/36-holes-in-the-roof-the-dawn-of-the-era-of-treatable-and-preventable-alzheimers-disease/

※ 免責事項を先にお読みください。

アルツハイマー病36の課題+α

  1. Reduce APPβ-cleavage
  2. Reduce γ-cleavage
  3. Increase α-cleavage
  4. Reduce caspase-6 cleavage
  5. Reduce caspase-3 cleavage
  6. Prevent amyloid-beta oligomerization
  7. Increase neprilysin
  8. Increase IDE (insulin-degrading enzyme)
  9. Increase microglial clearance of Amyloid-β
  10. Increase autophagy
  11. Increase BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
  12. Increase NGF (nerve growth factor)
  13. Increase netrin-1 and ADNP (activity-dependent neuroprotective protein)
  14. Increase VIP (vasoactive intestinal peptide)
  15. Reduce homocysteine
  16. Increase PP2A (protein phosphatase 2A) activity
  17. Reduce phospho-tau
  18. Increase phagocytosis index
  19. Increase insulin sensitivity
  20. Enhance leptin sensitivity
  21. Improve axoplasmic transport
  22. Enhance mitochondrial function and biogenesis
  23. Reduce oxidative damage and optimize ROS (reactive oxygen species) production
  24. Enhance cholinergic neurotransmission
  25. Increase synaptoblastic signaling
  26. Reduce synaptoclastic signaling
  27. Improve LTP (long-term potentiation)
  28. Optimize estradiol
  29. Optimize progesterone
  30. Optimize E2:P (estradiol to progesterone) ratio
  31. Optimize free T3 and free T4
  32. Optimize TSH (thyroid-stimulating hormone)
  33. Optimize pregnenolone
  34. Optimize testosterone
  35. Optimize cortisol
  36. Optimize DHEA (dehydroepiandrosterone)
  37. Optimize insulin secretion and signaling
  38. Activate PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
  39. Reduce inflammation
  40. Increase resolvins
  41. Enhance detoxification
  42. Improve vascularization
  43. Increase cAMP (cyclic adenosine monophosphate)
  44. increase glutathione
  45. Provide synaptic components
  46. Optimize all metals
  47. Increase GABA (gamma-aminobutyric-acid)
  48. Increase vitamin D signaling
  49. Increase Sirt1 (silent information regulator T1)
  50. Reduce NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell)
  51. Increase telomere length
  52. Reduce glial scarring
  53. Enhance stem-cell-mediated brain repair

記事目次

1. APPβ切断を減少させる

APPシグナル伝達仮説

https://www.intechopen.com/books/understanding-alzheimer-s-disease/-secretase-regulated-signaling-and-alzheimer-s-disease

γセクレターゼがNotchシグナルの伝達をコントロールする。

γ-セクレターゼの生理学的意義はわかっていない。γセクレターゼの基質は非常に多い。

APPシグナリングの障害 → γセクレターゼによってAICDの過剰産生 → アルツハイマー病病変を引きおこす遺伝子を発現させる

※脱リン酸化のAICDもアルツハイマー病の発症、および進行に関与する。

標的の可能性

AICDとFe65の相互作用を損なわせるタンパク質ホスファターゼ阻害剤

2. APPγ切断を減らす

β-セクレターゼ(BACE1)によりAβのN末部分が切断 →  γ-セクレターゼによりAβのC末部分が切断

フィンゴリモド(スフィンゴシン類似体)→ SphK2を阻害 → S1P抑制 → BACE1抑制 → APP切断抑制図5

http://www.jst.go.jp/pr/announce/20131009/


ジンセノサイドRg1はβセクレターゼ活性を阻害する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20183297


プラズマローゲンは、直接的にγセクレターゼ活性に影響を与え、APPプロセシングを阻害する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547976

3. APPα切断を増やす

運動によるBDNFはAPPのα セクレターゼ プロセシングを増強することによってアミロイドβ 産生低下させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28382744


鼻腔内ラクトフェリン投与、ERK1 / 2-CREBおよびHIF-1α経路を介してADマウスのα-セクレターゼ依存性のAPPプロセシングを増強する。→アミロイドβ生成の低下。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28079060


ジンセノサイドReはPPARγ活性を介して、BACE1を阻害し、アミロイドβ産生を減少させる。in vivo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27840193

4. カスパーゼ6を減少させる

カスパーゼは、アポトーシスにおける死刑執行人

細胞死および炎症反応を媒介する酵素

アミロイドβタンパク質前駆体のカスパーゼ切断部位の重要性

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20847422

5. カスパーゼ3切断を減少させる

カスパーゼ3が、細胞シグナリングの分岐点。健常な成人の脳においては限定的なカスパーゼ3の活性が重要だが、老化した脳においての慢性的な活性化は神経変性プロセスに関与する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3838299/


APPがカスパーゼ3で切断されると、アミロイドβ42の切断が促進される。タウ媒介性の神経変性メカニズムにも関与。(タウはカスパーゼ3の基質)

アミロイドβペプチドはタウのカスパーゼ切断につながる。

カスパーゼ3で切断されたC末端断片が細胞内で毒性をもつことも示されている。

カスパーゼ3はアルツハイマー病進行初期の神経変性事象である可能性。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2570138/

6. βアミロイドオリゴマー化を減少させる

アミロイドβオリゴマーの減少方法には、大きく分けるとアミロイドβの自己組織化を防ぐ方法と、アミロイドβの凝集を促進する因子を阻害することによってオリゴマー形成を防ぐ方法がある。

さらには、モノマーの凝集を防ぐ、無毒性のオリゴマーへ移行させる、オリゴマー自体をさらなる高分子の凝集物にする、などオリゴマー減少にも多くの方向性がある。

複合的に組み合わせたほうがいいようにも思えるが、組み合わせ方によっては相反する作用をもたらす可能性もあるかもしれない。

モノマー(アミロイドβ40、42など)

ミスフォールドモノマー → 無毒性のオリゴマー

毒性オリゴマー(モノマーが重合したもの、20まで)※毒性

プロトフィブリル(前原線維)※毒性

成熟原線維

成熟原線維に毒性のオリゴマーがくっついたりする。

Aβオリゴマーは海馬LTPを強力に抑制

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms-594059-f0001.jpgです。

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/ern.10.29?journalCode=iern20

アミロイドβオリゴマー化 阻害パターン

オリゴマー、プロトフィブリルの阻害方法を便宜的に分類したけど、オリゴマー化阻害作用をもつ化合物のほとんどは、作用が重複している。かなり推測も入っているので、この区分はあまり当てにしないでほしい。

Aβオリゴマーにはわかっていないが、いくつかタイプがある、マウスと人間でも違う可能性がある。

つまりマウス実験のオリゴマー化阻害研究があてにならない可能性がある。

モノマーからオリゴマーへの形成阻止

クルクミン

α-シヌクレインオリゴマー形成の突然変異を阻害

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26252085


リポソームクルクミンが、アミロイドβオリゴマーと原線維の凝集を阻害した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21722618


クルクミンはオリゴマーのβシート構造の破壊剤

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22837695


ポリフェノール全般

 Aβの重合阻止&分解


コレステロールを減らす

・細胞内のコレステロールが増加すると、細胞膜の流動性が悪くなりβアミロイドが凝集しやすくなる。


EGCGは6量体のアミロイドβのオリゴマー化を阻止、オリゴマー化の促進も行う。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28658644


ベルベリン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785403


リファンピシンが細胞内のアミロイドβオリゴマー、タウ、αシヌクレインのオリゴマー形成を阻害

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27020329


ルチンが用量依存的にアミロイドβ42の線維化を阻害。活性酸素種、NO、グルタチオンジスルフィド(GSSG)およびマロンジアルデヒド(MDA)の形成を減少させ、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)活性を低下させ、ミトコンドリア損傷を軽減し、グルタチオン(GSH)/ GSSG比、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性を増強し、 ミクログリアにおける TNF-αおよびIL-1β 生成を減少させることによって炎症促進性サイトカインの産生を調節する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22445961

オリゴマーの無毒化

ビフラボノイド(二量体フラボノイド)イチョウ葉などに含まれる

二量体フラボノイドがモノフラボノイドよりも、アミロイド毒性、原線維形成を効果的かつ特異的に阻害する。非毒性のアミロイドオリゴマーを形成


シャペロン

オリゴマー、原線維のような異常タンパク凝集物と相互作用し、毒性とならないよう阻害する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28424588

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602994

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22802614


DHA・EPA

DHA補給がADマウスのアミロイドβオリゴマー(毒性が低いとされる)を増加させ、前線維性アミロイドβオリゴマー(毒性が高いとされる)を減少させる。アミロイドβオリゴマーの安定化

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26369878


クリオキノール(キノホルム)

クリオキノールがin vitroにてアミロイドβのオリゴマー形成阻害、非毒化をもつ。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19664688

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25698727


キノホルム アルツハイマー患者への投与試験 第二相

http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/hotnews/archives/282267.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21322641

オリゴマーを凝集、高分子化することにより無毒化

フェルラ酸

フェルラ酸は、アミロイドβ42モノマーがオリゴマーへと移行するのを阻害するが、オリゴマーからフィブリル(原線維)への移行は促進する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23727899


DAF-16

はβアミロイド原線維集合体の残骸を集め、一時的により安全な高分子(巨大)集合体を形成する。高分子集合体の方が、低分子集合体より、毒性が低い。

脳細胞は、βアミロイドの小さな原線維を、一時的に高分子集合体の形にして、貯蔵し細胞を守る。

DAF-16はインスリン様シグナルが低下することで活性化される。食事制限

HSF-1やDAF-16は、インスリン/インスリン様成長因子-1(IGF-1)経路により調整


フェノール化合物(ミリセチン、ロスマリン酸、フェルラ酸、クルクミンなど)

 アミロイド繊維の形成抑制

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092627


リファンピシン、ブドウ種子由来ポリフェノール

原線維の凝集抑制

http://www.neurochemistry.jp/mu1nxgyng-54/?action=common_download_main&upload_id=1394

原線維の分解・阻止

HSF-1

はβアミロイド原線維を分解し解毒する。

(HSF-1はhsp40、70、90と複合体を形成)

HSF-1はがん細胞の解糖系、血管新生も促進、がんと認知症のトレードオフにある。

http://stu.isc.chubu.ac.jp/bio/public/ann_rep_res_inst_biol_funct/annual-report_v13_2012/pdf/004.pdf


ルチンを経口投与されたマウスのアミロイドβオリゴマー活性が低下、

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512768

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22445961

ジンセノサイド(朝鮮人参)

は、アミロイド繊維の形成を1/3に抑制 in vitro

亜鉛

アミロイドβ40、アミロイドβ42の線維化形成ができない。

7. ネプリライシンを増やす

アミロイドβの分解に関わる重要な酵素 インスリン分解酵素でもあるため糖質を大量摂取すると、インスリンの分解に酵素が使われてしまい、アミロイドβの分解に手が回らなくなる。心臓ではナトリウム利尿ペプチドを分解し、心不全の悪玉として働いてしまう。

健康な人の脳内では、ネプリライシンによりアミロイドβの平衡状態が保たれている。

低強度の運動 → アンドロゲン増加 → ネプリライシンの活性

ソマトスタチン

視床下部、膵臓、消化管から分泌する、他の多くのホルモンの分泌を抑制するペプチドホルモン。

神経ペプチドであるソマトスタチンがネプリライシン活性させる。

http://www.mind-science.jp/pg201.html

ソマトスタチンにはSST14とSST28の二つ活性型がある。数字はアミノ酸の数。

ソマトスタチン受容体には、5種類のサブタイプ

・ソマトスタチンはBBBをある程度通過

http://www.alomone.com/upload/newsletters/pathways%202%20papers/somatostatin%20and%20the%20somatostatin%20receptors%20versatile%20regulators%20of%20biological%20activity.pdf

アルツハイマー病の創薬標的として研究されているのは、SSTR1とSSTR4

SSTR5が高度に発現、続いてSSTR2、SSTR1、SSTR3、

SSTR4は極めて低い、海馬、大脳皮質では多く発現している。

SSTR5はインスリン分泌を抑制、高血糖が起きてしまう。

天然のソマトスタチンは、酵素分解により血清半減期が非常に短いうえ、SSTR1と4へはわずかな親和性しか見せない。GH分泌を抑制するためIGF-1分泌も抑制する。

先端巨大症及び下垂体性巨人症の治療薬として使われているランレオチド、オクトレオチドはSSTR2への親和性が高く、他のSSTRへはほとんど親和性を示さない。

seglitide (SSTR2, SSTR4, SSTR5)

somatoprim (SSTR2, SSTR4, SSTR5)

消化管ソマトスタチン増加因子

ブドウ糖、グルカゴン、セクレチン、コレシストキニン、ガストリン、水素イオン

消化管ソマトスタチン抑制因子

インスリン、アセチルコリン、ソマトスタチン

視床下部ソマトスタチン増加因子

グルカゴン、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、CRF、ボンベシン、ニューロテンシン、VIP、IGF-1、GH

視床下部ソマトスタチン抑制因子

セロトニン、GABA

CDPコリンの投与により、ソマトスタチンを阻害し、血清GH濃度をあげる。

http://www.lifeextension.com/magazine/2009/3/enhancing-growth-hormone-naturally/page-01

SSTR4アゴニスト投与による長期的な活性は、ダウンレギュレートを引き起こし、シナプスの密度を逆に低下させるかもしれない。

8.インスリン分解酵素(IDE)を増やす

(EPA・DHAやタンパク質分解酵素と協働)

https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin-degrading_enzyme

糖質を摂取すると、インスリンが放出されその分解にインスリン分解酵素(ネプリライシン)が使われるため、βアミロイドの分解に仕事が回らなくなる。

・軽い糖質制限

・アミロイドの分解システムは就寝直後に最大化 → 就寝前に食べたりしないこと。

・インスリン抵抗性を下げる薬が有効かも、

ネプリライシンは、ソマトスタチンによって調整されている。

ソマトスタチン受容体(SSTR) 5つのサブタイプがある。

ソマトスタチン受容体、サブタイプの分布 (マウスの脳)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3515867/


SSTR2の活性には注意が必要かも、哺乳類では、SSTR4は海馬や皮質、嗅球に高度に、発現しており、アルツハイマー病治療標的として有望視されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3026075/


SST遺伝子の多型がAD発症リスクと関連している

アルツハイマー病患者で皮質にSST3が増加!

Apoe4陽性AD患者では、ソマトスタチンが有意に低下

中前頭回部位のソマトスタチン低下が認知障害に関連

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3515867/

SSTR4アゴニストの薬物は明らかではないが、すでに特許取得されいる。

9.アミロイドβのミクログリアクリアランスを増加させる

アミロイドβがミクログリアに取り込まれると、細胞内で処理されN末端側のフラグメントを失う。

http://www.rouninken.jp/member/pdf/15_pdf/vol.15_04-15-01.pdf


ミクログリアは毒にも薬にもなる。ミクログリアが働きすぎると、正常なニューロンも殺してしまう。AD患者ではミクログリアが増加。


ビールのホップに含まれるイソα酸はミクログリアを活性化する。

http://www.kirin.co.jp/company/news/2016/1128_03.html


アルツハイマー病の初期段階において、”ミクログリア”と呼ばれる免疫細胞が分裂して変化し、脳にとっての重要な栄養素であるアルギニンを大量に消費し始める

http://hibikenkou.net/alzheimers-disease-3/


ミクログリアがシナプスを飲み込むのはオリゴマーのβアミロイドが存在するときだけ

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/44dd380eae54a796f94b7b5fb5d93849


睡眠覚醒の調節作用をもつオレキシンがミクログリア細胞によるアミロイド食作用・分解を妨げる。→睡眠不足がアミロイドの貧食を損なう。

http://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad170108


アルツハイマー病初期においては、ミクログリアは修復作用により、活性されるが、アミロイドのクリアランスに失敗すると、保護活性化の表現型を採用する可能性がある。ミクログリアの活性には二つのピークが存在するかもしれない。その仮説が正しければ抗ミクログリア剤は疾患後期の段階においてもっとも有益であろう。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28122877


炎症因子であるTREM1がミクログリアの食作用を促進する。

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-016-1622-5


HSP70,HSP90によりミクログリアによるアミロイドβ42の貧食作用が促進される。細胞外HSPはTLR4を介したNF-κBおよび、p38MARP経路によりアミロイドβの貧食・分解を増強する。HMGB1はミクログリアの貧食作用を阻害。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/124/6/124_6_407/_pdf

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304394003004476?via%3Dihub


アルツハイマー病の脳おいてアップレギュレートされているマクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)は、ミクログリアの食作用を促進する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12812836


PPARγ/RXRαヘテロダイマーの同時活性化によるミクログリアクリアランスの刺激は、アルツハイマー病の予防に有益である。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197723

10.オートファジーを増やす

認知症におけるオートファージ-活性

アミロイドβのオプソニン化

インドメタシンはミクログリアへの食作用には働かなかったが、アミロイドβへオプソニン化作用をもち、IL-6産生を有意に阻害した。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16111494

11. 脳由来神経因子(BDNF)を増加させる

神経成長因子BDNFを増やす 8つの方法

12. 神経成長因子(NGF)を増加させる

神経成長因子 NGFを増やす7つのアプローチ (認知症・アルツハイマー)

pro-NGFを減少させる

トランスゴルジネットワークで転換酵素による切断を受けて、C末側から活性型神経栄養因子を生じる。神経栄養因子前駆体は、細胞外に分泌される神経栄養因子のうち40~60%を占めることから、それ自体が生理作用を有すると考えられており、proNGFが交感神経細胞やオリゴデンドロサイトなどのp75を発現する細胞において、細胞死を誘導する。

https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E4%BD%8E%E8%A6%AA%E5%92%8C%E6%80%A7%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E6%88%90%E9%95%B7%E5%9B%A0%E5%AD%90%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

13. ネトリン1およびADNPを増やす

NTN遺伝子によってコードされるタンパク質。軸索誘導、細胞移動に関与していると考えられている。

ネトリン-1,受容体DCC、APPの3つの相互作用により、ニューロンの配線に重要な役割をもつ。ネトリン-1はAPPの機能的リガンドであり、アミロイドβ産生を減らす調節因子

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436182/


ADマウスへのnetrin1発現誘導は、Aβ1-42、Aβ1-40両方の減少させ認知機能を改善。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27060954


ネトリン-1は破骨細胞前駆体および破骨細胞の分化および機能を増強する炎症細胞によって産生される自己分泌および傍分泌因子である。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4689304/

「netrin-1」の画像検索結果

ADNPを増加させる

Activity-dependent neuroprotector homeobox protein

活性依存的神経保護因子ホメオボックスタンパク質

https://en.wikipedia.org/wiki/ADNP_(gene)

脳の発達、自食作用に必要。主に小脳、海馬、大脳白質で発現する。

アストロサイトから放出される神経細胞保護作用をもつ生理活性タンパク質。

AD病の診断バイオメーカー候補

早期ADのマウスモデル、軽症段階でADNPは大量に発現する。ニューロン損傷に応答して、ADNPは重要な神経保護の役割を果たしている可能性がある。

ADNPに由来する8アミノ酸神経保護ペプチドNAPは、マクロファージにおけるTNF、IL16、およびIL12を含む主要な炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、免疫調節および神経保護の役割を示す。

PACAP

※PACAP = Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide

下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド)

PACAPが強力にADNPミトコンドリアRNAの発現を刺激する。

http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gs/119322.html?ID=119335


ADマウスの嗅内皮質、中間頭部回、上前頭回、および一次視覚野を含む複数の脳領域にてPACAPが減少、アルツハイマー病の重症度とPACAPには密接な関係があり、PACAPのダウンレギュレーションがアルツハイマー病発症に寄与している可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24719484


PACAPは、神経栄養因子、神経保護、神経伝達物質、免疫調節剤及び血管拡張剤として作用する多機能性ペプチド。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157688/


PACAPの神経保護作用

http://www.jbsoc.or.jp/seika/wp-content/uploads/2013/05/84-07-07.pdf

脊髄液中のIL-6が増加

PACAPはIL-6を介して神経細胞死を抑制していると考えられる。

PACAPは網膜においても保護作用を示す。

きわめて低濃度であっても神経保護作用を示す。

14.VIP 血管作用性腸管ペプチド

VIPは腸、膵臓、視交叉上核などの多くの組織にて産生されるホルモン

VIPの役割

心臓を刺激し、血管拡張させることによって血圧を下げる。グリコーゲンの分解を増強し、胃や胆嚢、気管を弛緩させる。

運動性を高め、水分から膵液や胆汁の分泌を促し、ペプシノーゲンを刺激する。

ガストリンによって胃酸分泌を阻害し、腸への水分吸収をストップさせる。

ミエリン鞘の成熟、合成のプロセスに寄与し、ミエリンタンパク質の発現を調節を助ける。

・VIPは概日リズムと深く関わっている。

VIPは午前中にもっとも上昇する。

・成長ホルモンを刺激し、プロラクチンを抑制。強力な抗炎症作用をもつ。

ADNPはVIPによっても活性化される。

PACAPほど強い神経保護作用は認められない。

VIPを増加させる方法

グリシン、ニコチン、迷走神経刺激、断食、アルギニン、レモン、リモネン、エクササイズ、

CIRS患者、慢性炎症患者のVIP濃度は低いことが多い。

強力なαセクレターゼ活性化因子、ソマトスタチン遺伝子発現を増強、ネプリライシン活性をアップレギュレート、BDNF、Bcl-2発現、RAGE遺伝子をダウンレギュレーション、

PACAPの半減期は5~10分のため、中枢神経への経口投与、静注は難しい。天然神経ペプチドPACAP38の鼻孔への噴霧投与がアルツハイマー治療に有益である可能性。

15. ホモシステインを減少させる

血漿ホモシステイン濃度の正常値 6μmol/L

メチオニン、システインの生成に必要。メチオニンの代謝過程で生成

ホモシステイン抑制 葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12、運動

アスピリンが葉酸の尿中への排出を増加させる。

MTHRF遺伝子の塩基 C677T多型 TT型 ホモシステイン濃度が上がりやすい。

MCIには効果があるかもしれないが、高齢者のアルツハイマー病患者では認知症進行を早めるかもしれない。

http://dislocon.blog.fc2.com/blog-entry-269.html

ビタミンB補給が認知症に罹患した高齢者の認知に及ぼす有効性

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28248558

血液中のホモシステイン酸の標的療法は、アルツハイマー病患者における認知の回復治療法である可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27632569

高用量ビタミンB補給

認知機能低下アルツハイマー病:無作為化比較試験。ホモシステイン濃度を下げることができた。(ビタミンB補給だけでは)認知機能は改善できなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18854539

画像、イラストなどを保持する外部ファイルオブジェクト名はnutrients-08-00803-g001.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27973419

16.PP2A(プロテインホスファターゼ2A)活性を高める

フォルスコリン(coleonol)

P.barbatusハーブティー

PP2Aはヒトの脳のタウの脱リン酸化を71%媒介する。

・フォルスコリン

・ビグアニド メトホルミン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21098287

PP2Aのメチル化に影響を及ぼす化合物

ベタイン、SAM、ビタミンB、

葉酸、B12の低値によるホモシステイン濃度の上昇はPP2Aのメチル化を妨害

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnmol.2014.00016/full

17. リン酸化タウタンパク質を減少させる

タウタンパク質 6つの神経保護アプローチ(認知症・アルツハイマー)

18. 食作用インデックスを増加させる

19. インスリン感受性を高め、最適化する

20.レプチン感受性を高める

21.アクソプラズマ輸送を改善する

22. ミトコンドリア機能を増強させる

運動

毎日のエクササイズ

HIIT 高強度インターバルトレーニング (最強)

空腹時の運動

僧帽筋、広背筋、腓腹筋の筋トレ

ダイエット

カロリー制限

ケトン体ダイエット

高タンパク食

温度

コールドエクスポージャー

コールドシャワー、寒風摩擦、寒中水泳、寒稽古、水風呂

サプリメント・医薬

メラトニン

PQQ

ディメボン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20555134

トランスレスベラトロールとロイシン

ミトコンドリア生合成:薬理学的アプローチ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24606795

PGC-1α、Sirtuins、AMPK

これらのシグナルカスケードを引き起こす薬理学的戦略

PGC-1α

PPAR-PGC-1α軸を活性化 ベザフィブラート

PGC-1α活性化を誘導するための戦略として、 レスベラトロールで Sirt1を活性化し、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなどのPPARアゴニストを使用する。

他の戦略、トリテルペノイド(オレアノール酸の誘導体)

またはカルニチンおよび – リポ酸によるATP生成の増強であるBacopa monnieraによるNrf2 /抗酸化応答要素(ARE)経路の誘発。

AMPK

レスベラトロールによるAMPKの活性化、

ミトコンドリア標的抗酸化剤

L-カルニチン、コエンザイムQ10、MitoQ10などのミトコンドリア標的抗酸化物質

N-アセチルシステイン(NAC)、ビタミンC、ビタミンEビタミンK1などの栄養補助食品(抗酸化物質による栄養補助食品) 、ビタミンB、ピルビン酸ナトリウムまたは – リポ酸

ライフスタイル介入(カロリー制限および持久力運動)および薬理学的介入(チアゾリジンジオンおよび他のPPARアゴニスト、

レスベラトロールおよび他のカロリー制限模倣物、AMPK活性化因子、ERR活性化因子)などのインスリン抵抗性を治療目的

クレアチン、コエンザイムQ10およびミトコンドリア標的化抗酸化剤/ペプチドは、臨床試験において最も顕著な効果を有することが報告されている。

この転写共活性化剤の適度な発現は肯定的な効果をもたらすが、中程度から実質的な過剰発現は有害な結果をもたらす可能性がある。

PQQ

CoQ10、ユビキノール(還元型)

L-カルニチン (脂肪酸をミトコンドリアへ運ぶ)

D-リボースマグネシウム(ATP分子の原料)

オメガ3脂肪酸

リボフラビン、

チアミン、B6を含むすべてのビタミンB群

アルファ – リポ酸(ALA)

グルタチオンを補強するサプリメント

23. 酸化的損傷を軽減し活性酸素種を最適化する

血液脳関門を透過する抗酸化物質・神経保護効果をもつ化合物

24. コリン作動性神経伝達を高める

25. シナプトブラスティックシグナルを増加させる

26. シナプトクラスティックシグナルを減少させる

27. LTP(長期増強)を改善する

断食

ベルベリン

Rリポ酸

メラトニン

ルテオリン

パナックスジンセン

アシュワガンダ

フィセチン

グリシン

フォルスコリン

タウリン

28. エストラジオールの最適化

エストラジオールとプロゲステロン

29. プロゲステロンの最適化

シグマ1受容体の活性

エストラジオールとプロゲステロン

30. E2とPの比率を最適化する(エストラジオール:プロゲステロン)

P4/E2、プロゲステロンとエストラジオールの比率

エストラジオールとプロゲステロン

31. フリーT3とフリーT4を最適化する

32. TSH(甲状腺刺激ホルモン)を最適化する

認知症における甲状腺ホルモン

33. プレグネノロンを最適化する

34. テストステロンを最適化する

35. コルチゾールの最適化

36. DHEA(デヒドロエピアンドロステロン)

37. インスリン分泌およびシグナリングの最適化

38. PPARγの活性化

PPARγを活性する方法

39. 炎症を減少させる

40. レゾルビンを増加させる

ビタミンD3およびレゾルビンD1は、アルツハイマー病患者におけるアミロイド-βファゴサイトーシスと炎症とのバランスを再調整する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23186989

軽度認知症患者のオメガ3脂肪酸サプリメントの摂取は、アミロイドβの食作用を増やし、レゾルビンD1を増加させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25805829

レゾルビンD1、D2はDHAに含まれる

41. デトックス、解毒

非常に多くの毒性が認知機能の低下に関与しており、デトックスの実行はおそらくReCODEの中でもっとも難しいプロトコル。

幸いにも食事によるデトックスに関しては、多くの治療方法が存在する。

デトックスする上でのヒントは、あなたがどこで毒性に曝露したか、その歴史を知ることから始まる。

・知覚麻痺、無感覚症がありますか?あるとしたら、何度ありましたか?

・水銀を多く含むマグロやメカジキ、サメなどの魚を食べていますか?どれくらい?

・自宅や車、職場がカビ毒で汚染されていますか?

・加工食品、オーガニックではない食品を食べていますか?

・何か薬を摂っていますか?

・PPIs、胃液が口内に逆流したりしますか?

・お酒、アルコールをどれくらい飲みますか?

・化粧をしますか?ヘアスプレーや制汗剤を使いますか?

・どれくらい汗をかきますか?(毒を除去する重要な経路)

・便秘はありますか?(腸管運動は毒を除去するもうひとつの経路)

・一日に少なくとも1リットルの浄水を飲みますか?

CIRS(慢性炎症反応症候群)その1 概要

CIRS(慢性炎症反応症候群)その2 診断

CIRS(慢性炎症反応症候群)その3 治療

42.脳血流を改善する

脳血流を改善する9つの戦略

43. cAMPを増やす

・フォルスコリン(Forskolin)

アーユルベーダで用いられるインドの薬草 cAMP濃度を高める。

・レスベラトロール 

PDE1,3,4の活性を抑制する。

・カフェイン

非選択的PDE阻害によりcAMP濃度を上昇させる。

ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤

PDE1阻害剤 ビンポセチン(高用量)

PDE2A阻害剤

PDE3阻害剤 シロスタゾール

PDE4阻害剤 ロリプラム マウスの空間記憶機能を増強 cAMPに特異的

PDE5阻害剤 シルデナフィル、ダダラフィル、バルデナフィル、cGMPにより選択的

PDE7阻害剤

PDE9阻害剤 ファイザー社が開発中 認知機能には影響を及ぼさない。

PDE10阻害剤 パパベリン

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はcn-2012-000907_0003.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3503343/

・LLLT 低レベルレーザー治療

LEDで海馬を治そう(認知症・アルツハイマー)

44. GSH(グルタチオン)を増やす

グルタチオンを増やす7つ戦略(認知症・アルツハイマー)

45. シナプスの材料を供与

シナプス形成に影響を与える可能性のある栄養素の組み合わせ。

ウリジン、オメガ3脂肪酸、DHA、コリン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24763080


栄養素の組み合わせによりアルツハイマー病のシナプス機能障害治療

ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、コリン、リン脂質、葉酸、ビタミンB12、B6、C、E、セレン

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23985420


シナプス形成は、ウリジンおよびDHA脳ホスファチドの循環前駆体)の経口投与によって増強される。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19262950


ウリジンとDHAを与えることにより、リン脂質およびシナプスタンパク質の合成を促進することにより、シナプス形成を制御するニューロンプログラムが誘発される可能性がある

食品中(DNAの中)に含まれるウリジンは生物学的に利用が難しい。食品で摂取するDHA、コリンの量では、シナプス形成を促進するのに必要十分な血中濃度を維持することは難しいかも。

マグネシウムスレオネートによる脳内のマグネシウム濃度上昇により、シナプスの損失を防ぎ、ADマウスの認知障害を逆転させた。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25213836


アルツハイマー疾患は、シナプス障害?

DHAとアスピリンの摂取が、アルツハイマー病の進行を遅くする可能性がある。

http://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad00794

46.すべての金属を最適化する

ReCODE

「標準医療のドグマは、水銀、感染、甲状腺機能低下、ビタミンDレベルの低下、その他多くの事象がアルツハイマー病を引き起こさないと思い込んでいることだ。」

「APPが鉄や銅、亜鉛などの金属に反応するという証拠は明白に存在する」

水銀

「もし水銀レベルが高いなら、(特に無機水銀)アマルガム除去を扱う歯科医師にアマルガムの除去を行ってもらうことは、水銀曝露を避けるために役立つだろう。アマルガムの除去はいっぺんに行おうとせずに、ゆっくりと、予約毎にひとつか二つをあなたの代謝システムから除去することが重要である。」

クイックシルバープロトコル

「クイックシルバーを用いた効果的なメソッドは、金属キレートよりも穏やかな方法である。Nrf2と呼ばれる遺伝子を活性化させるパルス治療も、体から水銀、鉛、ヒ素、鉄、その他の有害金属を除去するのに役立つ」

水銀の危険性と水銀デトックス5つのアプローチ

鉄分がアルツハイマー病を引き起こす?

銅と亜鉛の比率の適正化

銅と亜鉛の比率が高ければ、(銅、亜鉛とも100mcg/dLで比率は1が基準)亜鉛濃度を高くし、銅の濃度を低くしなければならない。(目標は1.3:1)

ジョージ・ブリューワー教授の 銅、亜鉛適正化メソッド

1 亜鉛ピコリネイトを25~50mgを毎日摂取(50mgを超えないこと)

2 αリポ酸を30~60mgを毎日摂取、(銅による酸化ストレスを防ぐ)

3 ビタミンCを毎日1~3g摂取、(銅を除去しキレートする)

4 ピリドキシン(ビタミンB6)を毎日100mg摂取

5 マンガンを毎日15mg~30mg摂取(抗酸化酵素の効果を高める)

6 ストレスを減らす

7 銅を多く含むビタミン剤を避ける。

銅と亜鉛の異常比率は慢性炎症を引き起こし、認知機能を低下させるため、高感度CRPなどの炎症反応マーカーをチェックする。

銅を減少させる

メラトニンは、銅イオンをキレート化して、安定した錯体を生成することができる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25424557

・マルチビタミンなどの栄養剤に含まれる銅を避ける。

・銅を多く含む食品 貝類、牡蠣、レバー、全粒粉、マメ科植物、

・ビタミンCを多く摂取すると、銅の吸収を妨げる。(VC 1~3g/日)

47. GABAを増加させる

GABAを増やす6つの戦略(認知症・アルツハイマー)

48. ビタミンDシグナリングを増やす

メタアナリシス アルツハイマー病患者の低血性ビタミンD濃度

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23042216

日光浴

一般的には良くないとされる紫外線B波もビタミンD合成に必要

午前10時から午後3時の日光で、少なくとも週に2回、5分から30分の間、日焼け止めクリームなしで、顔、手足、背中への日光浴で、十分な量のビタミンDが体内で生合成される。

運動
 
ビタミンD3 サプリメント

49. SirT1を増やす

50. NF-kBを阻害(nuclear factor-kappa B)

NF-κBの阻害と活性(ReCODEプロトコル)

51. テロメアの長さを増やす

 

52.グリア性瘢痕(神経膠瘢痕)を減少させる

グリア性瘢痕とは、脳の損傷部にみられる治癒瘢痕巣。

グリア瘢痕は損傷時に血液の炎症成分が、中枢神経などの健康な組織に伝播するのを防ぐ役割をもつ。

しかし、グリア瘢痕は軸索を再生するための第一障壁としても働く。軸索の成長は、グリア瘢痕で突然止まり、軸索の終末はジストロフィーの状態となる。

血液脳関門の破壊および、血清成分の中枢神経系へのリークはグリア瘢痕形成に大きく関与している。IL-1、TGF-β、血液由来の炎症因子などが潜在的な誘引ともなっている。

抗がん剤であるタキソールが、インビボで、ジストロフィーの形成を防ぎ、微小管の安定につながる。

グリア瘢痕と関連する環境因子が、軸索の再生障害に大きな影響をおよぼす。

プロテオグリカンは、軸索成長を妨げる。ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)結合を模倣する薬物は、グリア性瘢痕の抑制環境を緩和し、ニューロン再生を増大させる可能性がる。

候補 生物学的に合成されたコンドロイチン硫酸

mTORおよびJAK / STATシグナル伝達経路は、軸索再生において独立して作動するようであり、両方の経路を刺激することにより、軸索の相乗的成長を可能にする。

軸索再生は組み合わせられた環境因子によって障害されている可能性が高い。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951813/


組み合わせ戦略のみが、中枢神経系の瘢痕組織(グリア瘢痕、線維性瘢痕)の有害影響を排除する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5562555/


HGFはアストロ細胞の瘢痕形成を減少させ、グリア瘢痕を超えて軸索成長を促進

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22079829


マウスの脊髄損傷後、ヒスタミン投与によるヒスタミンH1受容体の刺激によりグリア瘢痕形成が有意に弱まり、軸索成長を促進した。(ヒスタミンH2受容体では回復効果はない)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25620315


顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)がグリア瘢痕形成を抑制、脊髄損傷に対して長期の保護効果を示す。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19033079


高分子量ヒアルロン酸が、脊髄損傷後のアストロ細胞を活性化し、瘢痕形成を抑制する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21753237

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19944826


αリポ酸が、グルタチオン合成を促進し、細胞喪失を減少させ、血管新生を促進し、グリア瘢痕形成を減少させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22917609


カフェイン酸が外傷性脳損傷、特に後期のグリア 瘢痕形成に保護作用を及ぼす。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17074364

βアドレナリン受容体を遮断するイソプロテレノールがグリアン瘢痕形成を抑制する。

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488683710563?via%3Dihub

クルクミンがグリアン瘢痕形成を抑制

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27865778

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コンドロイチン硫酸プロテオグリカン媒介による阻害を減弱させ、瘢痕形成を抑制、軸索再生を刺激するための戦略

GSK-3β阻害剤、特に臨床薬物のリチウムは、CNS損傷後に有益

非ステロイド性抗炎症薬を含む薬理学的阻害剤は、軸索成長を刺激し、げっ歯類におけるSCIの行動回復を改善する

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4345149/

中枢神経のすべての病変がBBBを開く。開かれたBBBを封じるためにアストロサイトによって障害応答がなされる。その星状細胞周辺に線維芽細胞反応が起こる。星状細胞と線維芽細胞が相互作用を起こし瘢痕を形成する。

星状細胞および線維芽細胞両方が、軸索の抑制分子を発現する。

TGF-βシグナル伝達の抑制は、線維性瘢痕の形成を防止する有効な手段であり、軸索再生を促進することが報告されている。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は441_2012_1336_Fig1_HTML.jpgです。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は441_2012_1336_Fig2_HTML.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3375417/

53. 幹細胞を介した脳の修復

GSK3αの活性を抑制

「アルツハイマーのGSK3仮説」

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjnc0104-1433-f1.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073119/#b55

GSK3αが(GSK-3βではなく)アミロイドβの産生増加につながるAPP切断を制御することが示されている。


リチウムはGSK-3α、β、両者とも阻害

リチウムとバルプロ酸の組み合わせは、GSK-3β-MMP-9とHDAC-CXCR4を介して間葉系幹細胞(GSK)の移動能力を増加させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055307/


リチウムによる長期治療は、記憶障害を緩和し、老化したアルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおけるアミロイド -β産生を減少させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21321394


リチウム、長期間臨床的に使われている唯一のGSK-3阻害剤、しかし標的の特異性を欠くためアルツハイマー病の薬物候補として不適格とされた。(腎毒性によりAD臨床試験、第一相で終了)

Tideglusib (NP-12) フェーズ2aで臨床試験で目標に到達せず。

GSK-3の病理学的な過剰発現は2~3倍を超えないため、GSK-3の阻害作用も50%程度が望ましい。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204427/


サルビアノール酸BはGSK-3βを阻害し酸化ストレスを緩和することで、BACE発現およびアミロイド形成の抑制に関連し得る。in vivo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924174/


その他のGSK-3阻害ミネラル ベリリウム、亜鉛、水銀、銅

マンザミンA(強力)

HSF-1 熱ショック因子 (選択的にGSF細胞活性を阻害)


GSK-β活性の調節において、5-HT1Aと5-HT2Aが拮抗作用をもつ。マウスに5-HT1Aアゴニスト、または5-HT2Aアンタゴニストを投与するとGSK-3βリン酸化が増加する。

タウオパチー治療 GSK-3キナーゼ阻害剤 ダイデグルシブ、リチウム、バルプロ酸、AZD-1080

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3186940/

βアミロイドの産生を減少させる

セロトニンを増やす

神経伝達物質であるセロトニンがβアミロイドの産生を抑制することから、抗うつ薬が治療薬となる可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24828079 (シタロプラム)


5-HT 4受容体の活性化は、β-アミロイドペプチドの分泌を阻害し、ニューロンの生存を増加させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16978609


ナチュラルにセロトニンを増やす方法

1.早寝早起き、2.太陽光、3.リズム運動、4.よく噛む、5.グルーミング、6.トリプトファン、7.腸内環境、8.継続すること

https://www.human-sb.com/serotonin/increase_serotonin.html


トリプトファン

セロトニン合成の材料

PI3K / Akt / mTORシグナル伝達経路

クルクミンがPI3K / Akt / mTORシグナル伝達経路をダウンレギュレートすることで、アミロイドβ生成を阻害しオートファジーを誘導、神経保護効果を示す。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25041840

その他
カフェインがβアミロイドの産生を減少

(書籍 Homeostatic Control of Brain Function)


低用量のタクリン(AchE阻害薬)とCa拮抗薬のハイブリッドが、アミロイドβ生成を阻害する。in vivo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2573286


セラストロール(漢方薬名:雷公藤(らいこうとう))が、HSP-70およびBcl-2発現の増加、NFκB、COX-2、およびGSK-3βの発現および酸化ストレスの減少を介して、リポポリサッカライドによる細胞死とアミロイドβ産生を減少させた。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24685625


メラトニンがアミロイドβ生成を阻害し、アミロイド原線維の形成も阻止する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23857055

βアミロイドを分解量を増加させる

注意:単にβアミロイド原線維の分解量を増加させただけでは、再び重合して悪化してしまう可能性もある。

EPA・DHA

(IDEと協働してβアミロイドを分解)

http://www.nrcresearchpress.com/doi/abs/10.1139/bcb-2015-0149

顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を増加させる

顆粒球コロニー刺激因子(Granulocyte Colony-stimulating Factor:G-CSF)

骨髄系統の細胞増殖、分化に関わる造血成長因子として名付けられた。

サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用、神経栄養因子 神経発生の誘発、神経の可塑性の増大、アポトーシスへの拮抗などがある。

ADマウスモデルでは、G-CSFが骨髄からの幹細胞放出を誘導し、マウスのアミロイドβ班周辺の神経新生を刺激し、神経機能を改善することがわかっている。

また、コリン作動性ニューロンからのアセチルコリンの上昇によってG-CSFが刺激されることがわかっており、AchEの認知機能改善効果は部分的にはG-CSFが関与しているかもしれない。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118601/


G-CSFをADマウスへ投与することで、認知能力が向上、海馬および嗅内皮質におけるベータアミロイド沈着の減少をもたらし、ミクログリア活性の上昇を有意に改善した。さらに、G-CSFは、炎症誘発性サイトカインの産生または活性の抑制によって生じる全身性炎症を減少させた。海馬CA1およびCA3領域における神経新生を増強した 。
https://www.researchgate.net/publication/26270700_Granulocyte_colony_stimulating_factor_decreases_brain_amyloid_burden_and_reverses_cognitive_impairment_in_Alzheimer%27s_mice


漢方の小柴胡湯がG-CSFの産生を増加させる。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1285129


レジスタンストレーニングとβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の相加作用よってG-CSF、GM-CSFが増加

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25140763


カフェインを含むコーヒーが、マウスのG-CSF、IL-10、IL-6を上昇させた。カフェインを含まないコーヒーではそれら3つのサイトカインの上昇は見られなかった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21422521

軸索輸送を改善する

R-フルルビプロフェン(プロパン酸系の非ステロイド性抗炎症薬)がADマウスの軸索輸送を改善する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21500269


ナノ抗酸化物質が、ADマウスの軸索輸送障害を改善する。(PEG-HCC?)

http://dev.ismrm.org/2015/2226.html


アルツハイマーにおける認知喪失の背後にある原因は、生存ニューロンの内部に蓄積する可溶性タウタンパクであることが示唆されている。神経保護剤の単独使用は可溶性タウが減少した場合にのみ記憶が救済され得る。

ニューロンにタウが蓄積し始めると、機能不全で生き残り脳における電気信号伝達、および記憶形成の障害につながる可能性がある。

タウが内部に蓄積されたままニューロンを保存する神経保護戦略(例レスベラトロールなど)は疾患を加速させる可能性があり、疾患を改善するには複数の薬物を用いた戦略が必要である。(+可溶性タウを標的にするべき、メチレンブルーなど)

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A 正常な脳の神経シグナル
 
B タウの蓄積により正常なシグナル伝達ができない。
しかし、ニューロンが完全には死んでいないので、再接続、再ルーティングもできない状態
 
C ニューロンが死んだことで、ネットワークの再ルーティングができている状態、可塑性のある状態

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21559875

シナプス機能障害要因

・シナプスの酸化障害

NMDAグルタミン酸受容体の酸化ストレス、

一酸化窒素NOの神経毒性によりシナプス変化を引き起こす。

・NMDA受容体媒介のアポトーシスによるニューロン細胞死

シトクロムcの放出、カスパーゼ9の活性化、カスパーゼ3の活性によるミトコンドリア機能不全。

・ミトコンドリア異常

ROS産生の増加、エネルギー貯蔵の低下、エネルギー代謝障害をもたらすシトクロムcオキシダーゼの欠乏、ミトコンドリア複合体の阻害

・酸化ストレスによるタウのリン酸化

酸化ストレスによるPP1、PP2A阻害→ERK1/2活性の増強→tauの過剰リン酸化

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms650978f3.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4470891/


一酸化窒素が、早期疾患段階ではシナプスの伝達および可塑性を高める。(神経保護と神経変性の役割)疾患が進行すると適切な機能として働かないかもしれない。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25926464

 アルブミン/グロブリン比を増やす

一般基準値 A/G 1.22~2.13

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789584/


アルツハイマーおよび血管性痴呆におけるインターロイキン6およびアルファ – グロブリンの役割

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22133543

血管性よりもアルツハイマー型がIL-6および、α1グロブリン、α2 グロブリンが高い。 IL-6のカットオフ値14.25pg/ml


血清アルブミンとグロブリンの比の変化は、恒常性機能の変化の反映であり認知低下と関連する。

ピロリ菌の血清陽性率も重篤な認知機能の低下発症率と関連する傾向がある。ピロリ菌の根絶は、おそらくアルツハイマー病患者の認知機能を改善するために有益である。

ApoE4遺伝子は認知機能低下発生の危険因子ではないかもしれない。

アルブミンは抗酸化物質として予防的な作用、毒素を除去し、アミロイドβペプチドの原線維形成を阻害する。

いくつかの研究から、認知機能の低下はアルブミンレベルではなくアルブミンとグロブリンのA:G比率と関連していることが観察されている。実際、対照群と認知機能低下の患者ではアルブミン濃度自体に差はなかった。

アルブミン:グロブリン比率はホメオスタシスの破壊によって引き起こされる認知機能低下の非常に信頼できる指標でありえる。

A:G比は認知低下のスクリーニングとして用いることが期待される。症例対照研究

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5146886/

アセチルコリンの材料を供与

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(アリセプト、ガランタミン、リバスチグミン)

ヒュペリジンA

α 7 シグナルを増加させる

α7ニコチン受容体

大脳皮質や海馬に存在、学習や記憶などの神経伝達に関与
α7nAChRを介した細胞内シグナル伝達はJak-2を介してSTAT3経路のリン酸化を促しNF-κBを阻害することによって炎症性サイトカインの産生を抑制。

Jak-2からPI3 キナーゼを介したAkt〜Bcl-2経路を活性化させ,アポ トーシスを防ぎ細胞レベルで神経保護作用を持つ

http://www.maruishi-pharm.co.jp/med2/files/anesth/book/54/9.pdf?1384827422

アゴニスト

ニコチン、コリン、アセチルコリン、アミロイドβ!、トロピセトロン、

PAM ガランタミン(アセチルコリンのニコチン性受容体の応答を増加させる)

アンタゴニスト

メマンチン、キヌレン酸、アナンダミド、エタノール、ケタミン

トロピセトロン(Navoban)は強力なα7nAChRアゴニスト、メマンチン、ドネペジルよりも記憶の改善を促進

http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1517/14728222.2014.983901

アミロイドβの供給輸送を増加させる

ApoE4の作用を弱める

3つのタイプE2、E3、E4

組み合わせは6通りE2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4

E3があるとリスクが減少、E2があるとリスクが大きく減少

E4はリスク上昇  E2/E4→2.6倍 E3/E4→3.2倍 E4/E4→14.9倍!

ApoE4キャリアはホルモン治療は逆効果、高血圧を下げること、

スタチンはE4/E4には効果なしとの報告

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3831497/

以下抜粋

ApoE4の存在は、APP-Thr668リン酸化(p-APP)およびTauリン酸化(p-Tau)の増加をもたらす。

これらのApoE4媒介事象のいくつかは、プロテアソーム阻害剤によってブロックされており、小規模な試験研究では、プロテアソーム阻害剤ジスルフィラムおよびCDK阻害剤は、ApoE4媒介作用の一部を逆転させるのに有効であることが示された。

APP処理およびシグナル伝達に対するこれらの効果に加えて、ApoE4発現は、培養神経細胞およびAD患者の脳の両方において、SirT1対SirT2の比の顕著な減少と関連していた。

SirT1は神経保護に関与しており、SirT2は神経変性に関与しているためApoE4のこの作用は機序的に、そして治療的開発の観点から重要である可能性がある。

我々のデータは

sAPPα

sAPPα:Aβ

SirT1:SirT2

APP:p-APP

Tau:p-Tau

の比に反映されるように、ApoE4が結合バランスを調節するという見解を支持する。

したがって、このバランスを媒介するタンパク質のネットワークは、軽度の認知障害およびADなどのApoE4関連プロセスの予防および治療のための標的候補となりうる。

sAPPα/Aβ比の改善をする

トロピセトロン(5-HT3受容体拮抗薬)は、APPに結合し、マウスの認知機能を正常化する。 α7nAChRのパーシャルアゴニスト

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24389031


5-HT3アンタゴニストは多い。

https://en.wikipedia.org/wiki/5-HT3_receptor#Antagonists

メマンチンも5-HT3アンタゴニスト

NMDA

NMDA受容体はグルタミン酸受容体のサブタイプ 海馬などに分布

AD患者でNMDA受容体減少 & 異常タンパクによる刺激 → シナプス間隙のグルタミン酸濃度が増加 →カルシウムイオンが過剰に流入 → 神経細胞の障害

メマンチン(メマリー)はNMDA受容体を部分的に遮断してグルタミン酸を減少させる薬(パーシャルアゴニスト)

 

 APP-N末端を減少させる

amyloid precursor protein Aβの前駆体N末端

「notch alzheimer's」の画像検索結果

http://circabook.com/journal-of-alzheimers-disease-parkinsonism/

Amyloid-Notch 仮説

Notchシグナル伝達が阻害されると、EphB2受容体発現が低下することによってシナプスが損傷する。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20592273


バイカリンによってNotchシグナル経路が活性化される。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19160421

Reelin(リーリン)発現の適正化

アルツハイマー病患者の脊髄液中の18kDaのリーリンレベルは、タウタンパクと正の相関を示す。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567613

リーリンは成熟脳ではニューロン機能およびシナプス可塑性を調節し、タウのリン酸化および軸索成長、脊髄の樹状突起を調節する。

リーリンは、NMDA受容体機能と関連して長期増強(LTP)の誘導を促進する可能性がある。

脳の大部分において、リーリンは隣接するグルタミン酸作動性ニューロン活動および、GABA作動性介在ニューロンによって発現される。

リーリンレベルの低下が、アルツハイマー関連障害に寄与する可能性がある。

ヒト嗅内皮質のニューロンにおいてリーリンは発現しており、アルツハイマー病ではリーリンの発現が減少喪失する。興味深いことに、前頭皮質のリーリンレベルはアルツハイマー病において増加する。アルツハイマー病における前頭皮質のリーリンレベル増加は、脆弱な脳領域の障害を補うための過活動であると考えられる。

海馬のリーリンレベルの減少は、嗅内皮質から投影されるリーリン放出の減少の反映でありえる。

細胞がリーリンに応答するには、適切な細胞表面受容体だけでなく、必須シグナル伝達タンパク質Dab1も発現する必要がある。興味深いことにDab mRNAは、嗅内皮質の第II層錐体ニューロンにおいて発現する。

アミロイドβ誘導によるリーリンの減少は、内嗅皮質の自己分泌調節機能を混乱させる可能性があり、それによって脳領域および海馬などの神経機能を損なう悪循環を引き起こす可能性がある。

http://www.jneurosci.org/content/27/11/2727.long

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